研究发现特定蛋白质GLI1如何导致致命的癌症

研究发现特定蛋白质GLI1如何导致致命的癌症加州大学欧文分校的研究人员对某种蛋白质如何在肿瘤细胞中被激活的发现可能会带来对一些最致命的癌症类型的更有效的诊断和治疗。这一发现由生物科学学院的科学家领导，可以带来对特别危险的黑色素瘤和胰腺癌，以及最常见的儿童脑癌和成人皮肤癌的治疗方案。该研究发表在《生命科学联盟》杂志上。GLI1蛋白是该发现的主角，它对细胞发育至关重要，但也与一些癌症有关。刺猬信号通路（HedgehogSignalingPathway），也被称为HH，通常可以激活GLI1。然而，科学家们近十年来已经知道，HH和丝裂原活化蛋白激酶途径之间的串扰或互动，在癌症形成中具有一定的作用。主要作者、UCI发育与细胞生物学系的项目科学家A.JaneBardwell说："在某些情况下，一种途径的蛋白质可以开启另一种途径的蛋白质。这是一个复杂的系统。我们想了解导致GLI1被MAPK途径中的蛋白质激活的分子机制"。GLI1通常与一种被称为SUFU的蛋白质形成一种强有力的结合。这种蛋白质会抑制GLI1，防止它穿透细胞核并开启基因。研究人员检查了GLI1蛋白上可能被磷酸化或有磷酸基团转移到它上面的七个位点。发展和细胞生物学教授LeeBardwell说："我们确定了三个可以被磷酸化的位置，它们参与了削弱GLI1和SUFU之间的结合，"他的实验室负责该项目。"这个过程激活了GLI1，使它能够进入细胞核，在那里它可以引起不受控制的生长，导致癌症。"他指出，所有三个位点的磷酸化导致GLI1逃离SUFU的水平明显高于仅仅其中一个或甚至两个位点接受磷酸化基团的情况。这一发现是朝着更有效和个性化的癌症治疗迈出的重要一步。"Bardwell说："如果我们能够准确地了解某种癌症或特定肿瘤的情况，就有可能开发出一种针对特定肿瘤或个别病人的药物。这将使我们能够在没有基本化疗毒性的情况下治疗这些疾病。此外，许多来自同一癌症的肿瘤在个体之间有不同的突变。最终，筛选肿瘤以开发出适合每个人的最佳方法也许是可行的。"了解更多：https://doi.org/10.26508/lsa.202101353...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1310499.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1310499.htm

科学家揭示蛋白质如何驱动癌症生长

科学家揭示蛋白质如何驱动癌症生长在圣路易斯华盛顿大学医学院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所、杨百翰大学以及世界各地其他机构的领导下，临床蛋白质组肿瘤分析联合会对驱动癌症的关键蛋白质及其调控方式进行了研究。研究结果于8月14日发表在《细胞》（Cell）和《癌细胞》（CancerCell）杂志上的一组论文中。临床肿瘤蛋白质组学分析联合会由美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所资助。资深作者、华盛顿大学戴维-英格利希-史密斯医学特聘教授丁力博士说："在我们开发更好的癌症疗法的努力中，这种对驱动肿瘤生长的蛋白质的新分析是继癌症基因组测序之后的下一步。通过过去的癌细胞基因组测序工作，我们确定了近300个驱动癌症的基因。现在，我们正在研究这些癌基因所启动的机器的细节--实际导致细胞分裂失控的蛋白质及其调控网络。我们希望这项分析能成为癌症研究人员开发多种肿瘤类型新疗法的重要资源。"研究人员分析了涉及10种不同类型癌症的约1万个蛋白质，他们强调了大量数据在这类分析中的重要性；其中许多重要的癌症驱动蛋白在任何一种癌症中都很罕见，如果对肿瘤类型进行单独研究，就不可能发现这些蛋白。这项分析包括两种不同类型的肺癌以及结直肠癌、卵巢癌、肾癌、头颈癌、子宫癌、胰腺癌、乳腺癌和脑癌。丁力也是巴恩斯犹太医院和华盛顿大学医学院西特曼癌症中心的研究成员。他介绍谁哦"当我们对多种癌症类型进行综合分析时，我们就能提高检测导致癌症生长和扩散的重要蛋白质的能力。综合分析还能让我们找出驱动不同类型癌症的主要共同机制。"除了单个蛋白质的功能外，这些数据还能让研究人员了解蛋白质之间是如何相互作用来促进癌症生长的。如果两种蛋白质的水平相互关联--例如，当其中一种蛋白质的水平较高时，另一种蛋白质的水平也总是较高--这就表明这两种蛋白质是作为伙伴作用的。破坏这种相互作用可能是阻止肿瘤生长的一种有效方法。这些研究（包括丁和布罗德研究所的加德-格茨博士共同领导的一项研究）还揭示了通过化学改变蛋白质以改变其功能的不同方法。研究人员记录了这种化学变化--称为乙酰化和磷酸化的过程--如何改变DNA修复、改变免疫反应、改变DNA的折叠和包装方式，以及其他可能在癌症发生过程中发挥作用的重要分子变化。这项研究还揭示了免疫疗法的有效性。检查点抑制剂等免疫疗法通常对突变较多的癌症最有效，但即便如此，它们也并非对所有患者都有效。研究人员发现，大量突变并不总是导致异常蛋白质的大量存在，而异常蛋白质正是免疫系统攻击肿瘤的目标。丁说："对某些癌症来说，即使突变有可能产生肿瘤抗原，但如果没有异常蛋白表达或表达很少，这种突变就可能不是治疗的靶点。这可以解释为什么有些病人对免疫疗法没有反应，即使他们似乎应该对免疫疗法有反应。因此，我们的蛋白质组学调查涵盖了肿瘤抗原的表达谱，对于设计针对选定突变的新免疫疗法特别有用。"在另一项研究中，丁的团队确定了DNA甲基化模式，这是另一种能影响基因表达方式的化学变化。这种模式可能是癌症的关键驱动因素。在一项重要发现中，研究小组确定了在某些肿瘤类型中抑制免疫系统的分子开关。这组四项研究的最后一篇论文向更广泛的研究界提供了联盟使用的数据和分析资源。她说："总的来说，这种对多种癌症类型进行的彻底蛋白质组学和化学修饰分析--与我们长期积累的癌症基因组学知识相结合--提供了另一层信息，我们希望这些信息能帮助解答癌症是如何生长并设法躲避我们的许多最佳治疗方法的许多持续存在的问题。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1377313.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1377313.htm

新研究揭示突变蛋白在肿瘤生长中的作用

新研究揭示突变蛋白在肿瘤生长中的作用一半的人类癌症都存在p53突变，环境因素（如暴露于紫外线辐射）或遗传因素都可能引发这种突变。然而，关于突变是导致p53功能缺失还是功能增益，人们的观点不一。功能缺失意味着这种蛋白质不能调节细胞的反应，从而阻止肿瘤的发展和生长；而功能增益则会导致一种超强的蛋白质，帮助癌细胞存活和增殖。在一项新的研究中，来自澳大利亚沃尔特-伊莱扎-霍尔研究所（WEHI）的研究人员与意大利特伦托大学合作，解决了这一争论，首次发现了突变p53蛋白的哪些特征对推动癌症生长至关重要。这项研究的共同通讯作者杰玛-凯利（GemmaKelly）说："纵观人类所有的癌症，大约有50%的癌症都存在p53突变。特定的癌症，如胰腺癌、肺癌和乳腺癌，通常都存在这些蛋白质的缺陷。我们的发现改变了我们对这些突变的理解，有助于重新思考如何在开发新的癌症治疗方法时针对这些突变进行治疗。"研究人员利用CRISPR/Cas9技术从基因上灭活了12个不同的突变TP53基因，据报道，这些基因在人类癌细胞系中产生了功能增益活性。他们发现，移除突变p53对所测试的癌细胞系的体外存活或增殖没有影响。它也没有影响线粒体的含量或活性，或细胞内活性氧（ROS）的水平；细胞代谢增加和细胞内ROS水平升高是癌症的特征。据报道，突变p53的功能增益效应有助于癌细胞适应缺乏营养等压力，或对抗癌药物产生抗药性。当研究人员让TP53缺失的细胞缺乏营养，并让它们接触各种化疗药物时，他们观察到突变p53的持续表达并不是癌细胞适应的必要条件。免疫缺陷小鼠被认为是研究人类肿瘤生长的金标准模型，他们在免疫缺陷小鼠体内异种移植人类和小鼠癌细胞系以及患者结肠癌衍生的器官组织后发现，去除突变的p53并不会影响肿瘤的生长或转移。此外，在临床前模型中，恢复p53蛋白变异后丧失的正常功能可减少癌症生长。凯利说："我们的研究提供了第一个证据，表明影响癌症生长的实际上是功能缺失。我们没有发现功能增益有助于癌症生长的证据。"为了扩大研究范围，研究人员挖掘了"癌症依赖性图谱"（DepMap）中的数据，该图谱是一个正在进行的识别癌症相关基因的项目，研究了删除突变型TP53对391种不同类型人类癌细胞系的生长和存活的影响。结果"明确无误"地显示，删除突变体TP53不会影响任何癌细胞株的生长。该研究的第一作者王子路说："有了这些工具，我可以评估157种不同的p53突变。我所研究的突变基本上至少占到存在p53缺陷的人类癌症的90%，这将为开发新的抗癌策略提供至关重要的启示"。研究人员说，他们的发现可以避免数亿美元浪费在开发无效药物上。该研究的另一位通讯作者安德烈亚斯-斯特拉瑟（AndreasStrasser）说："目前正在进行的研究致力于找到第一种针对功能增益性状的治疗方法。我们的研究结果表明，这一治疗途径没有进一步的价值，重点需要转移到恢复突变蛋白丧失的功能和正常的肿瘤抑制能力上。"该研究发表在《癌症发现》（CancerDiscovery）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1400351.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1400351.htm

研究发现RNA结合蛋白是导致严重哮喘的关键因素

研究发现RNA结合蛋白是导致严重哮喘的关键因素人们对导致哮喘的炎症过程非常了解，但却不了解导致哮喘的基因。现在，伦敦国王学院研究人员领导的一项新研究首次揭示了RNA及其调控的蛋白质所发挥的重要作用。研究人员从哮喘患者和非哮喘患者的细胞中获得了RNA遗传数据。RNA可以传输和解释DNA中的遗传密码。信使RNA（mRNA）将蛋白质信息从细胞核中的DNA带到细胞质或细胞内部。RNA结合蛋白选择性地与mRNA结合，将它们定位在亚细胞区室中，并调节蛋白质的合成。他们发现，两种RNA结合蛋白ZFP36L1和ZFP36L2在哮喘患者中明显失调。当这两种蛋白在重症哮喘患者的支气管上皮细胞中得到恢复时，研究人员观察到控制严重炎症的基因的表达发生了变化。他们的结论是，ZFP36L1和ZPF36L2驱动了哮喘患者上皮细胞基因表达的变化。研究人员发现，在暴露于家尘螨以诱发哮喘样症状的小鼠中，这些蛋白质在小鼠的气道细胞中错位定位。与定位到亚细胞区的蛋白质不同，定位错误的蛋白质无法正常发挥作用。根据这一发现，研究人员认为，定位错误的蛋白质通过在细胞中发挥不同的功能，导致了哮喘所特有的炎症。虽然目前的研究表明，mRNA表达的调控是哮喘的一个基本过程，但还需要进一步的研究来证实这些RNA蛋白在人体中的作用，并更好地了解它们对呼吸系统健康的影响。该研究发表在《细胞与发育生物学前沿》（FrontiersinCellandDevelopmentalBiology）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1392685.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1392685.htm

研究人员揭示了胰腺癌如何抵御治疗的过程

研究人员揭示了胰腺癌如何抵御治疗的过程胰腺癌细胞（蓝色的细胞核）被显示为包裹在膜（红色）中的球体生长。资料来源：国家癌症研究所胰腺癌也是有效治疗最具挑战性的癌症之一，胰腺癌干细胞对化疗和免疫疗法等常规和靶向治疗都迅速产生抗性。因此，被诊断为胰腺癌的人的5年生存率仅为10%。由加州大学圣地亚哥分校医学院和桑福德再生医学联盟的研究人员领导的一个国际科学家团队发现了另一种机制，最具有抗药性的胰腺癌细胞可以逃避治疗。在发表于《自然-通讯》的一项新研究中，该团队揭示这些细胞利用通常抑制肿瘤的一组蛋白质中的一个成员，反而帮助癌细胞逃避治疗并更快地生长。以前的研究表明，胰腺癌的治疗抗性是由对常规药物的不同反应造成的，而肿瘤细胞的异质性（多样性）--特别是鼓励治疗抗性的干细胞特性--则助长了这种反应。在新的研究中，高级作者TannishthaReya博士（原加州大学圣地亚哥分校医学院药理学和医学教授及癌症生物学部门主任）及其同事调查了表观基因组学（告诉基因组该做什么的众多蛋白质）而不是基因组变化（特定于基因本身）的转变可能如何驱动抗性。哥伦比亚大学生理学和细胞生物物理学教授、赫伯特-欧文综合癌症中心转化研究副主任Reya说："胰腺癌干细胞是能够抵抗传统疗法并推动肿瘤复发的侵略性癌细胞，它们依靠表观遗传学调节来保护自己并促进生存和生长。我们想确定癌症干细胞用来更好地了解治疗抗性的基本工具和机制--也许是如何绕过它们。"Reya及其同事将目标锁定在SMARCD3上，它是调控染色质的SWI/SNF家族成员，染色质是形成染色体的DNA和蛋白质的混合物，是发育过程中干细胞功能的必需品。但是，虽然SWI-SNF亚单位通常作为肿瘤抑制剂，研究人员发现SMARCD3在癌症中被放大，在胰腺癌干细胞中明显丰富，并在人类疾病中上调或增加。而当研究人员在胰腺癌模型中删除SMARCD3时，该蛋白的缺失减少了肿瘤的生长并提高了生存率，特别是在化疗的情况下。Reya说："重要的是，我们发现SMARCD3有助于控制脂质和脂肪酸的代谢，这与癌症的治疗抗性和不良预后有关。数据表明，抗治疗的胰腺癌细胞依赖于SMARCD3，以帮助确保它们能够避免抗癌治疗和积极生长的代谢景观。这使得SMARCD3成为潜在疗法的一个令人兴奋的新目标"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1345779.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1345779.htm

解码癌症：研究人员揭示细胞是如何"叛变"的

解码癌症：研究人员揭示细胞是如何"叛变"的访问：NordVPN立减75%+外加3个月时长另有NordPass密码管理器约翰斯-霍普金斯大学医学院的科学家们绘制了人类乳腺和肺细胞中的一条分子途径，它可能导致基因组过度复制，而这正是癌细胞的一个特征。这些发现最近发表在《科学》杂志上，揭示了当一组分子和酶触发并调节所谓的"细胞周期"（用细胞的遗传物质制造新细胞的重复过程）时，会出现什么问题。研究人员认为，这些发现可用于开发中断细胞周期障碍的疗法，并有可能阻止癌症的生长。为了复制，细胞会遵循一个有序的程序，首先复制整个基因组，然后分离基因组副本，最后将复制的DNA平均分成两个"子"细胞。人类细胞的每对染色体有23对--一半来自母亲，一半来自父亲，包括性染色体X和Y--即总共46对，但已知癌细胞会经历一个中间状态，即拥有双倍的数量--92条染色体。这是如何发生的是一个谜。约翰霍普金斯大学医学院分子生物学和遗传学副教授塞尔吉-雷戈特（SergiRegot）博士说："癌症领域科学家们的一个永恒问题是：癌细胞基因组是如何变得如此糟糕的？我们的研究对细胞周期的基础知识提出了挑战，让我们重新评估了关于细胞周期如何调节的想法"。细胞周期调控面临的挑战雷戈特说，复制基因组后受到压力的细胞会进入休眠或衰老阶段，并错误地冒着再次复制基因组的风险。一般来说，这些休眠细胞在被免疫系统"识别"为有问题的细胞后，最终会被清除。但有时，尤其是随着年龄的增长，免疫系统无法清除这些细胞。如果任由这些异常细胞在体内游荡，它们就会再次复制基因组，在下一次分裂时对染色体进行洗牌，从而引发癌症。为了确定细胞周期中出现问题的分子途径的细节，雷戈特和研究生研究助理康纳-麦肯尼（ConnorMcKenney）领导约翰-霍普金斯大学的研究小组，重点研究了乳腺导管和肺组织中的人类细胞。原因何在？这些细胞的分裂速度通常比体内其他细胞更快，从而增加了观察细胞周期的机会。观看这段视频，了解细胞在不分裂的情况下经历两次复制基因组的细胞周期阶段。细胞核中出现的亮点表明DNA正在复制的位置。资料来源：约翰-霍普金斯大学医学院塞尔吉-雷戈特实验室雷戈特的实验室擅长对单个细胞进行成像，因此特别适合发现极少数没有进入休眠期、继续复制基因组的细胞。在这项新研究中，研究小组仔细观察了数千张单细胞在细胞分裂过程中的图像。研究人员开发了发光生物传感器，用于标记细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）。他们发现，各种CDK在细胞周期的不同时期激活。在细胞受到环境压力（如干扰蛋白质生产的药物、紫外线辐射或所谓的渗透压（细胞周围水压的突然变化））后，研究人员发现CDK4和CDK6的活性降低了。细胞周期破坏的研究结果五到六小时后，当细胞开始准备分裂时，CDK2也受到了抑制。此时，一种名为无丝分裂促进复合物（APC）的蛋白质复合物在细胞分裂前的阶段被激活，这一步骤被称为有丝分裂。Regot说："在研究中的受压环境中，APC激活发生在有丝分裂之前，而通常人们只知道它在有丝分裂过程中激活。"当暴露在任何环境压力下时，约90%的乳腺细胞和肺细胞会离开细胞周期，进入安静状态。在他们的实验细胞中，并非所有细胞都安静了下来。研究小组发现，约有5%-10%的乳腺细胞和肺细胞重返细胞周期，再次分裂染色体。通过另一系列实验，研究小组发现，所谓的应激活化蛋白激酶活性的增加与一小部分细胞脱离安静阶段并继续将基因组翻倍有关。雷戈特说，目前正在进行一些临床试验，测试DNA损伤剂与阻断CDK的药物。联合用药有可能促使一些癌细胞将基因组复制两次，产生异质性，最终产生抗药性。也许有药物可以阻止APC在有丝分裂前激活，从而防止癌细胞二次复制基因组，防止肿瘤阶段性进展。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1431442.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1431442.htm