研究揭示了抗抑郁药需要数周才能开始起效的原因

研究揭示了抗抑郁药需要数周才能开始起效的原因然而，所谓的"抑郁症血清素理论"多年来一直是科学家们争论的焦点。2022年，发表在《自然》杂志上的一篇大型综述认为，SSRIs的处方量过多，没有令人信服的证据表明血清素水平低是抑郁性精神疾病的根源。血清素抑郁理论的一个问题是，如果神经递质水平低是导致情绪失调的原因，那么SSRI类药物应该能相对快速地缓解症状。这种药物几乎可以立即起效，但众所周知，患者一般至少需要四到六周的时间才能开始感觉到疗效。那么，为什么SSRI类抗抑郁药需要这么长时间才能开始起效呢？目前流行的假说是，血清素水平的提高会诱发神经可塑性的下游效应，在数周的过程中，正是这种机制最终导致情绪和认知能力的改善。当然，证明这一假设一直是个挑战，因为直到最近，在活人身上研究神经可塑性几乎是不可能的。哥本哈根大学医院的吉特-克努森（GitteKnudsen）教授在发给《新图集》的一封电子邮件中说："许多科学家推测，神经可塑性是抗抑郁效果的驱动因素，但这种推测大多（完全）基于动物研究，在动物研究中，你会怀疑这种推测是否适用于人类。有了新的工具（SV2A神经成像功能），我们很想知道能否在健康的大脑中找出这种机制"。最近开发的工具使用正电子发射断层扫描（PET）来测量特定脑区中一种名为突触囊泡糖蛋白2A（SV2A）的蛋白质水平。这种蛋白质已被证明是突触密度的有效替代物。因此，从根本上说，SV2A水平越高，神经可塑性就越强。克努森及其同事收集了32名健康受试者进行实验。大约一半的受试者每天服用一剂常见的SSRI艾司西酞普兰，另一半人服用安慰剂。三到五周之后，对每个实验对象的海马体和新皮质中的SV2A密度进行扫描，这些区域对认知和情感过程至关重要。初步分析结果令人失望。研究人员无法确定SSRI组和安慰剂组在SV2A密度上有任何统计学上的显著差异。然而，仔细研究后，数据中出现了一个有趣的时间依赖效应。与在三周或四周左右接受成像的艾司西酞普兰受试者相比，在接近五周时接受成像的艾司西酞普兰受试者的SV2A密度明显增加。克努森认为，这一发现为了解抗抑郁药物的作用原理以及它们为何至少需要一个月才能起效提供了线索。克努森说："首先，这表明SSRIs能增加与抑郁密切相关的大脑区域的突触密度。这在某种程度上表明，大脑中的突触密度可能与这些抗抑郁药物的作用方式有关，这将为我们开发新型抗抑郁药物提供一个目标。第二点是，我们的数据表明，突触的形成需要数周的时间，这就解释了为什么这些药物的作用需要一段时间才能起效。"除了一项小型氯胺酮研究外，这是首次在人体中调查药物对SV2A水平的影响。也许最有趣的是这些发现对其他研究情绪障碍与神经可塑性之间关系的研究人员的影响。克努森及其同事最近的一项研究使用了同样的新型成像技术，观察了单剂量迷幻药后猪脑中的SV2A水平。该研究发现，在服药24小时后，海马突触密度明显增加。这表明，SSRIs和新一轮迷幻抗抑郁药物都可能通过类似的机制产生有益的效果。克努森指出，未来研究的关键在于确保在正确的时间进行PET成像，以发现药物对SV2A水平的影响。"我们能否确定在服用迷幻药后进行后续扫描的最佳时机？"Knudsen补充道。"这将是一个与我们的艾司西酞普兰数据十分相似的问题，但同样重要的是，要确保我们在正确的时间捕捉到信号。"新发现绝不是抑郁症血清素假说争论的终结，但它们确实为今后研究药物对情绪障碍的神经可塑性影响提供了诱人的线索。SV2A成像等新工具为科学家们提供了新的视角，让他们了解我们使用了几十年的药物究竟是如何发挥作用的。这项新研究发表在《分子精神病学》（MolecularPsychiatry）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1390927.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1390927.htm

睡眠不足具有抗抑郁作用 这背后有多少奇特科学？

睡眠不足具有抗抑郁作用这背后有多少奇特科学？Kozorovitskiy解释说："长期失眠已被研究得很透彻，其一致的有害影响也被广泛记录在案，但短暂失眠--就像学生在考试前通宵一样--却不那么为人所知。"为了准确研究大脑在一夜急性睡眠剥夺后会发生什么，研究人员开发了一种独特的实验，让小鼠长时间保持清醒。他们使用的装置包括一个小平台，平台上方几厘米处有一圈缓慢旋转的光束，光束在地板上盘旋。如果小鼠睡着了，它就会从平台上掉下来，被旋转的光束唤醒。这样做的目的是让动物保持清醒，同时又不会过度紧张。经过12个小时的不眠不休后，人们发现动物变得亢奋和性欲亢进。这些特征在几小时后趋于消失，但旨在评估抑郁状态的进一步测试显示，持续长达三天的不眠之夜具有明显的抗抑郁作用。进一步的研究表明，多巴胺神经元活动的增强是小鼠行为变化的原因。科佐罗维茨基说："我们很好奇是大脑的哪个特定区域导致了行为变化。我们想知道，这究竟是一个影响整个大脑的大型广播信号，还是一个更加专业化的信号。"三个特定的大脑区域似乎对睡眠不足的影响负有主要责任--前额叶皮层、伏隔核和下丘脑。研究人员发现，前额叶皮层中的多巴胺神经元是抗抑郁作用的唯一来源。更有趣的是，研究人员发现剥夺睡眠显然会在一定程度上触发前额叶皮层的突触可塑性。正是这种机制在小鼠身上产生了抗抑郁效果。究竟为什么急性睡眠剥夺会产生这种效果，目前仍是一个谜。研究人员认为，这种机制在进化上可能是有益的，有助于动物在面临威胁时短时间内变得敏锐。科佐罗维茨基推测说："你可以想象，在某些情况下，如果有捕食者或某种危险，你需要将相对较高的机能与延迟睡眠的能力结合起来。如果你经常失眠，那么就会产生不同的慢性影响，这些影响都是有害的。但在短暂的情况下，你可以想象在一段时间内保持高度警觉是有益的。"研究人员希望这些新发现能为情绪障碍的新疗法指明方向。考虑到目前大多数药物需要数周才能起效，找到利用这种快速抗抑郁机制的药理方法可能会非常有用。科佐罗维茨基强调，这些发现并不是鼓励抑郁症患者熬夜来提高情绪。她说："抗抑郁效果是短暂的，我们知道良好睡眠的重要性。我想说的是，你最好去健身房锻炼，或者去散散步。"这项新研究发表在《神经元》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1393981.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1393981.htm

科学家发现成人大脑中生成新的神经元的原理

科学家发现成人大脑中生成新的神经元的原理齿状回（大脑颞叶海马结构的一部分）中新产生的神经元（红色）与细胞核（蓝色）和未成熟神经元的标记物（绿色）。资料来源：Knobloch实验室-UNIL成年大脑的一些区域含有静止的或休眠的神经干细胞，它们有可能被重新激活以形成新的神经元。然而，人们对从静止状态到增殖的过渡仍然知之甚少。由日内瓦大学(UNIGE)和洛桑大学(UNIL)的科学家领导的一个团队发现了细胞代谢在这一过程中的重要性，并确定了如何唤醒这些神经干细胞并重新激活它们。生物学家们成功地增加了成年甚至老年小鼠大脑中新神经元的数量。这些结果对治疗神经退行性疾病很有希望，将在《科学进展》杂志上发现。这种生物现象被称为成人神经生成，对学习和记忆过程等特定功能非常重要。然而，在成人大脑中，这些干细胞变得更加沉默或''休眠''，并降低了它们的更新和分化能力。因此，随着年龄的增长，神经发生明显减少。日内瓦大学理学院分子和细胞生物学系名誉教授让-克劳德-马蒂努（Jean-ClaudeMartinou）和生物和医学系生物医学科学副教授马伦-克诺布洛赫（MarlenKnobloch）的实验室发现了一种代谢机制，成年NSCs可以从其休眠状态出现并变得活跃。"我们发现线粒体--细胞内产生能量的细胞器--参与调节成年NSCs的激活水平，"UNIL的研究员FrancescoPetrelli和ValentinaScanDELLa，这项研究的共同第一作者表示。线粒体丙酮酸转运体（MPC）是Martinou教授小组11年前发现的一种蛋白质复合物，在这种调节中发挥着特殊作用。它的活性影响着细胞可以使用的代谢选择。通过了解区分活跃细胞和休眠细胞的代谢途径，科学家可以通过改变线粒体代谢来唤醒休眠细胞。现在，生物学家已经通过使用化学抑制剂或通过生成Mpc1基因的突变小鼠来阻断MPC的活性。利用这些药理学和遗传学方法，科学家们能够激活休眠的NSCs，从而在成年甚至老年小鼠的大脑中产生新的神经元。通过这项研究工作表明，代谢途径的重定向能够直接影响成年NSCs的活动状态，从而影响新神经元的生成数量，该研究的共同第一作者Knobloch教授总结说。"这些结果为细胞代谢在调节神经发生方面的作用提供了新的启示。从长远来看，这些结果可能会带来对抑郁症或神经退行性疾病等疾病的潜在治疗方案。"该研究的共同主要作者Jean-ClaudeMartinou总结道。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1348035.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1348035.htm

科学家揭示了创伤是如何改变大脑的

科学家揭示了创伤是如何改变大脑的罗切斯特大学德尔蒙特神经科学研究所的ZVR实验室由助理教授本杰明-苏亚雷斯-吉梅内斯博士领导，致力于了解这些变化背后的机制，以及大脑如何学习其环境，预测潜在威胁，并识别安全。"我们正在学习更多关于暴露于创伤的人如何学习区分什么是安全的和什么是不安全的。他们的大脑让我们了解到在受创伤暴露影响的特定机制中可能出现的问题，特别是当涉及到情感时，"苏亚雷斯-吉梅内斯说，他作为哥伦比亚大学欧文医学中心教授尤瓦尔-内里亚博士实验室的博士后研究员开始这项工作。他们的研究最近发表在《通信生物学》(CommunicationsBiology)上，确定了暴露于创伤的人（有或没有精神病症，包括创伤后应激障碍、抑郁症和焦虑症）的显著性网络的变化涉及大脑中用于学习和生存的机制。使用fMRI，研究人员记录了参与者的大脑活动，因为他们看着不同大小的圆圈--只有一种大小与小冲击（或威胁）有关。伴随着显著性网络的变化，研究人员发现了另一个差异--这个差异是在暴露于创伤的复原力组中。他们发现接触过创伤而没有精神病态的人的大脑正在通过参与执行控制网络--大脑的主导网络之一--来补偿其大脑过程的变化。哥伦比亚大学临床神经生物学助理教授苏亚雷斯-吉梅内斯（Suarez-Jimenez）是本文的共同第一作者，他与ZhuXi博士一起说："知道当某人受到创伤时在大脑中寻找什么，可以大大推进治疗。在这种情况下，我们知道大脑中哪里发生了变化，以及一些人如何围绕这种变化开展工作。它是复原力的一个标志"。加入情感元素威胁的可能性可以改变暴露在创伤中的人的反应--研究人员发现创伤后应激障碍（PTSD）患者的情况就是如此，正如《抑郁与焦虑》杂志最近的一项研究所述。苏亚雷斯-吉梅内斯、他的其他合著者和资深作者尼利亚发现，当不涉及情绪时，创伤后应激障碍患者可以完成与没有接触过创伤的人相同的任务。然而，当由威胁引起的情绪被添加到类似的任务中时，那些患有创伤后应激障碍的人更难区分其中的差异。研究小组使用了与其他实验相同的方法--不同的圆圈大小，其中一个大小与冲击形式的威胁有关。使用fMRI，研究人员观察到患有PTSD的人在海马体--大脑中负责情感和记忆的区域--和显著性网络--一种用于学习和生存的机制之间的信号传递较少。他们还检测到杏仁核（另一个与情绪有关的区域）和默认模式网络（当某人不关注外部世界时激活的大脑区域）之间的信号传递较少。这些发现反映了创伤后应激障碍患者无法有效区分圆圈之间的差异。"这告诉我们，创伤后应激障碍患者只有在有情绪成分的情况下才会有分辨的问题。在这种情况下，是厌恶；我们仍然需要确认对其他情绪如悲伤、厌恶、快乐等是否如此，"苏亚雷斯·吉梅内斯说。"因此，可能是在现实世界中，情绪使他们的认知能力超载，无法区分安全、危险或奖励。它对危险的概括性过强。""综合来看，这来自一项由NIMH资助的研究带来的两篇论文的发现，旨在揭示创伤、创伤后应激障碍和复原力的神经和行为机制，有助于扩展我们关于创伤对大脑影响的知识，"这项研究的首席PI尼利亚说。"创伤后应激障碍是由对恐惧处理和反应至关重要的大脑区域的显著功能障碍驱动的。我在哥伦比亚大学的实验室和罗切斯特的吉梅内斯博士实验室致力于推进神经生物学研究，这将有助于开发新的和更好的治疗方法，能够有效地针对异常的恐惧回路。"苏亚雷斯-吉梅内斯将继续探索大脑机制和与之相关的不同情绪，在他的实验室中借助虚拟现实技术，使用更多的真实情况。他想了解这些机制和变化是否是特定于威胁的，以及它们是否扩展到与环境相关的过程。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1339411.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1339411.htm

麻省理工学院神经科学家发现逆转阿尔茨海默病的方法

麻省理工学院神经科学家发现逆转阿尔茨海默病的方法麻省理工学院Picower学习和记忆研究所所长、该研究的资深作者Li-HueiTsai说："我们发现，这种肽的效果非常显著。我们看到了在减少神经变性和神经炎症反应方面的奇妙效果，甚至还能挽救行为缺陷。"随着进一步的测试，研究人员希望该肽最终能被用作治疗阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症患者，这些患者有CDK5过度活化。该肽不会干扰CDK1，这是一种与CDK5结构相似的基本酶，而且它与其他用于临床的肽类药物大小相似。Picower研究所的研究科学家Ping-ChiehPao是该论文的主要作者，该论文于4月12日发表在《美国国家科学院院刊》上。在用新肽治疗的小鼠的大脑中（右面两个面板），右上方看到的Tau蛋白（被染成紫色）少了很多。左边的图像显示了用该肽的杂乱版本治疗的小鼠的神经元。在底部的两个面板中，细胞核中的DNA被染成蓝色，显示Tau水平的变化不是由细胞群的显著变化引起的。Tsai在其职业生涯早期就一直在研究CDK5在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中的作用。作为一名博士后，她发现并克隆了CDK5基因，该基因编码了一种被称为细胞周期蛋白依赖性激酶的酶。其他大多数细胞周期蛋白依赖性激酶都参与控制细胞分裂，但CDK5却不是。相反，它在中枢神经系统的发展中起着重要作用，也有助于调节突触功能。CDK5被一个与之相互作用的较小的蛋白质激活，该蛋白质被称为P35。当P35与CDK5结合时，该酶的结构发生变化，使其能够磷酸化--在其目标上添加一个磷酸盐分子。然而，在阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病中，P35被裂解成一个较小的蛋白质，称为P25，它也能与CDK5结合，但比P35的半衰期更长。当与P25结合时，CDK5在细胞中变得更加活跃。P25还允许CDK5对其通常目标以外的分子进行磷酸化，包括Tau蛋白。过度磷酸化的Tau蛋白形成神经纤维缠结，这是阿尔茨海默病的特征之一。在以前的工作中，Tsai的实验室已经表明，转基因小鼠被设计为表达P25，会出现严重的神经变性。在人类中，P25与几种疾病有关，不仅包括阿尔茨海默氏症，还包括帕金森病和额颞叶痴呆症。制药公司曾试图用小分子药物来靶向P25，但这些药物往往会产生副作用，因为它们也会干扰其他细胞周期蛋白依赖性激酶，所以没有一种药物在病人身上进行测试。麻省理工学院的团队决定采取一种不同的方法来靶向P25，即使用一种肽而不是小分子药物。他们设计的肽的序列与CDK5的一段称为T环的序列相同，这是CDK5与P25结合的关键结构。整个多肽只有12个氨基酸长--比大多数现有的多肽药物略长，后者是5到10个氨基酸长。Tsai说："从肽类药物的角度来看，通常越小越好。"我们的多肽几乎在这个理想的分子大小之内。"戏剧性的效果在实验室培养皿中的神经元测试中，研究人员发现，用该肽治疗导致CDK5活性的适度降低。这些测试还表明，该肽并不抑制正常的CDK5-P35复合物，也不影响其他细胞周期蛋白依赖性激酶。当研究人员在CDK5过度活跃的阿尔茨海默病小鼠模型中测试该肽时，他们看到了无数的有益影响，包括减少DNA损伤、神经炎症和神经元损失。这些效果在小鼠研究中比在培养细胞的测试中要明显得多。肽治疗还在不同的阿尔茨海默氏症小鼠模型中产生了巨大的改善，该模型有一个导致神经纤维缠结的Tau蛋白突变形式。治疗后，这些小鼠显示Tau病症和神经元损失都有所减少。除了大脑中的这些影响外，研究人员还观察到行为上的改善。在一项需要学习浏览水迷宫的任务中，用该肽治疗的小鼠比用对照肽（用于抑制CDK5-P25的多肽的干扰版本）治疗的小鼠表现得更好，水迷宫依赖于空间记忆。在这些小鼠研究中，研究人员注射了该肽，并发现它能够穿过血脑屏障，到达海马体和大脑其他部位的神经元。研究人员还分析了用该肽治疗后小鼠神经元中发生的基因表达变化。他们观察到的变化包括大约20个基因的表达增加，这些基因通常由一个叫做MEF2的基因调节器家族激活。Tsai的实验室之前已经表明，MEF2激活的这些基因可以赋予有Tau缠结的人的大脑对认知障碍的恢复力，她假设这种肽治疗可能有类似的效果。斯克里普斯研究中心的神经科学教授斯图尔特-利普顿（StuartLipton）说："如果证明这种肽抑制剂对目标有选择性，并且相对没有临床副作用，那么最终可能会导致对神经退行性疾病的新的治疗，范围包括阿尔茨海默病、前颞叶痴呆症和帕金森病。"Tsai现在计划在其他涉及P25相关神经退行性疾病的小鼠模型中做进一步研究，如额颞叶痴呆症、HIV诱导的痴呆症和糖尿病相关的认知障碍。她说："很难准确地说哪种疾病会最受益，所以我认为还需要做更多的工作。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1354615.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1354615.htm

科学家指出之前的自闭症神经科学研究中潜在的缺陷

科学家指出之前的自闭症神经科学研究中潜在的缺陷这些新的研究结果是由南加州大学（USC）领导的一个国际研究小组获得的。他们的研究结果今天（11月14日）发表在《科学报告》杂志上。发育协调障碍（DCD）是DSM-V中描述的一种神经发育障碍，其特点是运动协调问题，严重干扰了日常生活活动和参与。这些问题不能用典型的疾病来解释，并且在生命早期就已经存在，这是一种影响协调的慢性残疾，有时被称为"笨拙儿童综合症"。它也被称为发育性运动协调障碍、发育不良或运动障碍。约有2-6%的人患有DCD，其中男性患者约为女性的四倍。大约85%的自闭症患者已经或有可能被诊断为DCD，这种情况会干扰学习和运动控制。DCD会损害日常活动，如打字、穿衣或走路，这随后会减少一个人的社会参与和满意度。区分自闭症谱系障碍（ASD）和DCD人群的大脑活动模式至关重要，因为ASD和DCD的广泛合并性混淆了以前的自闭症研究，在进行研究时，人们理解为只调查其核心社会交流症状。该研究的资深作者LisaAziz-Zadeh说："随着科学界对DCD的了解越来越多，我们已经意识到以前在自闭症文献中发现的白质差异实际上可以归因于这种潜在的运动并发症。事实上，这正是我们团队的发现--许多先前的研究结果可能实际上并不反映自闭症的核心症状，而更可能是对合并的DCD的反映。"Aziz-Zadeh是南加州大学陈氏职业科学和职业治疗部的副教授，与南加州大学Dornsife文理学院的大脑和创造力研究所以及心理学系联合任职。她是南加州大学身体认知神经科学中心的主任，该中心正在管理由美国国立卫生研究院、美国国防部和国家情报局局长办公室的情报高级研究项目活动资助的研究项目。Aziz-Zadeh及其同事使用扩散加权核磁共振成像，这是一种观察大脑功能连接的技术，8至17岁的儿童和青少年被分配到三个研究组之一：自闭症患者；可能患有DCD的人；以及正常发育的人。这些图像被分析、比较，并与参与者完成的运动和社会行为评估相关联。研究人员发现，许多以前被认为与自闭症有关的大脑结构连接模式也与DCD重叠。研究小组能够确定三条白质通路，与DCD和典型发育组相比，自闭症研究参与者表现出明显不同的连通性：小脑中部的纵向纤维和U型纤维、胼胝体小镊子/前汇合处和左小脑中部梗塞。这些差异也与自闭症患者的情绪表现和/或自闭症严重程度相关。患有DCD的儿童的大脑在左侧皮质-脊髓和皮质-小脑束中表现出独特的白质模式。"这些结果表明，我们可以使用先进的成像技术，在大脑解剖学层面上区分自闭症的标志性社交症状和其他运动相关症状，"该出版物的第一作者、研究数据收集期间Aziz-Zadeh实验室的前博士后学者EmilyKilroy说。"当然，人比他们的大脑解剖学要多得多，但在解剖学层面上这种程度的清晰度和特异性使我们离了解自闭症的生物学基础和表现更近了一步。了解更多：https://www.nature.com/articles/s41598-022-21538-0...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1332755.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1332755.htm