研究发现小鼠自带先天性基因疗法 可避免基因突变

研究发现小鼠自带先天性基因疗法可避免基因突变在成为成熟的信使核糖核酸（mRNA）之前，前mRNA会在细胞核内被修改。内含子（RNA的非编码部分）被去除，外显子（RNA的编码部分）被拼接在一起，形成成熟的mRNA。然后，成熟的mRNA被输出到细胞质中，细胞的核糖体"机器"在那里将遗传信息解码成细胞过程所需的蛋白质。但是，RNA也可以通过非编码RNA来调节基因活动，因为非编码RNA的基因序列并不用于生成蛋白质。4.5SH就是这样一种非编码RNA，它只存在于小鼠和大鼠等小型啮齿动物体内。4.5SH基因形成了一个大型的串联重复序列集群，即在一个基因中多次重复的DNA短序列，每个细胞中的分子数超过10,000个。由日本北海道大学研究人员领导的一项新研究发现，4.5SHRNA的作用是规避小鼠DNA在mRNA成熟过程中发生的突变。该研究的通讯作者之一中川伸一说："4.5SHRNA于20世纪70年代被发现，尽管它在许多类型的组织中大量存在，但其功能40多年来一直是个谜。"研究人员发现，敲除小鼠的4.5SH基因是致命的，会导致小鼠在胚胎阶段死亡，这表明4.5SHRNA是小鼠体内一种重要的非编码RNA。中川说："众所周知，小鼠基因组中编码重要蛋白质的基因有许多致命突变。"4.5SHRNA具有大量清除这些突变的能力--本质上，它是一种天然的基因疗法，可以防止突变"。RNA测序显示，4.5SHRNA能保护转录组（所有RNA转录本的集合，包括编码和非编码）免受异常外显子的影响，否则这些异常外显子会引入过早的终止密码子，即终止蛋白质翻译过程的信号，或者移帧突变，即改变序列读取方式的插入或缺失。通过分析4.5SHRNA的分子结构，研究人员发现它由两部分组成：一个是能识别异常外显子的传感器模块，另一个是能与异常外显子碱基配对的效应模块，以防止它们通过一种叫做替代剪接的过程并入mRNA中。在替代剪接过程中，一个突变的外显子会在剪接过程中被跳过，从而产生一种功能相似的新蛋白质（称为异构体），而不会丢失原有的蛋白质。中川说："据我们所知，这是第一个自然产生的RNA能够以明确的开/关方式调节替代剪接的例子。我们的研究还表明，这种非编码RNA中的很大一部分可能参与控制替代剪接。"4.5SHRNA可作为小鼠的天然基因治疗剂，防止RNA变异（左）。通过对4.5SHRNA进行工程设计，有可能将其用于治疗人类遗传疾病（右）中川真一/北海道大学通过了解4.5SHRNA的模块化结构，研究人员设计出了一种可编程剪接调节器（嵌合RNA），以诱导跳过感兴趣的目标外显子。他们设计的嵌合RNA可以成为基因工程的有用工具。中川说："我们的发现表明，通过修改4.5SHRNA的传感器模块，有可能开发出只识别特定基因突变的新型基因治疗药物，这样我们就有可能阻止与疾病相关的有毒区域表达。"这项研究发表在《分子细胞》（MolecularCell）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1404415.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1404415.htm

抗衰老研究通过喂食高糖饮食来延长蠕虫的寿命

抗衰老研究通过喂食高糖饮食来延长蠕虫的寿命新加坡南洋理工大学（NTU）的科学家们对蛔虫的衰老进行了新的研究，发现他们可以通过喂食高糖饮食来延长动物的寿命，从而得出了一些令人感兴趣的结果。作者说，这一突破远不是建议人们采取这种生活方式的干预，而是强调了衰老过程中的一种新机制，并为解决与年龄有关的疾病的新疗法铺平了道路。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1329051.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1329051.htm

抗衰老技术的突破：排除体内有害的脂肪副产品以延长寿命

抗衰老技术的突破：排除体内有害的脂肪副产品以延长寿命这些新发现来自弗吉尼亚大学的研究员EyleenJorgelinaO'Rourke博士和她的团队，他们正在寻求确定驱动健康衰老和长寿的机制。他们的新工作提出了一个潜在的方法，即通过减少甘油和甘油醛对健康的影响来做到这一点。弗吉尼亚大学研究员EyleenJorgelinaO'Rourke博士和她的团队一直在寻求确定驱动健康衰老和长寿的机制。"这个发现是出乎意料的。我们去追寻一个非常有依据的假设，即长寿的秘密是激活一个名为自噬的细胞再生过程，最后发现了一个未被认识的健康和寿命延长机制，"弗吉尼亚大学生物系和弗吉尼亚大学医学院细胞生物学系的O'Rourke说。"这一发现的一个令人兴奋的方面是，开启这一长寿机制的关键是激活两种酶，这两种酶因其在乙醇解毒中的作用而被研究得非常透彻。这种现有的知识极大地促进了我们寻找能够专门激活这种抗衰老过程的药物"。抗衰老的发现在寻找延缓衰老的秘密时，奥罗克和她的研究生阿巴斯-加达尔（AbbasGhaddar）以及博士后维诺德-莫尼（VinodMony）转向了被称为秀丽隐杆线虫的微型蠕虫。这些土壤中的居民共享我们70%以上的基因，是生物医学研究的宝贵工具；两个诺贝尔医学奖是专门利用这种蠕虫的发现颁发的。之前在蠕虫、小鼠和人类细胞中的衰老研究使奥罗克和该领域的其他人怀疑延长寿命的关键是激活自噬，这是一个更新我们细胞中破损和老旧部分的过程。但奥罗克和她的合作者惊讶地发现这并非必要--科学家们将蠕虫的健康和寿命提高了50%，而自噬作用根本没有增加。弗吉尼亚大学研究员EyleenJorgelinaO'Rourke博士和她的团队发现，针对长期积累的两种有毒脂肪副产品，可以帮助我们活得更久、更健康。他们通过利用他们发现并命名为AMAR的机制来做到这一点，AMAR是梵语中不朽的意思。在这种情况下，AMAR代表着"酒精和醛-脱氢酶介导的抗衰老反应"。简而言之，科学家们发现，他们可以通过刺激一个特定的基因adh-1来促使抗衰老反应。这样做促使该基因产生更多的酶，即酒精脱氢酶，以防止由甘油和间接由甘油醛引起的毒性。其结果是，这些蠕虫活得更长、更健康。当然，在实验室模型（如蠕虫和小鼠）中的研究结果并不总是在人身上得到证实。因此，研究人员又采取了几个步骤，以观察他们的线索是否像它看起来那样有希望。首先，他们确认这种酶在另一个实验室模型--酵母中对寿命有类似的有益影响。然后，他们仔细研究了包括人类在内的生物的基因活动，这些生物经历了禁食或卡路里限制，因为禁食和卡路里限制都被认为可以延长健康和寿命。果然，科学家们发现在所有被测试的哺乳动物中，包括人类，抗衰老酶的水平都有所提高。弗吉尼亚大学研究员EyleenJorgelinaO'Rourke博士和她的团队发现，他们可以通过针对两种有害的脂肪副产品--甘油和甘油醛来改善健康和延长寿命。科学家们怀疑，我们的甘油和甘油醛的水平会随着时间的推移而自然增加，因为它们是脂肪的有毒副产品，随着年龄的增长，我们会储存更多的脂肪。因此，AMAR可能提供了一种方法来阻止脂肪产生的毒性，延长我们健康生活的年限，也许还能帮助我们减掉一些赘肉。O'Rourke说："我们希望吸引人们对开发针对AMAR的治疗方法的兴趣，目前，与年龄有关的疾病是患者、其家人和医疗系统的主要健康负担，针对衰老过程本身将是减少这种负担和增加我们所有人独立健康生活年限的最有效方法。"他是弗吉尼亚大学罗伯特-M-伯尔尼心血管研究中心的成员。研究人员已在科学杂志《当代生物学》上发表了他们的研究结果。该团队由AbbasGhaddar,VinodK.Mony,SwarupMishra,SamuelBerhanu,JamesC.Johnson,ElisaEnriquez-Hesles,EmmaHarrison,AarohPatel,MaryKateHorak,JeffreyS.Smith,和O'Rourke组成。研究人员在工作中没有经济利益。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1349041.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1349041.htm

为什么年长的父亲会把更多的基因突变遗传给他们的后代

为什么年长的父亲会把更多的基因突变遗传给他们的后代来自果蝇睾丸的RNA测序数据显示，较老的精子相关细胞(左侧为蓝绿色)和较年轻的精子相关细胞(右侧为粉红色)之间存在显著差异。LiZhao实验室的研究人员研究了生殖细胞产生精子过程中发生的突变，即精子发生过程。他们发现，突变在年轻和年老的果蝇的睾丸中都很常见，但从一开始，年老的果蝇的睾丸就有更多的突变。此外，这些突变中的许多似乎在年轻果蝇的精子发生过程中被身体的基因组修复机制清除了，但它们无法在年老果蝇的睾丸中被修复。“我们试图测试是否较老的生殖细胞在突变修复方面效率较低，或者较老的生殖细胞是否一开始就更突变，”第一作者EvanWitt说，“我们的研究结果表明，实际上两者都有。在精子发生的每个阶段，老年果蝇的每个RNA分子的突变都比年轻果蝇多。”基因层面的自我护理基因组通过一些修复机制来保持自身的完整。当涉及到睾丸时，它们必须加班工作，因为睾丸的基因表达率是所有器官中最高的。此外，在精子生成过程中高度表达的基因往往比那些不表达的基因有更少的突变。这听起来有悖常理，但它是有道理的。一种解释睾丸为什么表达这么多基因的理论认为，这可能是一种基因组监视机制，一种揭示并剔除有问题的突变的方法。但研究人员发现，当涉及到老年精子时，这种清除机制就会停止工作。先前的研究表明，错误的转录偶联修复机制(只修复转录基因)可能是罪魁祸首。遗传的还是新的突变?为了得到这些结果，科学家对大约300只果蝇睾丸的RNA进行了单细胞测序，其中大约一半是年轻果蝇(48小时大)，一半是年老果蝇(25天大)，这推进了他们从2019年开始的一系列研究。为了了解他们检测到的突变是体细胞的，还是遗传自果蝇的父母，还是在个体果蝇的生殖细胞中从头产生的，他们对每只果蝇的基因组进行了测序。研究人员证明每个突变都是真正的原始基因。Witt说:“我们可以直接说，这种突变不存在于同一只果蝇的体细胞DNA中。我们知道这是一种从头突变。”这种非常规的方法——从单细胞RNA测序中推断基因组突变，然后将其与基因组数据进行比较的方法，允许研究人员将突变与发生突变的细胞类型相匹配。Witt说:“这是比较细胞类型之间突变负荷的好方法，因为你可以在整个精子发生过程中跟踪它们。”与人类的关系下一步是将分析扩大到更多年龄组的果蝇，并测试这种转录修复机制是否会发生——如果发生了，就确定负责的途径，Witt说。“是什么基因在突变修复方面，真正推动了年老果蝇和年轻果蝇之间的差异?”Zhao说，因为果蝇的繁殖率很高，研究它们的突变模式可以为新突变对人类健康和进化的影响提供新的见解。Witt补充说:“一个突变较多的男性生殖系是否比突变较少的男性生殖系更具有或更不具有生育能力，这在很大程度上是未知的。除了在人口水平上的研究外，关于它的研究并不多。如果人们从年迈的父亲那里遗传了更多的突变，就会增加新生遗传疾病或某些类型癌症的几率。”...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1339447.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1339447.htm

蠕虫电击实验提供了遗传如何驱动我们自身情感的线索

蠕虫电击实验提供了遗传如何驱动我们自身情感的线索秀丽隐杆线虫一直是人类医学和治疗（如研究抗衰老机制）的主要研究对象，因为它们有着共同的基因和其他令人惊讶的生物学共同点。在这项研究中，秀丽隐杆线虫受到电刺激后开始高速远离刺激物。虽然这并不罕见，因为大多数动物都会本能地逃离感知到的危险，但这些蠕虫在刺激停止后继续"奔跑"了一到两分钟。在大多数动物中，一旦刺激停止，异常行为就会停止。研究人员指出："我们意外地发现，在电击之后，秀丽隐杆线虫的高速反应仍然存在。"研究人员认为，这些蠕虫的行为表明，有一种类似于原始情绪反应的独特机制在起作用。与此相佐证的是，蠕虫还忽略了它们通常优先考虑的食物--细菌，而把它们认为对生存更重要的东西作为重点。因为它们也利用食物来源来读取对其生存至关重要的环境信息，所以这是原始本能行为的一个意想不到的变化。研究人员指出："在我们的电刺激期间和之后，它们对食物没有反应，这可能也证明了这一点，因为电引起的情绪状态会影响对食物的反应，而食物是一种完全不同的刺激。综合来看，这些结果可能表明，动物对电击的反应代表了一种情绪，可能类似于恐惧。"并非所有蠕虫的表现都一样。基因分析表明，一些动物在某些基因突变的情况下无法产生神经肽，而神经肽类似于人类的荷尔蒙。在这些蠕虫中，奔跑行为持续的时间比其他动物要长得多。这种持续时间较长的"恐惧"反应为科学家提供了线索，让他们了解遗传在情绪调节中可能起多大作用--无论是在研究得很透彻的秀丽隐杆线虫身上，还是在人类身上。对刺激的情绪反应可能不会自然减弱，而是会通过控制其活动的遗传机制而减弱。研究人员认为，可能存在调控情绪反应的新型基因，从而为抑郁症和焦虑症等疾病的治疗提供了新途径。以前对这些小蠕虫的神经感觉行为进行的研究考察了它们的处理能力，另一项研究还注意到了它们对热刺激的厌恶行为。这项最新研究发表在《遗传学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386629.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386629.htm

新分子可将"无法治愈的"常见致癌基因的RNA切碎

新分子可将"无法治愈的"常见致癌基因的RNA切碎MYC基因在调节细胞增殖、新陈代谢和控制细胞死亡方面起着关键作用，但它并不总是有帮助。事实上，它与多达70%的人类癌症有牵连，涵盖了广泛的疾病类型，而且过度表达与患者的预后较差有关。这使得它成为一个有吸引力的治疗目标，但不幸的是，这并不那么简单。相关的MYC蛋白有一个奇怪的形状，使药物分子难以抓住，导致它被认为大部分是不可治愈的。但一项新的研究可能是改变这种状况的一个步骤。WertheimUFScripps研究所、马克斯-普朗克研究所和明斯特大学的研究人员已经开发出一种方法，通过瞄准其信使RNA（mRNA）来绕过这种棘手的蛋白质并关闭该基因。这些分子转录DNA以产生蛋白质，因此中断这一过程可以阻止蛋白质的产生，而不是灭活那些已经产生的蛋白质。研究小组首先设计了由咪唑制成的化合物，这些化合物与MYC基因的mRNA以及其他两种与癌症有关的RNA（JUN和microRNA-155）强烈结合。单纯的结合似乎并没有什么帮助，因此研究人员在他们的分子中加入了一个额外的结构。这被设计为像一个钓鱼钩一样，用来捕捉回收RNA的酶，并引导它们降解附着的RNA，早期结果看起来很有希望。该研究的主要作者MatthewDisney说："加入降解剂后，我们开始看到这些'不可药用'的癌症RNA减少了35%、40%、50%或更多。这导致了癌细胞的死亡，并在基于小鼠的乳腺癌研究中清除了扩散到肺部的肿瘤。"当然，对于这项技术来说，现在仍然是非常早期的阶段，研究人员说，在它能够进入人体临床试验之前，他们仍然有一场"马拉松"要走。但它为未来治疗许多人类癌症和其他疾病增加了新的希望。迪斯尼说："这些化合物是一个很好的起点，向我们展示了建立小分子、RNA靶向药物的方向，这些药物最终可以治疗像侵袭性癌症这样的疾病的患者，这些患者目前没有什么选择，这个新数据也向我们表明，这种方法可以有许多其他疾病的应用。"其他科学家通过追寻不同的目标，包括下游蛋白或抑制MYC基因本身，已经在治疗这种无法治愈的癌症基因方面取得了一些成功。这项新研究发表在《自然》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1362255.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1362255.htm