微软开源新型蛋白质生成人工智能 EvoDiff

微软开源新型蛋白质生成人工智能EvoDiff但是，从计算和人力资源的角度来看，目前在实验室设计蛋白质的过程成本高昂。它需要提出一种能在体内执行特定任务的蛋白质结构，然后找到一种可能"折叠"到该结构中的蛋白质序列（组成蛋白质的氨基酸序列）。(蛋白质必须正确折叠成三维形状，才能实现其预期功能）。其实不一定非要这么复杂。本周，微软公司推出了一个通用框架EvoDiff，该公司声称可以根据蛋白质序列生成"高保真"、"多样化"的蛋白质。与其他蛋白质生成框架不同的是，EvoDiff不需要目标蛋白质的任何结构信息，省去了通常最费力的步骤。微软高级研究员凯文-杨（KevinYang）说，EvoDiff开源后，可用于创建新疗法和给药方法的酶，以及用于工业化学反应的新酶。"我们的设想是，EvoDiff将扩展蛋白质工程的能力，使其超越结构-功能范式，走向可编程、序列优先的设计，"EvoDiff的共同创建者之一杨在接受TechCrunch电子邮件采访时说。"通过EvoDiff，我们证明了我们可能实际上并不需要结构，而是'蛋白质序列就是你所需要的一切'，从而可控地设计出新的蛋白质"。EvoDiff框架的核心是一个640参数模型，该模型是根据所有不同物种和功能类别蛋白质的数据训练而成的。(参数"是人工智能模型从训练数据中学到的部分，基本上定义了模型处理问题的技能--在本例中就是生成蛋白质）。训练模型的数据来自序列比对的OpenFold数据集和UniRef50，后者是UniProt数据集的一个子集，UniProt是由UniProt联盟维护的蛋白质序列和功能信息数据库。EvoDiff是一种扩散模型，其结构类似于稳定扩散和DALL-E2等许多现代图像生成模型。EvoDiff可以学习如何从几乎完全由噪声组成的起始蛋白质中逐渐减去噪声，从而使其缓慢地、一步一步地接近蛋白质序列。EvoDiff生成蛋白质的过程。扩散模型已越来越多地应用于图像生成以外的领域，从设计新颖的蛋白质（如EvoDiff），到创作音乐，甚至合成语音。"如果说[从EvoDiff]中能得到什么启发的话，我认为那就是我们可以--也应该--通过序列来生成蛋白质，因为我们能够实现通用性、规模和模块化，"EvoDiff的另一位共同贡献者、微软高级研究员阿瓦-阿米尼（AvaAmini）通过电子邮件说。"我们的扩散框架让我们有能力做到这一点，也让我们能够控制如何设计这些蛋白质，以实现特定的功能目标。"对于阿米尼的观点，EvoDiff不仅能创造新蛋白质，还能填补现有蛋白质设计中的"空白"。例如，如果蛋白质的某一部分与另一种蛋白质结合，该模型就能围绕这一部分生成符合一系列标准的蛋白质氨基酸序列。由于EvoDiff是在"序列空间"而非蛋白质结构中设计蛋白质，因此它还能合成最终无法折叠成最终三维结构的"无序蛋白质"。与正常功能的蛋白质一样，无序蛋白质在生物学和疾病中发挥着重要作用，比如增强或降低其他蛋白质的活性。需要指出的是，EvoDiff背后的研究还没有经过同行评审--至少目前还没有。参与该项目的微软数据科学家萨拉-阿拉姆达里（SarahAlAMDari）承认，在该框架投入商业应用之前，"还有很多扩展工作要做"。阿拉姆达里通过电子邮件说："这只是一个6.4亿参数的模型，如果我们将其扩展到数十亿参数，我们可能会看到生成质量的提高。虽然我们展示了一些粗粒度策略，但要实现更精细的控制，我们希望EvoDiff以文本、化学信息或其他方式为条件，指定所需的功能。"下一步，EvoDiff团队计划测试该模型在实验室中生成的蛋白质，以确定它们是否可行。如果可行，他们将开始下一代框架的工作。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1384011.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1384011.htm

科学家发现制作良好植物性蛋白质的“终极方法”

科学家发现制作良好植物性蛋白质的“终极方法”人们普遍认为，减少肉类和奶酪的消费，转而食用植物食品是有益的。然而，当我们在超市的冷藏区面对传统的动物性食品和环保的替代蛋白质之间做出选择时，我们并不总是做出具有环保意识的选择。尽管现在很多植物性食品都有很好的风味，但往往缺乏"正确"的口感。此外，一些植物蛋白替代品在加工过程中会消耗资源，因此并不具有可持续性。但是，如果有可能制造出可持续的、富含蛋白质且口感适宜的食品呢？哥本哈根大学的最新研究为这一设想提供了动力。关键是什么？蓝绿藻。这种蓝绿藻并不是夏天在海中成为毒汤的那种臭名昭著的蓝绿藻，而是无毒的蓝绿藻。在玻璃管中培养微藻的封闭式光生物反应器。图片来源：IGV生物技术公司，CCBY-SA3.0DEED"蓝绿藻是一种活的生物体，我们已经能够让它们产生一种它们无法自然产生的蛋白质。尤其令人兴奋的是，这种蛋白质是以纤维状形成的，有点像肉类纤维。"食品科学系的PoulErikJensen教授说："我们有可能将这些纤维用于植物性肉类、奶酪或其他一些我们追求特殊口感的新型食品中。"在一项新的研究中，詹森和哥本哈根大学等机构的研究人员表明，通过将外来基因插入蓝藻，蓝藻可以作为新蛋白质的宿主生物。在蓝藻体内，这种蛋白质以细线或纳米纤维的形式组织起来。最少的加工-最大的可持续性全世界的科学家都把蓝藻和其他微藻作为潜在的替代食品。部分原因是蓝藻和其他微藻与植物一样，通过光合作用生长，部分原因是它们本身含有大量蛋白质和有益健康的多不饱和脂肪酸。"能够操纵一个活的生物体生产出一种新型蛋白质，并将其自身组织成线，这种程度是很少见的，而且非常有前途。此外，由于蓝藻依靠水、大气中的二氧化碳和太阳光生存，因此它是一种很容易持续生长的生物。这项成果赋予蓝藻作为可持续原料的更大潜力，"专门从事植物性食品和植物生物化学研究的普尔-埃里克-延森（PoulErikJensen）热情洋溢地说道。世界各地的许多研究人员都在努力为植物性食品（如豌豆和大豆）开发富含蛋白质的质地增强剂。然而，这需要大量的加工过程，因为需要将种子磨碎并从中提取蛋白质，以获得足够高的蛋白质浓度。"如果我们能在食品中利用整个蓝藻，而不仅仅是蛋白质纤维，就能最大限度地减少所需的加工量。"詹森说："在食品研究中，我们力求避免过多的加工，因为这不仅会影响食材的营养价值，还会消耗大量能源。"“明天的牛”教授强调说，从蓝藻开始生产蛋白质链还需要相当长的时间。首先，研究人员需要弄清楚如何优化蓝藻蛋白质纤维的生产。但詹森对此持乐观态度："我们需要对这些生物进行改良，以生产更多的蛋白质纤维，同时'劫持'蓝藻为我们工作。这有点像我们劫持奶牛为我们生产大量牛奶。只不过在这里，我们避免了任何有关动物福利的伦理考虑。我们不会在明天就达到目标，因为我们必须学会解决生物体内的一些新陈代谢难题。但我们已经在这个过程中了，我相信我们一定能成功，如果是这样，这就是制造蛋白质的终极方法。"一些国家已经开始工业化种植螺旋藻等蓝藻，主要用于健康食品。生产通常在露天下的“赛道池塘”中进行，或在光生物反应器室中进行，生物在玻璃管中生长。詹森认为，丹麦是建立"微藻工厂"生产加工蓝藻的理想之地。丹麦拥有具备适当技能的生物技术公司和高效的农业部门。"丹麦农业原则上可以生产蓝藻和其他微藻，就像今天生产乳制品一样。可以每天收获或挤出一部分细胞作为新鲜的生物质。通过浓缩蓝藻细胞，你可以得到一种看起来像香蒜酱，但含有蛋白质链的东西。只需极少的加工，它就可以直接加入食品中。"编译自:ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1422274.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1422274.htm

破解细胞密码：蛋白质折叠与疾病疗法的新见解

破解细胞密码：蛋白质折叠与疾病疗法的新见解马萨诸塞大学阿默斯特分校（UMassAmherst）的一项突破性研究破解了附着在蛋白质上的糖是如何引导蛋白质正确折叠的，为治疗由蛋白质错误折叠引起的疾病提供了可能。研究小组的方法揭示了一种特定酶在折叠过程中发挥的关键作用。这种蛋白质（红色）被糖（蓝色和绿色）糖苷化。资料来源：马萨诸塞大学阿默斯特分校揭开丝氨酸的神秘面纱这项发表在《分子细胞》（MolecularCell）杂志上的研究探讨了与多种疾病有关的丝氨酸蛋白家族成员。这项研究首次探讨了附着在丝蛋白上的碳水化合物的位置和组成如何确保它们正确折叠。从肺气肿、囊性纤维化到阿尔茨海默病等严重疾病，都可能因细胞对蛋白质折叠的监督出错而导致。找出负责高保真折叠和质量控制的糖蛋白代码，可能是针对多种疾病的药物疗法的一种很有前景的方法。科学家们曾一度认为，DNA是支配生命的唯一代码，一切都受DNA的四个构建模块--A、C、G和T--如何组合和重组的支配。但近几十年来，人们逐渐认识到还有其他代码在起作用，尤其是在人体细胞的蛋白质工厂--内质网（ER）--这个膜封闭的腔室中，蛋白质折叠的起始点就是内质网。约有7000种不同的蛋白质在ER中成熟，占人体所有蛋白质的三分之一。这些分泌蛋白统称为"分泌体"--负责人体从酶到免疫和消化系统的一切功能，必须正确形成才能使人体正常运作。蛋白伴侣在蛋白质折叠中的作用被称为"伴侣"的特殊分子有助于将蛋白质折叠成最终形状。它们还能帮助识别折叠不完全正确的蛋白质，为其重新折叠提供额外的帮助，或者，如果它们折叠错误得无可救药，则在它们造成损害之前将其锁定并加以破坏。然而，作为细胞质量控制部门的一部分，伴侣系统本身有时也会失效，一旦失效，就会给我们的健康带来灾难性的后果。发现ER中基于碳水化合物的伴侣系统要归功于麻省大学阿默斯特分校生物化学和分子生物学教授、本文资深作者之一丹尼尔-希伯特（DanielHebert）在20世纪90年代作为博士后开展的开创性工作。"我们现在拥有的工具，包括阿默斯特大学应用生命科学研究所的糖蛋白组学和质谱分析技术，让我们能够回答25年来一直悬而未决的问题，"Hebert说。"这篇新论文的第一作者凯文-盖伊（KevinGuay）所做的事情是我刚开始工作时梦寐以求的。"在这些悬而未决的问题中，最迫切的问题是：伴侣如何知道7000种不同的类似折纸的蛋白质何时正确折叠？理解蛋白质质量控制的创新我们现在知道，答案涉及一种名为UGGT的"ER守门员"酶，以及大量与蛋白质氨基酸序列中特定位点相连的碳水化合物标签，即N-糖。盖伊正在完成马萨诸塞大学阿默斯特分校分子细胞生物学项目的博士学业，他重点研究了两种特殊的哺乳动物蛋白质，即α-1抗胰蛋白酶和抗凝血酶。他和他的合著者利用CRISPR编辑细胞，修改了ER伴侣网络，以确定N-聚糖的存在和位置如何影响蛋白质折叠。他们观察了疾病变体被ER守门员UGGT识别的过程，为了更仔细地观察，他们利用质谱技术开发了一系列创新的糖蛋白组学技术，以了解蛋白质表面的聚糖发生了什么变化。他们发现，UGGT酶会在特定位置用糖"标记"折叠错误的蛋白质。这是一种代码，然后伴侣可以通过读取这种代码来确定折叠过程中哪里出错以及如何修复。影响和未来方向盖伊说："这是我们第一次能够看到UGGT在人体细胞制造的蛋白质上添加糖以进行质量控制的位置。我们现在有了一个平台，可以扩展我们对糖标签如何将蛋白质送入进一步质量控制步骤的理解，我们的工作表明，UGGT是靶向药物治疗研究的一个很有前景的途径。""这项研究最令人兴奋的地方在于"，马萨诸塞大学阿默斯特分校生物化学与分子生物学杰出教授、论文共同作者之一莱拉-吉拉什（LilaGierasch）说，"我们发现聚糖在ER中充当了蛋白质折叠的代码。UGGT所扮演角色的发现为未来了解并最终治疗由错误折叠蛋白质导致的数百种疾病打开了一扇大门"。参考文献《ER伴侣使用蛋白质折叠和质量控制糖代码》，作者：KevinP.Guay、HaipingKe、NathanP.Canniff、GracieT.George、StephenJ.Eyles、MalaiyalamMariappan、JosephN.Contessa、AnneGershenson、LilaM.Gierasch和DanielN.Hebert，2023年12月4日，《分子细胞》。DOI:10.1016/j.molcel.2023.11.006编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1403363.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1403363.htm

合成蛋白质简化了自然界 超越了真实世界的存在

合成蛋白质简化了自然界超越了真实世界的存在尽管存在数百种氨基酸，但自然选择已经挑选了20种在地球上每个生物体中都能找到的氨基酸。这套核心物质组合成数十万种不同的变化，创造出你体内的每一种蛋白质。近年来，科学家们一直在尝试创造人工蛋白质，在治疗阿尔茨海默氏症和疟疾等疾病方面取得了进展。这些通常是通过试图复制自然界在数十亿年中所形成的复杂结构和配方来制造的--但这真的是最有效的方法吗？在加州大学伯克利分校的研究中，科学家们研究了更简单的合成替代品。首先，他们在一个约有6万种天然蛋白质的数据库中训练人工智能系统。然后，人工智能的任务是找出如何从仅有的几个"构件"--目前在塑料中使用的单体--重新创造蛋白质的特定属性和功能。该团队发现，人工智能可以选择正确的单体数量、类型和排列方式，而不是使用天然蛋白质中的所有20个氨基酸，只用两块、四块或六块构件就能重新创造出功能正常的蛋白质。他们把他们的蛋白质替代品称为随机异构聚合物（RHPs）。在一项实验中，研究人员利用RHPs创造了一种人工血浆，这种RHPs被特别设计用来溶解和稳定血液中的天然蛋白质生物标志物。这种液体不仅可以在不冷藏的情况下保存它们，而且还能通过帮助蛋白质在更高的温度下存活，设法改进天然的东西。虽然这听起来像是走捷径会导致劣质产品，但该团队表示，这项技术是为了去除非活性的"垃圾"，这些垃圾在经过数十亿年的试验和错误之后在蛋白质中积累起来。该研究的主要作者TingXu说："大自然并不像我们在实验室里那样做很多自下而上的、分子的、精确驱动的设计。大自然需要灵活性，以达到它的目的。大自然不会说，让我们研究这种病毒的结构并制造一种抗原来攻击它。它要表达一个抗原库，并从那里挑选出一个有效的抗原。"重要的是，人工塑料RHPs与生物系统一起工作，不会造成麻烦。在另一项测试中，研究人员创造了人工细胞液，即细胞内的液体，并发现天然蛋白质生产的核糖体继续照常工作，甚至在人工液体中也是如此。Xu说："基本上，所有的数据表明，我们可以使用这种设计框架来产生聚合物，以至于生物系统将无法识别它是一种聚合物还是一种蛋白质。我们基本上愚弄了生物学。整个想法是，如果你真的设计它并将你的塑料作为生态系统的一部分注入，它们应该表现得像蛋白质。如果其他蛋白质喜欢，'好吧，你是我们的一部分'，那么这就没问题。"虽然还有很多工作要做，但该团队表示，RHPs最终可以帮助制造出更多的生物相容性材料，如植入物，或更好的药物输送系统。该研究发表在《自然》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1350503.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1350503.htm

科学家揭示蛋白质如何驱动癌症生长

科学家揭示蛋白质如何驱动癌症生长在圣路易斯华盛顿大学医学院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所、杨百翰大学以及世界各地其他机构的领导下，临床蛋白质组肿瘤分析联合会对驱动癌症的关键蛋白质及其调控方式进行了研究。研究结果于8月14日发表在《细胞》（Cell）和《癌细胞》（CancerCell）杂志上的一组论文中。临床肿瘤蛋白质组学分析联合会由美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所资助。资深作者、华盛顿大学戴维-英格利希-史密斯医学特聘教授丁力博士说："在我们开发更好的癌症疗法的努力中，这种对驱动肿瘤生长的蛋白质的新分析是继癌症基因组测序之后的下一步。通过过去的癌细胞基因组测序工作，我们确定了近300个驱动癌症的基因。现在，我们正在研究这些癌基因所启动的机器的细节--实际导致细胞分裂失控的蛋白质及其调控网络。我们希望这项分析能成为癌症研究人员开发多种肿瘤类型新疗法的重要资源。"研究人员分析了涉及10种不同类型癌症的约1万个蛋白质，他们强调了大量数据在这类分析中的重要性；其中许多重要的癌症驱动蛋白在任何一种癌症中都很罕见，如果对肿瘤类型进行单独研究，就不可能发现这些蛋白。这项分析包括两种不同类型的肺癌以及结直肠癌、卵巢癌、肾癌、头颈癌、子宫癌、胰腺癌、乳腺癌和脑癌。丁力也是巴恩斯犹太医院和华盛顿大学医学院西特曼癌症中心的研究成员。他介绍谁哦"当我们对多种癌症类型进行综合分析时，我们就能提高检测导致癌症生长和扩散的重要蛋白质的能力。综合分析还能让我们找出驱动不同类型癌症的主要共同机制。"除了单个蛋白质的功能外，这些数据还能让研究人员了解蛋白质之间是如何相互作用来促进癌症生长的。如果两种蛋白质的水平相互关联--例如，当其中一种蛋白质的水平较高时，另一种蛋白质的水平也总是较高--这就表明这两种蛋白质是作为伙伴作用的。破坏这种相互作用可能是阻止肿瘤生长的一种有效方法。这些研究（包括丁和布罗德研究所的加德-格茨博士共同领导的一项研究）还揭示了通过化学改变蛋白质以改变其功能的不同方法。研究人员记录了这种化学变化--称为乙酰化和磷酸化的过程--如何改变DNA修复、改变免疫反应、改变DNA的折叠和包装方式，以及其他可能在癌症发生过程中发挥作用的重要分子变化。这项研究还揭示了免疫疗法的有效性。检查点抑制剂等免疫疗法通常对突变较多的癌症最有效，但即便如此，它们也并非对所有患者都有效。研究人员发现，大量突变并不总是导致异常蛋白质的大量存在，而异常蛋白质正是免疫系统攻击肿瘤的目标。丁说："对某些癌症来说，即使突变有可能产生肿瘤抗原，但如果没有异常蛋白表达或表达很少，这种突变就可能不是治疗的靶点。这可以解释为什么有些病人对免疫疗法没有反应，即使他们似乎应该对免疫疗法有反应。因此，我们的蛋白质组学调查涵盖了肿瘤抗原的表达谱，对于设计针对选定突变的新免疫疗法特别有用。"在另一项研究中，丁的团队确定了DNA甲基化模式，这是另一种能影响基因表达方式的化学变化。这种模式可能是癌症的关键驱动因素。在一项重要发现中，研究小组确定了在某些肿瘤类型中抑制免疫系统的分子开关。这组四项研究的最后一篇论文向更广泛的研究界提供了联盟使用的数据和分析资源。她说："总的来说，这种对多种癌症类型进行的彻底蛋白质组学和化学修饰分析--与我们长期积累的癌症基因组学知识相结合--提供了另一层信息，我们希望这些信息能帮助解答癌症是如何生长并设法躲避我们的许多最佳治疗方法的许多持续存在的问题。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1377313.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1377313.htm

科学家用尖端人工智能揭开蛋白质的秘密

科学家用尖端人工智能揭开蛋白质的秘密该工具由KAUST生物信息学研究员MaxatKulmanov及其同事开发，在预测蛋白质功能方面优于现有的分析方法，甚至能够分析现有数据集中没有明确匹配的蛋白质。该模型被称为DeepGO-SE，它利用了类似于Chat-GPT等生成式人工智能工具所使用的大型语言模型。然后，它根据蛋白质工作方式的一般生物学原理，利用逻辑蕴含得出关于分子功能的有意义的结论。从本质上讲，它通过构建部分世界模型（在本例中为蛋白质功能），并根据常识和推理推断出在这些世界模型中应该发生的事情，从而赋予计算机逻辑处理结果的能力。一种新的人工智能（AI）工具能对未知蛋白质的功能进行逻辑推理，有望帮助科学家揭开细胞内部的奥秘。图片来源：©2024KAUST;IvanGromicho他补充说："这种方法有很多应用前景，"KAUST生物本体论研究小组负责人罗伯特-霍恩多夫（RobertHoehndorf）说，"特别是当需要对神经网络或其他机器学习模型生成的数据和假设进行推理时。"库尔曼诺夫和霍恩多夫与KAUST的斯特凡-阿罗德（StefanArold）以及瑞士生物信息学研究所的研究人员合作，评估了该模型破译那些在体内作用未知的蛋白质功能的能力。该工具成功地利用了一种鲜为人知的蛋白质的氨基酸序列数据及其与其他蛋白质的已知相互作用，并精确地预测了其分子功能。该模型非常精确，在一次国际功能预测工具竞赛中，DeepGO-SE在1600多种算法中名列前20位。KAUST团队目前正在利用这一工具研究在沙特阿拉伯沙漠极端环境中生长的植物中发现的神秘蛋白质的功能。他们希望这些发现将有助于确定生物技术应用中的新型蛋白质，并希望其他研究人员也能使用这一工具。库尔曼诺夫解释说："DeepGO-SE分析未表征蛋白质的能力可以促进药物发现、代谢通路分析、疾病关联、蛋白质工程、筛选感兴趣的特定蛋白质等任务。"编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1418103.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1418103.htm