科学家们增强基于蛋白质的COVID-19疫苗的效果 将免疫反应提高25倍

科学家们增强基于蛋白质的COVID-19疫苗的效果将免疫反应提高25倍具有讽刺意味的是，一些疫苗需要自己的"助推器"。一种被称为佐剂的成分被添加到疫苗中，以帮助引起更强大的免疫反应，更好地训练身体来对抗病原体。科学家们报告说，与单独注射疫苗相比，一种物质能将小鼠对实验性COVID-19疫苗的免疫反应提高25倍。今天（2022年8月31日）发表在《ACS传染病》杂志上的一篇新论文描述了这项研究的细节。尽管在美国授权的第一批COVID-19疫苗应用了最先进的mRNA基因技术，但使用病原体的蛋白质这一久经考验的策略可以生产出制造成本更低、更容易储存的疫苗。到目前为止，美国食品和药物管理局（FDA）只批准了一种由Novavax生产的针对SARS-CoV-2的蛋白质疫苗。然而，许多目前可用的针对其他疾病的接种疫苗依赖于蛋白质或蛋白质的碎片，这些针剂含有佐剂以提高其有效性。科学家们已经发现，源自α-半乳糖甘油酰胺（αGC）的分子，一种来自海洋海绵的化合物可以充当佐剂。它们通过刺激一小部分免疫细胞群来发挥作用，这些免疫细胞对防御身体的病毒感染非常重要。RuiLuo、ZhengLiu和他们的同事已经设计出一种αGC的版本，以显著提高基于蛋白质的COVID-19疫苗所引起的免疫反应。该小组制作了四种αGC的类似物。他们将每一种加入到含有SARS-CoV-2尖峰蛋白的实验性疫苗中，该病毒利用尖峰蛋白来感染细胞。小鼠在29天内被注射了三次，研究人员跟踪了它们的免疫反应，直到第35天。为了测量佐剂的效果，科学家们仔细研究了免疫功能的各个方面，包括免疫系统消除病原体的两种方式：通过T细胞（直接杀死患病细胞）和抗体（抓住入侵微生物的免疫蛋白）。这四种物质都没有提高T细胞的反应，但它们都让免疫系统产生了干扰病毒的能力大得多的抗体。被称为αGC-CPOEt的类似物质催生了具有最大中和能力的抗体--比没有佐剂的疫苗所能引起的抗体大25倍。据研究人员称，这些结果表明，αGC-CPOEt值得进一步研究，作为一种潜在的佐剂来对抗COVID-19和其他传染病。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1310917.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1310917.htm

雪松-西奈研究人员发现COVID-19疫苗产生的抗体持续时间远比预期的长

雪松-西奈研究人员发现COVID-19疫苗产生的抗体持续时间远比预期的长研究表明，免疫系统功能紊乱可能导致长病程COVID-19。该研究发现，长COVID-19患者在接种疫苗后很长一段时间内产生了针对该病毒的抗体，其中核苷酸抗体的水平特别高。这种持续的免疫反应的影响仍不清楚，研究人员现在正在寻求一个明确的生物标志物来诊断和了解长COVID-19。雪松-西奈医院COVID-19康复项目的联合主任、该研究的资深作者凯瑟琳-勒博士说："人们普遍认为Long-COVID-19会发生某种程度的异常免疫反应，而这项研究增加了证据，表明这是真的。"Long-COVID是指人们在最初感染导致COVID-19的病毒三个月或更长时间后出现与COVID-19有关的症状，估计全世界有6500万人受到影响。常见的症状包括疲劳、呼吸急促和认知功能障碍，如混乱和健忘。一些症状可能会产生衰弱的影响。为了研究Long-COVID-19患者的免疫反应，研究人员分析了245名被诊断为Long-COVID-19的人和86名患有COVID-19并完全康复的人的血样。所有的研究参与者都接受了一或两剂COVID-19疫苗方案。凯瑟琳-勒解释说："我们研究了免疫系统反应的一个部分，即抗体的产生，它是由称为B细胞的免疫细胞介导的。"具体来说，调查人员研究了两种攻击导致COVID-19的病毒的抗体。其中一种被称为尖峰蛋白抗体，它攻击病毒外部的一种蛋白质。另一种是核衣壳抗体，它攻击病毒中允许其复制的部分。调查人员发现，被诊断为Long-COVID-19的人比没有Long-COVID-19的人产生更高水平的尖峰蛋白和核壳抗体。在接受一剂COVID-19疫苗的八周后，没有Long-COVID-19的人的抗体水平开始下降，这是预料之中的事。然而，患有Long-COVID-19的人的抗体水平继续升高，特别是核苷酸抗体。苏珊-程（SusanCheng）说，"在接种COVID-19疫苗后，人们所期待的是你的穗状蛋白抗体水平的跃升，但不会期待核衣壳抗体水平的显著增加，你也会期望这些水平最终会下降，而不是在接种疫苗后持续这么久。"她是ErikaJ.Glazer妇女心血管健康和人口科学主席、Smidt心脏研究所心脏病学部健康老化研究所主任，也是该研究的资深作者。尽管这项研究显示Long-COVID-19会影响免疫系统，但据该研究的作者说，现在从这些发现中得出确定的结论还为时过早。"理论上讲，这些抗体的产生可能意味着人们更容易受到感染，"凯瑟琳-勒说。"我们还需要调查免疫反应的升高是否与COVID-19的长期症状的严重程度或数量相关联"。调查人员正在继续研究Long-COVID-19患者的血样。他们希望能确定一种可测量的分子，可用于诊断Long-COVID，并更好地了解导致它的生物过程。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1357059.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1357059.htm

不再有针头：可吸入的COVID-19疫苗显示出良好的前景

不再有针头：可吸入的COVID-19疫苗显示出良好的前景北卡罗来纳州立大学的研究人员已经创造了一种可吸入的COVID-19疫苗，可由患者自己使用吸入器进行接种，并可在室温下保持稳定，最长可达3个月。这种疫苗的递送机制被称为LSC-Exo的肺源性外泌体，被证明比目前利用的基于脂质的纳米颗粒更成功地避开了肺部粘膜，并能与基于蛋白质的疫苗有效配合。与来自UNC-ChapelHill和杜克大学的同事一起，北卡罗来纳州立大学再生医学领域的RandallB.TerryJr.杰出教授和北卡罗来纳州立大学/UNC-ChapelHill生物医学工程联合系的教授KeCheng监督了疫苗原型从概念验证到动物研究的开发过程。Cheng说："我们想解决与疫苗输送相关的几个挑战。首先，通过肌肉注射疫苗会使其进入肺部系统的效率较低，因此会限制其疗效。吸入式疫苗将增加其对COVID-19的益处。""第二，目前配方的mRNA疫苗需要冷库和训练有素的医务人员来提供它们。一种在室温下稳定且可自行注射的疫苗将大大减少病人的等待时间以及大流行期间医疗行业的压力。然而，要使它通过吸入方式发挥作用，必须重新制定输送机制。"研究人员采用了肺球形细胞（LSCs）释放的外泌体（Exo）来直接向肺部输送疫苗。被称为外泌体的纳米囊泡最近被认为是一种有效的药物输送方法。首先，研究人员观察了LSC-Exo是否能够将蛋白质或mRNA"载体"运送到整个肺部。研究人员将LSC-Exo的分布和保留与类似于目前用于mRNA疫苗的脂质纳米颗粒的纳米颗粒相比较。在《细胞外囊》(ExtracellularVesicle)杂志上的一篇论文中，研究人员证明，与合成脂质体颗粒相比，肺部衍生的纳米颗粒在向支气管和深层肺组织输送mRNA和蛋白质货物方面更加有效。随后，研究人员通过用SARS-CoV-2病毒的部分穗状蛋白--被称为受体结合域或RBD--装饰LSC-Exo的外部，创造并测试了一种可吸入的、基于蛋白质的病毒样颗粒（VLP）疫苗。一篇描述该研究的论文发表在《自然-生物医学工程》上。"疫苗可以通过各种方式发挥作用，"Cheng说。"例如，mRNA疫苗向你的细胞提供一个脚本，指示它产生对尖峰蛋白的抗体。另一方面，这种VLP疫苗将部分尖峰蛋白引入体内，触发免疫系统产生尖峰蛋白的抗体。"在啮齿动物模型中，RBD装饰的LSC-Exo疫苗（RBD-Exo）引起了对RBD的特异性抗体的产生，并在两剂疫苗后保护啮齿动物免受SARS-CoV-2活体感染。此外，RBD-Exo疫苗在室温下保持了三个月的稳定性。研究人员指出，虽然这项工作很有希望，但在大规模生产和纯化外泌体方面仍然存在挑战。LSCs是用于生成RBD-Exo的细胞类型，目前正处于同一研究人员进行的一期临床试验中，用于治疗退行性肺部疾病患者。Cheng说："一种可吸入的疫苗将赋予粘膜和全身免疫力，它更方便储存和分发，并且可以大规模地自我管理。因此，尽管在扩大生产规模方面仍然存在挑战，但我们相信这是一种有前途的疫苗，值得进一步研究和开发。"了解更多：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2773041722000014?via%3Dihubhttps://www.nature.com/articles/s41551-022-00902-5...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1308667.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1308667.htm

人工智能生成的T细胞疫苗显示出对COVID-19的持久免疫力

人工智能生成的T细胞疫苗显示出对COVID-19的持久免疫力目前的COVID-19疫苗以SARS-CoV-2病毒的尖峰蛋白为目标，容易因突变而失去效力，与此不同的是，这种疫苗侧重于引发T细胞反应。这可能会产生更持久的免疫力，并作为其他季节性病毒疾病（如流感）的模型。这项研究标志着人工智能生成的疫苗首次在活体病毒挑战模型中被测试并证明是有效的。宾夕法尼亚州立大学和Evaxion生物技术公司的研究人员在小鼠身上测试了一种基于T细胞的疫苗对SARS-CoV-2的有效性。结果显示，接种疫苗的小鼠有87.5%的显著存活率，而对照组只有一只小鼠。此外，所有接受疫苗的存活小鼠在受到致命剂量的SARS-CoV-2挑战后的两周内清除了病毒。该研究结果最近发表在《免疫学前沿》（FrontiersinImmunology）杂志上。宾夕法尼亚州立大学兽医和生物医学科学副教授GirishKirimanjeswara说："据我们所知，这项研究是首次显示人工智能设计的T细胞疫苗对严重COVID-19的体内[活体]保护。"我们的疫苗在预防小鼠的严重COVID-19方面非常有效，而且可以很容易地扩大规模，开始在人类身上进行测试。这项研究还为可能快速设计针对新兴和季节性病毒性疾病（如流感）的新型T细胞疫苗铺平了道路"。既然已经使用的mRNA疫苗如此有效，为什么我们还需要一种基于T细胞的COVID-19疫苗？研究人员利用人工智能平台创造了一种基于T细胞的COVID-19疫苗，该疫苗可能比目前的疫苗持续时间更长。据Kirimanjeswara说，SARS-CoV-2病毒的尖峰蛋白正处于沉重的选择压力之下，这可能导致突变，从而推动新变种的出现。他说："这意味着疫苗制造商将不得不不断创造针对新变种的新疫苗，而人们也不得不不断接种这些新疫苗。"Evaxion生物技术公司的团队没有以不断变异的尖峰蛋白为目标，而是设计了一种疫苗，其中包括来自SARS-CoV-2各种蛋白质的17个表位，这些表位可以被免疫系统识别。这些表位引起了广泛选择的T细胞的免疫反应，确保了对未来变种的持续覆盖。病毒必须经历太多的变异才能逃脱这种T细胞介导的免疫，所以这是一个优势。第二个优点是T细胞介导的免疫力通常是持久的，所以不需要反复的加强剂量。如果T细胞在记住外来制剂方面如此出色，为什么第一代COVID-19疫苗被设计为从抗体中引起反应？Kirimanjeswara表示："生产基于T细胞的疫苗比生产基于抗体的疫苗更难，所需时间更长。鉴于我们需要一种疫苗来解决COVID-19大流行病的紧迫性，疫苗制造商创造一种基于抗体的疫苗是合理的。现在紧迫性已经过去，第二代基于T细胞的疫苗可能更有效，而且持续时间更长。"据共同作者、Evaxion生物技术公司项目主任AndersBundgaardSørensen说，其他生物技术公司正在开发基于T细胞的疫苗，但这个团队的疫苗在一个名为RAVEN（快速适应性病毒rEspoNse）的平台上使用多种类型的人工智能来预测疫苗的理想目标。"RAVEN真的很有适应性，"Sørensen说。"我们不必等待一个新的病毒株的到来来开发疫苗。相反，我们可以提前预测将需要什么。这不是别人现在正在做的事情，用T细胞疫苗更容易获得广泛的覆盖，因为我们可以包括针对不同蛋白质的多个表位。"他补充说，除了生产更好的COVID-19疫苗外，RAVEN平台还可用于开发更好的流感疫苗。很多时候，所设计的流感疫苗只有30-40%的时间起作用，所以很多人最终会生病。随着世界变得越来越一体化，这个问题将变得越来越大。我们的平台使用人工智能来更好地预测将需要什么"。Sørensen指出，Evaxion公司从与Kirimanjeswara及其宾夕法尼亚州立大学同事的合作中受益，因为他们在传染病的动物模型方面有深厚的专业知识，而且该大学有一个BSL-3实验室，他们可以在其中安全地研究SARS-CoV-2病毒。他说："我们的结果证明了工业-大学合作的力量"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1355537.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1355537.htm

科学家发现 COVID-19 的关键弱点

科学家发现COVID-19的关键弱点加州大学河滨分校研究小组在《病毒》杂志上发表的一篇新论文中描述了一项重要发现。COVID中负责病毒复制的N蛋白需要人体细胞的帮助才能完成工作。细胞中的遗传指令从DNA转录到信使RNA，然后翻译成蛋白质，从而实现生长和与其他细胞交流等功能。翻译之后，蛋白质往往需要酶的额外修饰。这些所谓的翻译后修饰可确保蛋白质以独特的方式完成其预期任务。COVID利用了一种称为SUMOylation的人类翻译后过程，它能将病毒的N蛋白引导到正确的位置，以便在感染人类细胞后包装其基因组。一旦到达正确的位置，该蛋白就能开始将其基因拷贝到新的传染性病毒颗粒中，侵入我们更多的细胞，让我们病得更重。这项新研究的合著者、加州大学旧金山分校综合基因组生物学研究所蛋白质组学核心实验室经理张泉清说："如果位置不对，病毒就无法感染我们。"引发COVID-19的单个病毒。图片来源：MayaPetersKostman/创新基因组研究所蛋白质组学是研究生物体制造的所有蛋白质、它们如何被其他酶修饰以及它们在生物体中发挥的作用。"如果某人受到感染，他或她的某种蛋白质可能会出现与之前不同的表现。张说："这正是我们的设备所要寻找的。"在这种情况下，研究小组设计并进行了实验，使COVID蛋白质的翻译后修饰变得一目了然。UCR生物工程教授、论文通讯作者廖嘉宇说："我们利用荧光向我们展示了病毒与人类蛋白质相互作用并制造新病毒--传染性病毒粒子的位置。这种方法比其他技术更灵敏，能让我们更全面地了解人类蛋白质和病毒蛋白质之间的所有相互作用。"生物工程团队此前利用类似方法发现，两种最常见的流感病毒--甲型流感和乙型流感需要相同的翻译后SUMOylation修饰才能复制。这篇论文表明，COVID依赖于SUMOylation蛋白，就像流感一样。阻止人类蛋白质的进入将使我们的免疫系统能够杀死病毒。目前，治疗COVID最有效的方法是Paxlovid，它可以抑制病毒复制。不过，患者需要在感染后三天内服用。如果过了三天再服用，效果就没那么好了。基于这一发现的新药将对处于各个感染阶段的患者都有用。病毒之间的相似性可能会带来全新的抗病毒药物。如果有足够的支持，Liao估计这些药物可以在五年内开发出来。"我认为其他病毒也可能以这种方式起作用，"廖说。"最终，我们希望既能阻断流感，也能阻断COVID-19，还有可能阻断其他病毒，如RSV和埃博拉病毒。我们正在进行新的发现，以帮助实现这一目标。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1384079.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1384079.htm

科学家破解 COVID-19 疫苗引发的致命血栓副作用

科学家破解COVID-19疫苗引发的致命血栓副作用腺病毒感染后VITT和VITT类疾病中抗PF4抗体的共同指纹新研究表明，疫苗诱发血栓（VITT）和普通感冒感染引起的类似疾病所涉及的危险的PF4抗体具有相同的分子结构，这对未来疫苗开发和疾病管理具有重要意义。弗林德斯大学和全球专家开展的新研究加深了我们对疫苗诱发免疫性血小板减少症和血栓形成（VITT）的认识。在2021年COVID-19大流行的高峰期，VITT被认为是一种与腺病毒载体疫苗（尤其是牛津-阿斯利康疫苗）相关的新病症。研究发现，VITT是由一种异常危险的血液自身抗体引起的，这种抗体针对一种名为血小板因子4（或PF4）的蛋白质。在2023年的另一项研究中，来自加拿大、北美、德国和意大利的研究人员描述了一种几乎完全相同的疾病，这种疾病也存在同样的PF4抗体，在某些病例中，这种抗体在自然感染腺病毒（普通感冒）后会导致死亡。弗林德斯大学研究人员王晶晶博士和弗林德斯大学教授汤姆-戈登（TomGordon）（南澳大利亚州病理学免疫学负责人）于2022年领导了一项先前的研究，破解了PF4抗体的分子密码，并确定了一个与称为IGLV3.21*02的抗体基因有关的遗传风险因素。弗林德斯大学免疫学研究人员JingJingWang博士和TomGordon教授。资料来源：弗林德斯基金会现在，弗林德斯小组与这一国际研究小组合作，发现腺病毒感染相关的VITT和传统的腺病毒媒介VITT中的PF4抗体具有相同的分子指纹或特征。弗林德斯大学研究员王博士是这篇发表在著名的《新英格兰医学杂志》上的新文章的第一作者，他说，这项研究还将对改进疫苗开发产生影响。戈登教授解释说："这些发现使用了弗林德斯大学开发的一种针对血液抗体的全新方法，表明病毒和疫苗结构上有一个共同的触发因子，会引发病理pF4抗体。事实上，这些疾病产生致命抗体的途径几乎完全相同，而且具有相似的遗传风险因素。我们的研究结果具有重要的临床意义，即从VITT中吸取的经验教训适用于腺病毒（一种普通感冒）感染后血凝的罕见病例，并对疫苗开发产生影响。"编译来源：ScitechDailyDOI:10.1056/NEJMc2402592...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1432490.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1432490.htm