国产新冠特效药挑战辉瑞Paxlovid 下一个囤药的目标是谁？

国产新冠特效药挑战辉瑞Paxlovid下一个囤药的目标是谁？《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊发的试验结果称，在这一试验中，有822名受试者参与，其中771名人接受了VV116或Paxlovid（中文名：帕克洛维，奈玛特韦片/利托那韦片）治疗。初步分析结果显示：有高危因素的轻中度新冠感染者中，VV116组中位症状恢复时间是4天，Paxlovid组所用时间的5天。图片来自NEJM到第28天，两组都没有受试者死亡或发展为重症，且VV116组不良反应事件发生率67.4%低于Paxlovid组的77.3%。这是首次国产小分子特效药与辉瑞Paxlovid进行正面挑战。如果这款药获批上市，或许可以给抢购Paxlovid的热潮降降温。事实上，自从“双十一”以来“二十条”、“新十条”相继实施，小分子特效药的囤积热已在悄然发生。“100盒，秒光。”有声称可以提供Paxlovid海外代购服务人士向虎嗅表示，而且每盒的价格在1万元以上。即便如此，也并不能保证随时有货。近期，全国多地医院已经进入前所未有的紧张时期，ICU爆满、“大白肺”冲上热搜，中国有2亿多老人，他们是最需要保护的人群，疫苗、布洛芬、特效药都是他们的“救命药”。坊间甚至流传，辉瑞的Paxlovid成为中国精英囤积、交流必备的“硬通货”。然而，就在半年前，辉瑞还因为CEO频繁感染、复阳而遭到群嘲，辉瑞这款药依然被争相抢购。除了受目前疫情暴发影响，这款药是否真的有用？它到底好在哪里？为什么辉瑞可以在不到两年的时间内就研发出这款药？降低高危人群重症和死亡风险12月26日，国家卫健委正式发布公告，新冠肺炎正式更名为新冠病毒感染，明年1月8日开始，新冠病毒的防控由“乙类传染病按甲类管理”调整为“乙类乙管”。这背后，实际上是病毒变异后，潜伏期更短、致病力明显下降，重症率和病亡率都降到极低以后的一种选择，是科学防控的体现。不过，对于一些脆弱人群，发展成为重症甚至死亡的风险仍然存在。Paxlovid在这方面恰好有很好的表现。“北京应该可以做到把药分配到有需要的人手上。特别是类似80岁以上的院士们，如果他们可以早点用上药，可以避免成批死亡。”常荣山向虎嗅表示。同时他也指出，实际上需要药品的老人，超过这一人群几百倍之多。中国有2.6亿老年人口，从这个意义上讲，防重症、死亡都是非常重要的，这也正是Paxlovid的长处。就在一年前，辉瑞公司首次公布了新冠口服药Paxlovid的2/3期临床试验结果——轻、中度新冠患者在确诊3天内服用该药，将会降低住院或死亡风险。而此前默沙东的莫努匹韦（Molnupiravir），在莫努匹韦三期研究中期分析发现，高危轻度新冠肺炎非住院患者住院或死亡率降低了50%。很快这两款药相继在美国和欧洲获紧急授权使用，双方在市场上的角逐也正式开始了，只不过，莫努匹韦没能坚持太久，在经过了2022年第一季度大卖32.47亿美元的短暂辉煌后，就败下阵来。到2022年中期，Paxlovid销售额达到96亿美元，而莫努匹韦只卖出了44亿美元。根据辉瑞预测，Paxlovid全年可以全球销售额可以达到220亿美元。而默沙东预测莫努匹韦的销售额只能达到50亿到55亿美元。这样的差距背后，是临床数据支撑和官方有力背书。2022年9月世界卫生组织（WHO）在《英国医学杂志》（BMJ）上更新的新冠治疗指南，对Paxlovid、莫努匹韦和瑞德西韦等药物在临床使用中的效果做出了评价，并据此给出了推荐等级。其中Paxlovid对非重症、入院风险高的感染者的作用，获得了WHO“强烈推荐”。这份指南是基于3078例患者的研究，其中两项研究数据显示，辉瑞的这款药将高风险人群的住院风险降低了84%。这实际上是接近申报时递交的三期临床试验结果的。可以说，Paxlovid虽然不是一个完美的抗病毒药物，但是它对于高风险人群的保护作用是得到了验证的。作为疫苗的补充，这款药可以保护老人等脆弱人群。根据WHO前述用药指南中，这款药物在疾病发病5天内给药，确实可以有效降低高危人群的重症、死亡风险。在目前急救和医院资源都相对紧张的情况下，可以自行在家服用的口服药，既可以避免脆弱人群病情恶化、出现大批死亡，也可以进一步避免医疗资源挤兑。而莫努匹韦因其生殖毒性等问题，被美国疾控中心定位成了Paxlovid的“替补”，只有首选疗法也就是Paxlovid不可用或者临床不适应时才会使用。这也是后来其销售额难以有大突破的重要原因。Paxlovid的整合式创新Paxlovid的厉害之处还在于它集众家之所长的研发方式。新药研发素有“10亿美元、10年”的说法，意思就是一款新药研发成功至少需要投入10亿美元，花10年的时间。由此可见新药研发之难，而抗病毒药物又是其中更难缠的一类。时至今日，常见病毒中真正有特效药的也并不多。很多疾病类似乙肝病毒、艾滋病病毒，还没有可以彻底消灭病毒的药物。怎么到了新冠病毒这里，一切都加快了？抛开全球大流行面前，监管标准放低的问题不谈，从根本上说，虽然病毒难缠，但是科学家、临床专家和企业的研究人员都没有放弃对病毒的研究，这些积累都给新冠特效药面世做好了铺垫。而事实也证明，机会还是属于有准备的人。Paxlovid是由两种药——奈玛特韦片和利托那韦片组成。这两种药像是两个分工不同的机器人，负责在人体内搜索特定的蛋白质并与之结合，进而改变蛋白质的结构，消灭病毒。其中，利托那韦改变的是人体内蛋白质的功能，奈玛特韦才是杀死病毒的利器——破坏新冠病毒复制过程中需要的3CL蛋白酶。这种蛋白也称为主蛋白酶，科研人员将这种蛋白酶比做一把剪刀，与氨基酸残基合作，将合成出来的蛋白质剪切成有功能的多种蛋白质，再重新组装成新的病毒。奈玛特韦就是将这把剪刀“封住”让它无法剪切蛋白质，也没法组装成病毒。而利托那韦的作用，简单来说，就是在给奈玛特韦片“打掩护”。酶也是人体内的蛋白质，可以代谢掉进入人体的药物。代谢奈玛特韦片的酶就是细胞色素P4503A4(CYP3A4)，在这种酶的催化下，奈玛特韦还没来得及起效就被排出去了。利托那韦就是负责“按住”这种酶，提高奈玛特韦的血药浓度，更好地发挥其抑制病毒复制的作用。实际上，奈玛特韦最终实现口服，克服的困难还不只有控制住细胞色素这一种难题。根据美国科普作家BethanyHalford所写的文章透露，Paxlovid的“原型”PF-00835231是SARS疫情暴发时，针对SARS病毒的蛋白酶开发的，后来疫情忽然消失，药品也就没有进入临床。不过这款药物只能静脉输注，不能口服。如何能修饰分子结构，使其可以被肠道吸收，这才是最大的挑战。最后，研发人员在美国药企先灵葆雅的一款丙肝药Boceprevir（2009年该公司于默沙东收购，现专利归默沙东所有）中找到了一个现成的结构，嫁接到了化合物上，最终解决了问题。而Paxlovid整个研发过程，除了常规的手段，还用上了前沿的AI技术。中国的晶泰科技曾公开提到此事，在Paxlovid研发中，应用到了该公司的AI预测算法，结合实验验证，仅用6周就确认了候选药物的优势晶型。可以说，Paxlovid是一个整合式创新的样本。Paxlovid既有辉瑞长期积累的支撑，也与医药产业、AI制药等新技术发展，使抗病毒药物研发整体水平提高密切相关。都不是“灵丹妙药”，也都不能随便吃辉瑞的Paxlovid和默沙东的莫努匹韦是两种药，也是目前两类主流的新冠小分子口服药研发路线的代表，其核心原理都是要在新冠病毒合成的过程中搞破坏，从而消灭病毒。区别在于，Paxlovid为代表的3CL蛋白酶抑制剂，破坏的是病毒蛋...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1336921.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1336921.htm

因为无药可用，所以必须找个药用吗？

因为无药可用，所以必须找个药用吗？最近国内至少部分城市处于新冠重症高峰，很多人对治疗药物非常感兴趣，因此药物这块写得比较多。也得到了一些比较让我非常感概的反馈，比如：开不到别的药，还能怎么办，只能用XX试试；或者：难道就等着人病危不尝试用XX试试吗；以及：有XX用总比什么都没有强。这些充满焦虑的呼声，大体属于那种死马当活马医的思路。面对铺天盖地的疫情信息，很多人也共享着这种焦虑的情绪。对此我能理解，但同时我也认为在行为上不能顺从于这种情绪，而应该用理性去限制情绪化导致的极端行为。没有有效药或者开不到有效药，所以不如试试XX之类的说法，归根到底是这样一个问题：如果无药可用，是不是就一定要找个“药”吃？甚至抛开新冠这样一个对绝大多数患者来说属于自限性，不需要任何干预就能自愈的疾病。即便是晚期癌症这样的绝症，没有有效药物的情况下，是否就是什么药都可以去试试，或者必须找个药试试？这不仅是个科学问题，应该还是个伦理问题。而无论从科学还是伦理角度，我都很难认同无（有效）药可用，因此就什么药都能用的做法。首先，从科学角度，使用没有确证的药物可能会带来身体的伤害。不存在绝对安全的药物，但凡药物都存在副作用，或者说发生副作用的风险。没有有效药物或拿不到有效药物，就用其它药物来治，很有可能让用药的人暴露于本无必要的风险之下。一些人可能会说很多人（新冠感染者）都吃了某个药，没遇到问题。但是这种说法第一是存在认知偏差的风险，所谓身边统计学，或者是吃了某个药，好的人都好了，没好的人不知道，所以这个药有效。第二是对药物安全性问题的误解。确证一个药物可以治疗某个疾病，需要的是确认对于这个疾病的患者，使用该药，收益（有效性）大于风险（安全性）。没有有效药物时，拿另一个药物（从中国当下新冠药物来看，不少还是明确无效的药物）来用，很可能让人处在没有收益，只有风险的情况下。其次，从伦理角度，无药可用就硬找一个药用，也是一种欺骗，给患者营造一种虚假的希望。这种行为并不恰当。而当下中国一些明明无效或极可能无效，只是与新冠沾边的药物售价之高，都不仅是营造虚假希望的行为，而是对身处弱势地位者的一种剥削。有人可能会说交得起特别高智商税的都是有钱人，算不上弱势群体。当然，有些人可能确实不在乎花个几万块钱去囤来路不明真假难辨的paxlovid以及丙种球蛋白。可欺诈就是欺诈，而且不少人未必是真的不缺钱，可能是缺钱的，仍然在虚假营销下花了冤枉钱。对于没有明确证据的药物，我们需要把其使用限制在临床试验等特殊场景中，这有其必要性。在临床试验或同情用药等环境下，我们对药物有严密的追踪、用药人数也受到严格限制，此外，患者还有获得标准治疗的机会。正是有这些“限制”，我们才能把面临风险的人以及受试者面对的风险都尽量降低。而当下，毫无质量监管的paxlovid仿制药网购如火如荼，正版paxlovid被不少根本不需要使用的人买去囤着，安全隐患大有效性可疑的阿兹夫定更是大行其道，对绝大部分新冠感染者没有作用本应严格管理的血液制品丙种球蛋白也被抢购。无药可用就必须找个药用的迷思，正在让无数人暴露在不必要的风险之中。对于有些药物来说，不幸被一些人选中囤积治疗新冠，受影响的还不仅是那些毫无必要给自己找来不良反应风险的购药者。大量囤药也会负面影响正常的药品供应。例如丙种球蛋白作为免疫调节药物，是一些自身免疫疾病、免疫缺陷患者的必需药。新冠治疗上除了极少数MIS-C患儿（儿童新冠感染非常罕见情况下发生的免疫过激反应），丙种球蛋白毫无用处。大肆抢购这类药物，对很多真正需要这些药的人来说无疑是一种灾难。这种药品挤兑曾经在羟氯喹上发生过，很多人认为羟氯喹有效，四处找药，导致需要羟氯喹治疗其它疾病的人难以获得药物。说到羟氯喹，最近让我震惊的是中文网络仍有人推销羟氯喹与伊维菌素两个明确显示对新冠毫无用处的药物。对于药品，监管机构、医学界以及科学界的职责，不仅是寻找有效的药物并将其送到患者手中，也应该作为一道城墙，阻断那些缺乏证据的药物，防止滥用而危害民众。看最近出炉的第十版新冠诊疗方案，我们很难不感慨上诊疗方案的难度似乎远小于下诊疗方案。诚然，瑞德西韦这个证据比较充分的抗病毒药未能列入其中，好歹paxlovid与默克口服药莫诺拉韦均在。可面对免疫逃逸特征不断变迁的奥密克戎亚株，单克隆抗体早已失效，新冠免疫球蛋白（与丙球不同）与血浆疗法更是因没有疗效被世界卫生组织明确反对，这三者却仍然在列。更不用说阿兹夫定以及占了30页诊疗方案里10页的中医治疗。恰逢当下正是医保药品集中采购谈判，标价超过多少不谈，药价超过多少不收等说法不绝于耳。只不过我们更缺乏的似乎是有效性不足不收，收益风险不过关不要的底线。#我的防疫手册#

中国部分地区抢购免疫球蛋白 价格炒至上千人民币

中国部分地区抢购免疫球蛋白价格炒至上千人民币继退烧药、连花清瘟和冠病口服药遭抢购断货后，中国部分地区也出现了大量购买免疫球蛋白药剂的情况，其售价也被炒高至千余元（人民币，下同，超过200新元）。不过专家提醒，免疫球蛋白多用于重症监护病房（ICU），擅用可能导致不良后果，呼吁普通人不要抱着囤药心态购买。据第一财经星期一（1月2日）报道，一名湖北武汉的冠病患者家属，因医院静注人免疫球蛋白缺货，且当地药店均已售罄，辗转之下从深圳一家药店以约560元一瓶的价格，购入了20瓶免疫球蛋白，并花了1500多元物流费运至武汉。公开资料显示，免疫球蛋白为处方药剂，通过健康血浆中分离得到的浓缩免疫球蛋白制剂，可在人体中起到防御感染、防止自身抗体对自体的损伤、提高人体免疫功能等作用，多用于严重的细菌或病毒感染、病毒性肝炎的密切接触者、免疫力低下且病重的老年患者，以及新生儿败血症等。中国冠病疫情暴发后，免疫球蛋白能提升免疫功能的作用也是其走红，除了如上述案例中遵医嘱使用的患者外，也有部分民众自发购买备用。报道引述匿名药品渠道商称，一瓶球蛋白的日常进货价约300多元，但目前个别市场终端销售价可高达上千元，甚至有达到1700元的。渠道商透露，除了疫情带来的需求量大增外，一些渠道商也在参与囤积炒作，尤其是近半个月以来，市场囤积的现象有抬头趋势，一定程度也加剧了市场供应紧张，渠道商也会在囤积销售过程中层层加价，造成价格走高。渠道商还说，免疫球蛋白需要在2到8摄氏度的环境下储存运输，不然很容易失效，而在当下该产品在受到市场炒作过程中，不一定能保证储运达标，可能会带来一定的安全隐患。针对免疫球蛋白遭到抢购的现象，武汉市第一医院呼吸内科副主任药师邓体瑛说，市面上能买到的“静注人免疫球蛋白”并非针对冠病的免疫球蛋白，呼吁民众无需盲目抢购，更不能滥用。...发布：2023年1月2日3:30PM