一种类似药物的分子有可能阻断甲型流感感染的初期阶段

一种类似药物的分子有可能阻断甲型流感感染的初期阶段 斯克里普斯研究所的科学家们开发出一种类似药物的分子,有可能阻断甲型流感感染的初期阶段。目前,流感药物的作用是在病毒感染人体后对症下药。然而,斯克里普斯研究所和阿尔伯特-爱因斯坦医学院的研究人员正在采取一种积极主动的方法。他们已经开发出类似药物的分子,旨在通过阻断病毒感染过程的初始阶段,在流感感染开始之前就加以预防。这种类似药物的抑制剂能阻止病毒进入人体的呼吸道细胞具体来说,它们针对的是甲型流感病毒表面的一种蛋白质血凝素。这些发现发表在 2024 年 5 月 16 日的《美国国家科学院院刊》上,标志着在开发预防流感感染的药物方面迈出了重要一步。通讯作者、斯克里普斯研究所汉森结构生物学教授伊恩-威尔逊(Ian Wilson)博士说:"我们正试图针对流感感染的最初阶段,因为从一开始就预防感染会更好,但这些分子也可用于抑制病毒感染后的传播。"研究人员说,这些抑制剂还需要进一步优化和测试,才能在人体中作为抗病毒药物进行评估,但这些分子最终有可能帮助预防和治疗季节性流感感染。而且,与疫苗不同,抑制剂可能不需要每年更新。初步发现和优化科学家们之前发现了一种小分子 F0045(S),其结合和抑制甲型 H1N1 流感病毒的能力有限。通讯作者、基因泰克公司资深首席科学家、斯克里普斯研究所前副教授丹尼斯-沃兰(Dennis Wolan)博士说:"我们首先开发了一种高通量血凝素结合测定法,它使我们能够快速筛选大型小分子化合物库,并通过这一过程找到了先导化合物F0045(S)。"与流感病毒血凝素蛋白相互作用的流感病毒分子抑制剂化合物 7。资料来源:斯克里普斯研究所在这项研究中,研究小组的目标是优化F0045(S)的化学结构,设计出具有更好的类药物特性和更特异的病毒结合能力的分子。首先,沃兰实验室使用了由两届诺贝尔奖获得者和共同作者 K. Barry Sharpless 博士首次开发的"SuFEx 点击化学",生成了一个对 F0045(S) 原始结构进行各种调整的大型候选分子库。在筛选这个分子库时,研究人员发现了两个分子4(R)和6(R)与F0045(S)相比具有更强的结合亲和力。接下来,威尔逊的实验室制作了 4(R) 和 6(R) 与流感血凝素蛋白结合的 X 射线晶体结构,这样他们就能确定分子的结合位点,确定其卓越结合能力背后的机制,并找出需要改进的地方。威尔逊说:"我们发现,这些抑制剂与病毒抗原血凝素的结合比原来的先导分子更紧密。通过使用点击化学,我们基本上扩展了这些化合物与流感相互作用的能力,使它们靶向抗原表面的额外口袋。"改进和未来方向当研究人员在细胞培养中测试 4(R) 和 6(R) 以验证它们的抗病毒特性和安全性时,他们发现 6(R) 无毒,与 F0045(S) 相比,细胞抗病毒效力提高了 200 多倍。最后,研究人员采用有针对性的方法进一步优化了 6(R),并开发出了化合物 7,事实证明该化合物具有更好的抗病毒能力。通讯作者 Seiya Kitamura 说:"这是迄今为止开发出的最有效的小分子血凝素抑制剂。就药效而言,很难再进一步改进分子,但还有许多其他特性需要考虑和优化,例如药代动力学、新陈代谢和水溶性。"在今后的研究中,研究小组计划继续优化化合物 7,并在流感动物模型中测试这种抑制剂。由于这项研究开发的抑制剂只针对 H1N1 流感病毒,研究人员还在努力开发针对 H3N2 和 H5N1 等其他流感病毒的类似药物抑制剂。编译来源:ScitechDaily ... PC版: 手机版:

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科学家提出预防流感传播的新方法:阻断糖分子以阻止病毒传播 现在,一项在幼年小鼠身上进行的新研究表明,不让病毒颗粒附着在SA上不仅会限制甲型流感病毒感染的进入,还会阻碍它们的排出(脱落)和在小鼠之间的传播。这种感染是季节性流感的主要原因,每年造成 36000 多名美国人死亡。科学家们说,虽然有疫苗来预防感染和对症治疗,但它们并非万无一失,还需要更多的策略来防止感染扩散。在纽约大学格罗斯曼医学院研究人员的领导下,研究小组将一种神经氨酸酶直接放入小鼠鼻腔,使SA受体脱氨酰基化,已知这种酶能使SA酸松动,无法继续附着在细胞表面。结果显示,使用神经氨酸酶处理后,在测试的半打流感病毒株中,小鼠对小鼠的传播率大幅降低了一半以上(从 51% 到 100% )。研究小组在美国微生物学会期刊《mBio》上发表的研究成果是在婴幼儿小鼠身上进行的。研究小组发现,婴幼儿小鼠与几个月大的小鼠或成年小鼠不同,它们的呼吸道上部有许多唾液酸。具体来说,研究小组阻断了两种SA,技术上称为α-2,3 SA和α-2,6 SA受体(锁)。众所周知,这两种物质广泛存在于人类的呼吸道中,研究人员说,这使得婴儿小鼠成为研究传染病在儿童中传播的一个强有力的可比模型,而儿童也被认为是流感在人群中传播的重要"驱动力"。这项研究的主要研究者、传染病专家米拉-奥蒂戈扎(Mila Ortigoza)博士说:"如果进一步的人体实验证明是成功的,那么去氨酰化神经氨酸酶可能会阻止流感的传播。"Ortigoza是纽约大学朗格尼分校医学系和微生物学系的助理教授,他说:"虽然目前的疫苗和治疗方法都是针对病毒的,但我们的研究首次证明,治疗宿主(受感染的小鼠或可能受感染的人类)以防止它们将病毒传播给另一个宿主,可能是另一种有效的抗击普遍性传染病的策略。"在考虑批准将神经氨酸酶作为人类治疗手段之前,还需要进行大量的临床研究。研究小组已经计划进行更多的实验,研究为什么婴儿更容易感染呼吸道病毒,以及阻断儿童体内的神经氨酸是否也能防止流感的传播。编译来源:ScitechDaily ... PC版: 手机版:

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新研究表明常见的艾滋病药物可降低罹患阿尔茨海默氏症风险 Sanford Burnham Prebys 公司的研究人员最近取得了重大进展,他们在现实世界中发现了一些证据,表明常见的艾滋病药物可以降低罹患老年痴呆症的风险。这项研究由医学博士 Jerold Chun 领导,发表在《Pharmaceuticals》上。Chun的新研究以其实验室2018年在《自然》杂志上发表的具有里程碑意义的论文为基础,该论文描述了神经元中的体细胞基因重组如何在阿尔茨海默病大脑中产生数千个新基因变体。重要的是,这项研究还首次揭示了与阿尔茨海默氏症相关的基因APP是如何通过使用在艾滋病毒中发现的同一种酶进行重组的。这种酶被称为逆转录酶(RT),它复制RNA分子并将其转变为互补的DNA复制品,然后再将其插入 DNA 中,从而在细胞的 DNA 蓝图中产生永久性的序列变化。Jerold Chun 医学博士,桑福德-伯纳姆-普瑞比斯遗传疾病与衰老研究中心教授。资料来源:Sanford Burnham Prebys将艾滋病治疗与减少老年痴呆症联系起来艾滋病病毒和许多其他病毒都依赖 RT 来劫持宿主细胞以建立慢性感染,因此阻断 RT 酶活性的药物已成为遏制艾滋病病毒的常用治疗药物。大脑似乎有自己的 RT,与病毒中的 RT 不同,研究小组想知道,用艾滋病药物抑制大脑 RT 是否真的能帮助注意力缺失症患者。为了评估真实世界中 RT 抑制剂暴露与人类注意力缺失症之间的联系,研究小组分析了 22.5 万多名对照组和 HIV 阳性患者的匿名医疗记录和处方报销单,发现 RT 抑制剂暴露与注意力缺失症发病率和患病率的显著降低有统计学关联。"因此,我们研究了服用 RT 抑制剂和其他抗逆转录病毒联合疗法的 HIV 阳性患者的年龄,并提出了一个问题:其中有多少人得了阿尔茨海默病?"答案是,与普通人群相比,得阿尔茨海默病的人数要少得多。观察结果和未来方向在这项研究中,有索赔数据的 22.5 万多人中,有近 8 万人是 60 岁以上的 HIV 阳性患者。在2016年至2019年的近三年观察期内,超过4.6万人服用了RT抑制剂。这些数据是在医学博士 Tiffany Chow 的领导下,通过与健康信息技术和临床研究公司 IQVIA 合作获得的。在艾滋病毒感染者中,服用这些抑制剂的艾滋病毒抗体阳性者每千人中有 2.46 例阿尔茨海默氏症诊断病例,而普通人群为 6.15 例。这个对照组的代表是 15 万多名 60 岁以上的艾滋病毒阴性患者,他们因治疗普通感冒而获得医疗保险报销。Chun 补充说:"不可能用这么多病人进行前瞻性临床试验。这种方法是一种研究药物如何作用于大量患者的方法。"他强调说,在这项回顾性研究中,患者服用的药物旨在对抗艾滋病毒中的 RT 活性,很可能只对大脑中活跃的这种酶的多种不同可能形式产生有限的影响。"我们现在看到的还很粗糙。实验室的下一步显然是要确定哪些版本的RT在AD大脑中起作用,从而发现更有针对性的治疗方法,同时应该对AD早期患者进行目前可用的RT抑制剂的前瞻性临床试验。"编译来源:ScitechDaily ... PC版: 手机版:

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河南省确诊首例人感染H3N8禽流感病例

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研究人员利用重新设计的药物给可导致人类癌症的爱泼斯坦-巴尔病毒踩刹车 两个爱泼斯坦巴氏病毒病毒(病毒颗粒)的电子显微镜图像显示了圆形的囊壳松散地包裹着遗传物质60 年前,病理学家安东尼-爱泼斯坦(Anthony Epstein)和病毒学家伊冯娜-巴尔(Yvonne Barr)宣布发现了一种病毒,从此这种病毒便以他们的名字命名。爱泼斯坦-巴尔病毒创造了科学史上第一个被证实能导致人类癌症的病毒。爱泼斯坦和巴尔从肿瘤组织中分离出了这种属于疱疹病毒家族的病原体,并在随后的实验中证明了它的致癌潜力。大多数人都是 EB 病毒携带者:90% 的成年人都感染了这种病毒,但通常不会出现任何症状,也不会因此生病。大约 50%的人在五岁前感染,但很多人直到青春期才感染。急性病毒感染可引起腺热病,也被称为"接吻病",感染者可数月无法工作。除了致癌特性外,这种病原体还被怀疑与多发性硬化症等自身免疫性疾病的发病有关。迄今为止,还没有任何药物或经批准的疫苗能够专门抑制体内的 EBV。现在,巴塞尔大学和巴塞尔大学医院的一个研究小组报告了一个很有希望的起点,可以为 EB 病毒踩刹车。他们的研究成果今天(5 月 23 日)发表在《科学》杂志上。克里斯托夫-赫斯(Christoph Hess)教授领导的研究人员破译了感染 EBV 的免疫细胞(即所谓的 B 细胞)是如何重新编程的。这一过程被称为"转化",它是使感染变为慢性并导致癌症等后续疾病的必要条件。具体来说,研究小组发现,病毒会触发受感染的细胞加速产生一种名为 IDO1 的酶。这最终导致受感染细胞的发电厂线粒体产生更多能量。反过来,EB 病毒以这种方式对 B 细胞进行重编程时,新陈代谢的增加和 B 细胞的快速增殖也需要这种额外的能量。在临床上,研究人员重点研究了一组在器官移植后患上由 EBV 引发的血癌的病人。为了防止移植器官被排斥,必须使用药物削弱免疫系统。这反过来又使EB病毒更容易占据上风,引发血癌,即移植后淋巴瘤。在这篇现已发表的论文中,研究人员发现,EB病毒在移植后淋巴瘤确诊前几个月就已经上调了IDO1酶。这一发现可能有助于开发该疾病的生物标志物。"以前开发 IDO1 抑制剂是希望它们能帮助治疗已确诊的癌症,但不幸的是,事实并非如此。换句话说,已经有针对这种酶的抑制剂通过了临床测试,"Christoph Hess 解释说。因此,这类药物现在可能会获得第二次机会,应用于抑制EB病毒感染,从而治疗EB病毒相关疾病。事实上,在小鼠实验中,用这些药物抑制 IDO1 可以减少 B 细胞的转化,从而减少病毒载量和淋巴瘤的发展。""在移植患者中,标准做法是使用抗各种病毒的药物。"Hess说:"到目前为止,还没有任何专门用于预防或治疗 Epstein-Barr 病毒相关疾病的药物。"更多信息:Bojana Müller-Durovic 等人,针对 EBV 的代谢依赖性可阻碍 B 细胞转化,《科学》(2024 年)DOI: 10.1126/science.adk4898.... PC版: 手机版:

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研究人员发现针对乙型流感的强效单克隆抗体

研究人员发现针对乙型流感的强效单克隆抗体 范德比尔特大学的研究人员发现了针对乙型流感(尤其是 FluB-400)的强效单克隆抗体,为预防和治疗这种病毒提供了一种新方法。这一进展还可能有助于研制通用流感疫苗。三维效果图显示,其中一种分离出来的抗体FluB-393(蓝色)与乙型流感病毒的神经氨酸酶表面糖蛋白(红色)结合,可预防感染。图片来源:Elad Binshtein博士和Anthony Czelusniak插图季节性流感疫苗包括乙型流感和更常见的甲型流感,但不能激发针对这两种病毒的最广泛的免疫反应。此外,免疫系统因年龄或疾病而减弱的人可能无法对流感疫苗产生有效反应。阻断神经氨酸酶(流感病毒的一种主要表面糖蛋白)的小分子药物有助于治疗早期感染,但在感染较为严重时,这些药物的疗效有限,而且通常对治疗乙型流感感染的效果较差。因此,我们需要另一种方法来对付这种病毒。单克隆抗体方面的突破在《免疫》(Immunity)杂志上,弗吉尼亚大学医学院的研究人员描述了他们是如何从以前接种过流感疫苗的人的骨髓中分离出两组单克隆抗体的,这两组抗体与乙型流感表面神经氨酸酶糖蛋白的不同部分结合。其中一种名为 FluB-400 的抗体能广泛抑制病毒在实验室培养的人类呼吸道上皮细胞中的复制。通过注射或鼻孔给药,它还能在动物模型中抵御乙型流感。研究人员认为,鼻腔内注射抗体可能比静脉注射或肌肉注射等更常见的途径更有效,而且全身副作用更小,部分原因是鼻腔内抗体可能会将病毒"困"在鼻腔粘液中,从而防止下层上皮表面受到感染。他们说,这些研究结果支持开发用于预防和治疗乙型流感的 FluB-400,并将有助于指导开发通用流感疫苗的工作。"抗体日益成为预防或治疗病毒感染的一种有趣的医学工具,"论文通讯作者、医学博士小詹姆斯-克罗(James Crowe Jr.)说。"我们开始寻找乙型流感病毒的抗体,它仍然是一个医学难题,我们很高兴在寻找过程中发现了这种特别强大的分子"。克罗是大学特聘儿科教授和范德比尔特疫苗中心主任,该中心已分离出针对包括COVID-19 在内的多种病毒感染的单克隆抗体。编译来源:ScitechDaily ... PC版: 手机版:

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新研究显示H5N1禽流感病毒的一种亚型已经初步拥有通过空气传播的能力 这是首次证明 H5N1 2.3.4.4b 支系病毒中的一个成员具有这种能力。据领导这项研究的宾夕法尼亚州立大学研究人员称,研究结果表明,这些病毒正在向感染哺乳动物的方向进化,对人类的潜在风险也在增加。宾夕法尼亚州立大学兽医和生物医学科学副教授、论文通讯作者特洛伊-萨顿(Troy Sutton)说:"虽然没有证据表明目前影响奶牛的 H5N1 病毒株能够通过空气传播,但我们的研究表明,该病毒家族的另一个成员已经进化出某种程度的空气传播能力。这一发现强调了持续监测这些病毒进化及其向包括人类在内的其他哺乳动物扩散的重要性。"研究人员认为,评估一种病毒在哺乳动物中通过空气传播的可能性,可以帮助人们了解该病毒对人类的潜在风险。由于水貂疫情得到控制后无法轻易获得病毒样本,研究小组利用公开的基因序列重建了病毒。接下来,研究人员评估了病毒在雪貂间的传播能力,与小鼠等其他模式生物相比,雪貂的呼吸道对病毒感染和传播的易感性与人类更为相似。研究小组将感染病毒的雪貂与未感染病毒的雪貂关在笼子里,测量病毒的直接传播;将感染病毒的雪貂与未感染病毒的雪貂关在笼子里,使它们共享空气空间,但阻止身体接触,测量病毒在空气中的间接传播。为了评估疾病的严重程度,研究小组检查了雪貂的体重减轻情况和临床疾病症状。研究人员发现,接触病毒约 9 天后,75% 的接触雪貂通过直接接触传播病毒,37.5% 的接触雪貂通过呼吸飞沫传播病毒。研究小组还发现,这种病毒的感染剂量很低,也就是说,即使少量病毒也会造成感染。萨顿注意到,水貂病毒株含有一种名为PB2 T271A的突变。为了测试这种突变对病毒传播和疾病严重程度的影响,研究小组设计了没有这种突变的病毒,结果发现,感染这种病毒的雪貂的死亡率和空气传播率都有所下降。萨顿说:"这些发现表明,PB2 T271A突变正在增强病毒的复制能力,从而提高病毒在雪貂间的致病力和传播力。了解这种突变所起的作用意味着我们可以对它或目前流行的 H5N1 病毒株中出现的类似突变进行监测。"萨顿补充说,研究小组在研究中使用的雪貂对流感没有预先免疫力,而大多数人类已经接触过甲型 H1N1 和 H3N2 季节性流感病毒。如果人类接触到另一种 H5N1 变体,这种接触可能会对 H5N1 病毒提供一定程度的交叉保护,小组在水貂病毒中观察到的传播率低于大流行性流感病毒的典型传播率。"大流行性流感病毒通常会在三到五天内通过空气传播途径传播给 75% 到 100% 的接触者,而我们研究的水貂病毒在九天后传播给不到 40% 的接触者,"萨顿说。"在我们的研究中观察到的传播情况表明,相对于以前定性的 H5N1 毒株,水貂病毒具有更大的流行潜力;然而,水貂病毒并没有表现出与流行毒株相同的特性。影响牛的 H5N1 病毒株也没有在牛或人身上引起严重疾病,但病毒传播的时间越长,人类接触的次数越多,病毒进化感染人类的几率就越大。"阅读文献: ... PC版: 手机版:

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