DeepMind 利用人工智能预测人类的有害基因突变

DeepMind利用人工智能预测人类的有害基因突变这个名为AlphaMissense的人工智能工具评估了所有7100万个"错义"突变，在这些突变中，人类遗传密码中的一个字母发生了变化。其中，32%被归类为可能致病，57%为良性，其余不确定。研究结果于本周二发表在《科学》杂志上。Meta公司首席执行官马克-扎克伯格（MarkZuckerberg）周二宣布，他与妻子普莉希拉-陈（PriscillaChan）共同创立的慈善组织"陈-扎克伯格倡议"（ChanZuckerbergInitiative）将建立"最大的计算系统之一，专门用于非营利性生命科学"，这说明了人工智能在生命科学领域的资源投入。它将专注于利用人工智能来模拟活细胞中发生的事情。人类专家迄今只发现了0.1%的错义变体的临床影响，这些变体改变了人体主要工作分子--蛋白质的结构。DeepMind伦敦总部的项目研究员ŽigaAvsec说："发现致病变异的实验既昂贵又费力。每种蛋白质都是独一无二的，每个实验都必须单独设计，这可能需要几个月的时间。通过使用人工智能预测，研究人员可以一次预览数千种蛋白质的结果，这有助于确定资源的优先次序，加快更复杂的研究。""我们应该强调的是，这些预测从未真正打算单独用于临床诊断，"同为该项目的研究人员程俊说。"它们应该始终与其他证据一起使用。不过，我们确实认为，我们的预测将有助于提高罕见病的诊断率，也有可能帮助我们找到新的致病基因。"AlphaMissense预测显示了两种蛋白质结构的突变（见另一张图片）。红色为有害，蓝色为良性，灰色为不确定英国政府的英格兰基因组研究所（GenomicsEngland）根据其自身对导致罕见病的基因变异的大量记录对该工具的预测进行了测试，结果令人印象深刻，副首席医疗官埃伦-托马斯（EllenThomas）说。托马斯说："我们没有参与该工具的开发，也没有提供数据对其进行训练，因此我们可以进行独立评估。它与我们已经在使用的工具完全不同。我认为这是一个巨大的进步，我们很高兴能参与到考虑使用该工具的最后阶段。"她希望AlphaMissense能被用于医疗保健领域，成为"临床科学家的副驾驶，标记出他们应该关注的变体，以便他们能更高效地完成工作"。DeepMind以其预测蛋白质结构的AlphaFold工具为基础，开发出了AlphaMissense。该人工智能工具还从大量生物证据中了解到人类和其他灵长类动物基因突变的特征，这些特征使得基因变异具有致病性或良性。该公司成立于2010年，是一家专业的人工智能开发商，2014年被Google收购，它已将该工具"免费提供给科学界"。它的预测结果将被纳入剑桥欧洲生物信息研究所（EuropeanBioinformaticsInstitute）运行的、被广泛使用的Ensembl变异效应预测器（EnsemblVariantEffectPredictor）。Avsec说，AlphaMissense也有局限性。最重要的是，它对致病性的预测"只是一般意义上的，并不能告诉我们变异体的生物物理性质"。他补充说，随着该工具的进一步开发，这些见解可能会更加清晰地显现出来。剑桥韦尔科姆-桑格研究所细胞遗传学负责人莎拉-泰克曼（SarahTeichmann）没有参与这项研究，她说，虽然个别错义突变是疾病的重要原因，但DNA中其他具有临床意义的变化超出了该工具的范围。她说："我们不应该夸大其词，说这将解决一切问题。但拥有如此强大的解释性人工智能来整合如此多的基因组数据，确实是一种进步。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1385057.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1385057.htm

新技术追踪人类基因组 暴露其有害突变的进化弱点

新技术追踪人类基因组暴露其有害突变的进化弱点他们发现，基因组的一些区域更容易受到突变的影响，表明那里的任何突变都可能产生灾难性或致命的后果。他们的结果可能有助于临床医生寻找严重遗传疾病的原因。Siepel的程序的名称是ExtRaINSIGHT。它通过寻找有害的突变来寻找它们的缺失。人类基因组的每个区域都应该偶然包含突变，然而某些区域却没有突变。Siepel将这些地方称为"超选"。发生的改变可能是致命的，或大大降低繁殖的可能性。"如果我们在一个由十万个人组成的小组中，从未看到某个特定基因的突变，这表明任何发生的突变都是非常有害的，任何携带该突变的人都会从人群中死亡。"科学家们用ExtRaINSIGHT分析了超过7万个人类基因组。他们发现，基因组的三个部分特别容易受到跨代突变的影响。剪接点是其中最敏感的部分。剪接位点帮助产生正确的指令来制造蛋白质。这个区域的突变可能会对基因被传递的可能性产生重大影响，它们与一些疾病有关，包括脊髓性肌肉萎缩症，这是导致新生儿和幼儿死亡的主要遗传原因。Siepel说："如果你看到一个剪接点的突变，你最好认真对待它。仅仅是这个突变就会使你的体质下降1或2%。这听起来不多，但如果你有多个这样的突变，很快你的基因传承的机会就可能接近于零。"被称为miRNA的分子和中枢神经系统的基因也很敏感。"如果你在miRNA中发现一个突变，很有可能它是一种遗传疾病的罪魁祸首，"Siepel说。"而且由于神经系统是如此复杂和相互关联，它似乎对突变特别敏感。"许多遗传性疾病和病症的起源仍然是一个谜。Siepel希望ExtRaINSIGHT这样的技术将有助于揭示它们的起源并指导诊断和未来的治疗。他还希望他的工作将有助于进一步说明突变如何继续塑造人类基因组的进化。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1335231.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1335231.htm

“无限可能”：研究称新的物理定律可预测基因突变

“无限可能”：研究称新的物理定律可预测基因突变根据朴次茅斯大学的一项研究，一个新的物理学定律可以允许早期预测基因突变。该研究发现，信息动力学第二定律，或称"信息动力学"，与热力学第二定律的行为方式不同。这一发现可能对基因组研究、进化生物学、计算、大数据、物理学和宇宙学在未来的发展产生重大影响。研究主要作者MelvinVopson博士来自该大学的数学和物理学院。他说：“在物理学中，有一些规律支配着宇宙中发生的一切，例如天体如何移动，能量如何流动等等。一切都建立在物理学规律之上。最强大的定律之一是热力学第二定律，该定律规定，熵--衡量一个孤立系统中的无序程度--只能增加或保持不变，但永远不会减少。”这是一个与“时间之箭”有关的无可争议的定律，它证明了时间只向一个方向移动。它只能朝一个方向流动，不能倒退。他解释说：“想象一下两个透明的玻璃盒子。在左边，你有红色的气体分子，你可以看到，像红色的烟雾。在右边，你有蓝色的烟雾，在它们之间有一个屏障。如果你移开屏障，这两种气体将开始混合，颜色也会改变。这个系统没有任何过程可以让它自己再次分离出蓝色和红色。换句话说，你不能降低熵，也不能在不花费能量的情况下将系统组织成以前的样子，因为熵只能保持不变或随时间增加。”Vopson博士是一位信息物理学家。他的研究重点是信息系统，其范围可以从笔记本电脑的硬盘到生物体内的DNA和RNA。他与英国中央兰开夏大学的SerbanLepadatu博士合作撰写了这篇论文。Vopson博士补充说：“如果热力学第二定律规定，熵需要保持不变或随时间增加，我想也许信息熵也会如此。但Lepadatu图博士和我发现的情况正好相反--它随时间推移而减少。信息动力学第二定律的作用与热力学第二定律完全相反。”根据Vopson博士的说法，这可能是生物体基因突变的原因。他解释说：“全世界的共识是，突变是随机发生的，然后自然选择决定了突变对一个生物体是好是坏。如果突变对一个生物体有益，它将被保留下来。但是，如果有一个隐藏的过程来驱动这些突变呢？每当我们看到我们不理解的东西，我们就把它描述为‘随机’或‘混沌’或‘超自然’，但这只是我们无法解释的。如果我们能够开始从决定论的角度来看待基因突变，我们就可以利用这个新的物理学规律来预测突变--或者突变的概率--在它们发生之前。”Vopson博士及其同事分析了COVID-19（Sars-CoV-2）的基因组，发现它们的信息熵随着时间而减少。“在短时间内经历若干次突变的东西的最好例子是病毒。这场大流行为我们提供了理想的测试样本，因为Sars-CoV-2变异成了如此多的变体，而现有的数据是令人难以置信的。”他继续说：“COVID的数据证实了信息动力学第二定律，该研究开启了无限的可能性。想象一下，观察一个特定的基因组，并在突变发生之前判断它是否有益。这可能是改变游戏规则的技术，可用于遗传疗法、制药业、进化生物学和大流行病研究。”...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1313257.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1313257.htm

科学家利用CRISPR工具识别导致肝癌的基因突变

科学家利用CRISPR工具识别导致肝癌的基因突变CSHL的科学家们在小鼠身上创造了两种肝脏肿瘤亚型，上面的图像。左边的图像显示了一种肝脏肿瘤亚型，它与人类肝癌的最常见形式--肝细胞癌有关。右边是一种与较罕见的肝癌有关的肿瘤亚型，主要发现于儿童，名为肝母细胞瘤。基因包含产生蛋白质所需的信息。拼接是一个过程，从基因编码的信息中复制的RNA信息在被用作制造特定蛋白质的蓝图之前被编辑。源自单一基因、功能高度相似但氨基酸序列不同的蛋白质被称为异构体。异构体的产生是身体对一个基因或蛋白质的特性进行模仿的方式。不同的异构体可以导致不同类型的癌症肿瘤的形成。这些肿瘤亚型很难在实验室中产生，因此难以研究。为了更好地了解异构体如何导致不同类型肝癌的产生，一项新的研究使用基因编辑工具CRISPR/Cas9来研究不同的异构体如何导致不同肿瘤亚型的发展。该研究的通讯作者SemirBeyaz说："每个人都认为癌症只是一种类型。但是有了不同的异构体，你最终会出现具有不同特征的癌症亚型。"研究人员使用CRISPR/Cas9锁定了小鼠基因CTNNB1的一个部分。CTNNB1基因提供了制造一种叫做β-catenin的蛋白质的指令，这种蛋白质参与调节和协调细胞间的粘附，并参与基因转录。以前的研究已经确定β-catenin是一种有效的致癌基因，这种基因可以将健康细胞转化为肿瘤细胞。CTNNB1基因的突变与广泛的癌症有关，包括肝癌和结肠癌。CTNNB1基因第3外显子的突变--外显子是编码蛋白质的DNA或RNA的一个部分--是参与肿瘤形成的基因转录的关键。在目前的研究中，研究人员希望确定β-catenin突变如何推动肝癌肿瘤亚型的发展，即肝细胞癌（HCC）和肝母细胞瘤（HB）。HCC是成人肝癌中最常见的类型，约占所有肝癌的90%，而HB是一种罕见的肝癌形式，常见于儿童。通常，CRISPR/Cas9技术被用来通过移除DNA序列的部分来抑制基因功能（功能丧失）。但在这里，研究人员首次将其用于功能增益研究，在小鼠中创造不同的致癌突变。以这种方式使用CRISPR/Cas9刺激了蛋白质的活性，因此也刺激了肿瘤的生长。通过对肿瘤亚型、HCC和HB进行基因测序，研究人员发现，CRISPR/Cas9诱导的β-catenin异构体推动了肝脏肿瘤亚型。Beyaz说："我们能够确定那些与不同癌症亚型相关的异构体。对我们来说，这是一个令人惊讶的发现"。为了证实这些异构体导致了突变，研究人员测试了他们是否能够在不使用CRISPR的情况下在小鼠中产生肝癌亚型。他们发现确实可以。该研究强调了在功能增益研究中使用CRISPR/Cas9的潜力，并创造了一种模拟某些肝脏肿瘤亚型的新方法。它还进一步证明了外显子3在肿瘤发展中的作用以及靶向外显子跳过的好处。外显子跳过是一种疗法，它使用突变特异性反义寡核苷酸（AON）--一种实验室制造的可以与特定RNA分子结合的DNA或RNA位点--来诱导RNA剪接，使细胞"跳过"有问题的或错位的外显子。研究人员希望他们的发现可能会指导未来对癌症的新治疗干预措施的研究。Beyaz说："最终，我们想做的是找到研究癌症生物学的最佳模型，以便我们能够找到治疗方法。"该研究发表在《病理学杂志》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1354177.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1354177.htm

新技术可发现基因突变初期迹象

新技术可发现基因突变初期迹象发表于《自然》杂志在线版的一项最新研究介绍了一种名为HiDEF-seq的创新技术，它可准确检测出突变前DNA代码中的早期分子变化。该技术能以极高准确率检测双链突变，可在DNA字母代码变化仅出现在DNA双链中的一条链上时，就检测到这些变化。估计每分析100万亿个碱基对，才会出现一次错误。该研究由美国纽约大学朗格尼医学中心研究小组牵头，旨在厘清DNA突变发生的最初步骤。（科技日报）

研究发现小鼠自带先天性基因疗法 可避免基因突变

研究发现小鼠自带先天性基因疗法可避免基因突变在成为成熟的信使核糖核酸（mRNA）之前，前mRNA会在细胞核内被修改。内含子（RNA的非编码部分）被去除，外显子（RNA的编码部分）被拼接在一起，形成成熟的mRNA。然后，成熟的mRNA被输出到细胞质中，细胞的核糖体"机器"在那里将遗传信息解码成细胞过程所需的蛋白质。但是，RNA也可以通过非编码RNA来调节基因活动，因为非编码RNA的基因序列并不用于生成蛋白质。4.5SH就是这样一种非编码RNA，它只存在于小鼠和大鼠等小型啮齿动物体内。4.5SH基因形成了一个大型的串联重复序列集群，即在一个基因中多次重复的DNA短序列，每个细胞中的分子数超过10,000个。由日本北海道大学研究人员领导的一项新研究发现，4.5SHRNA的作用是规避小鼠DNA在mRNA成熟过程中发生的突变。该研究的通讯作者之一中川伸一说："4.5SHRNA于20世纪70年代被发现，尽管它在许多类型的组织中大量存在，但其功能40多年来一直是个谜。"研究人员发现，敲除小鼠的4.5SH基因是致命的，会导致小鼠在胚胎阶段死亡，这表明4.5SHRNA是小鼠体内一种重要的非编码RNA。中川说："众所周知，小鼠基因组中编码重要蛋白质的基因有许多致命突变。"4.5SHRNA具有大量清除这些突变的能力--本质上，它是一种天然的基因疗法，可以防止突变"。RNA测序显示，4.5SHRNA能保护转录组（所有RNA转录本的集合，包括编码和非编码）免受异常外显子的影响，否则这些异常外显子会引入过早的终止密码子，即终止蛋白质翻译过程的信号，或者移帧突变，即改变序列读取方式的插入或缺失。通过分析4.5SHRNA的分子结构，研究人员发现它由两部分组成：一个是能识别异常外显子的传感器模块，另一个是能与异常外显子碱基配对的效应模块，以防止它们通过一种叫做替代剪接的过程并入mRNA中。在替代剪接过程中，一个突变的外显子会在剪接过程中被跳过，从而产生一种功能相似的新蛋白质（称为异构体），而不会丢失原有的蛋白质。中川说："据我们所知，这是第一个自然产生的RNA能够以明确的开/关方式调节替代剪接的例子。我们的研究还表明，这种非编码RNA中的很大一部分可能参与控制替代剪接。"4.5SHRNA可作为小鼠的天然基因治疗剂，防止RNA变异（左）。通过对4.5SHRNA进行工程设计，有可能将其用于治疗人类遗传疾病（右）中川真一/北海道大学通过了解4.5SHRNA的模块化结构，研究人员设计出了一种可编程剪接调节器（嵌合RNA），以诱导跳过感兴趣的目标外显子。他们设计的嵌合RNA可以成为基因工程的有用工具。中川说："我们的发现表明，通过修改4.5SHRNA的传感器模块，有可能开发出只识别特定基因突变的新型基因治疗药物，这样我们就有可能阻止与疾病相关的有毒区域表达。"这项研究发表在《分子细胞》（MolecularCell）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1404415.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1404415.htm