癌症病魔遭遇“双重麻烦”：双效免疫疗法迎来突破

癌症病魔遭遇“双重麻烦”：双效免疫疗法迎来突破被称为PD-1抑制剂的癌症免疫疗法药物被广泛用于刺激免疫系统抗击癌症，但许多患者要么对这些药物没有反应，要么产生了抗药性。正在早期临床试验中测试的一种新型小分子候选药物旨在改善患者对免疫疗法的反应。科学家们今天（10月4日）发表在《自然》（Nature）杂志上的一项研究表明，这种小分子药物通过两种不同的机制来减缓肿瘤生长并提高实验动物的存活率。麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所（BroadInstituteofMITandHarvard）肿瘤免疫疗法发现引擎（TIDE）、艾伯维公司（AbbVie）和卡里科生命科学公司（CalicoLifeSciences）的研究人员报告说，这种分子同时使肿瘤对免疫攻击更加敏感，并提高免疫细胞的活性，从而在小鼠体内对抗肿瘤。机理与发现这种分子通过阻断PTPN2和PTPN1蛋白起作用，这两种蛋白通常会关闭细胞感知激活免疫细胞信号的能力。研究人员发现，通过抑制PTPN2/N1，该分子能使称为T细胞和NK细胞的免疫细胞更有效地杀死肿瘤细胞，同时也使肿瘤细胞更容易受到攻击。阻断PTPN2/N1还有助于减少T细胞衰竭，T细胞衰竭是T细胞功能紊乱的一种类型，被认为是某些癌症免疫疗法耐药性的根源。与包括PD-1药物在内的其他癌症免疫疗法相比，这种分子的双重作用机制--同时靶向肿瘤细胞和免疫细胞--是独一无二的，研究人员认为这可以解释为什么这种分子在动物模型中如此有效，甚至可能不需要与抗PD-1疗法等其他药物联合使用。艾伯维和Calico在2017年发现了这种名为ABBV-CLS-484的分子，此前，布罗德大学的泰达研究人员发现PTPN2基因是一种很有前景的癌症免疫疗法靶点。目前，艾伯维和Calico正在对该分子和另一种同样由艾伯维和Calico开发的相关分子进行1期临床试验。专家评论罗伯特-曼古索（RobertManguso）说："这是评估免疫反应如何发挥作用的一个前所未有的机会，在临床研究中进一步探索这一信号通路的能力确实非常重要"。他是这项研究的共同第一作者、布罗德大学的副教授、麻省总医院癌症研究中心和哈佛医学院的助理教授。曼古索和凯瑟琳-耶茨（KathleenYates）在布罗德大学共同领导着TIDE项目，该项目利用CRISPR筛选和其他工具在动物身上系统地发现PTPN2等基因，癌症利用这些基因逃避免疫疗法。TIDE的高级研究科学家HakimehEbrahimi-Nik和艾伯维公司的高级首席研究科学家ChristinaBaumgartner是这项研究的共同第一作者。除了Manguso和Yates之外，艾伯维的研究员JenniferFrost和艾伯维全球药物化学副总裁PhilipKym也与Calico的科学家合作共同领导了这项研究。"我们从2017年发现一个靶点，到2020年开始在患者身上测试药物，这仍然让我有点目瞪口呆，"耶茨说。"利用这些合作关系、资源、CRISPR等技术以及艾伯维的药物化学的能力--这一切因素的汇聚，感觉就像一个快进键。""发现一种有可能改变人们生活的机制是药物发现科学家最令人兴奋和最有价值的部分之一，"鲍姆加特纳说。"我们每天都带着紧迫感和奉献精神工作，因为我们知道病人正在等待着我们。通过与我们在Calico和Broad的合作伙伴合作，我们能够快速发现、表征和开发这些创新分子。""确定针对磷酸酶类药物活性位点的口服生物可用性小分子疗法是一项重大挑战。事实上，制药行业以前针对活性位点磷酸酶抑制剂的工作并不成功，因此普遍认为这是一类'不可药用'的靶点，"Kym补充说。"因此，看到联合发现团队的合作工作成功地推出了这个一流的临床候选药物，我们感到非常兴奋。""Calico公司、布罗德研究所和艾伯维公司三方的合作表明，学术界的最佳特点与工业界的最佳特点相结合，能够加速科学进步--在这种情况下，将早期生物学和靶点发现转化为临床化合物，这是已知的第一种活性位点磷酸酶抑制剂，"Calico公司肿瘤学新靶点开发主管、合著者MarciaPaddock说。控制癌症2017年，在一项后来成为TIDE基础的实验中，Manguso和包括W.NicholasHaining（当时在Dana-Farber癌症研究所工作，现就职于ArsenalBio）在内的研究人员系统地梳理了小鼠体内近2400个癌症基因，寻找那些能使黑色素瘤肿瘤对PD-1抑制剂治疗更敏感或不敏感的基因。他们锁定了PTPN2基因，发现删除该基因会使肿瘤细胞对抗PD-1疗法更加敏感。不过，Manguso和Yates还有另一个充满希望的理由：PTPN2在T细胞中高度表达，之前的研究表明，删除它有助于激活这些细胞，从而提高它们控制肿瘤的能力。PTPN2和一个密切相关的基因PTPN1都编码磷酸酶，它们能抑制一种名为JAK-STAT的重要免疫途径中的信号转导。然而，由于这些磷酸酶带有很强的电荷，制药公司一直在努力制造能与磷酸酶活性位点结合的抑制剂。这意味着与它们结合的药物也必须带强电荷，使它们难以穿过细胞膜进入细胞。Manguso说："文献中有证据表明这将是非常困难的，但艾伯维以一种非常无畏的方式解决了这个问题。这种乐观的文化对项目的最终成功非常重要。"艾伯维的科学家们成功地设计出了一种小分子，它能进入细胞并与PTPN2和PTPN1磷酸酶结合。与未接受治疗的动物相比，接受该分子治疗的动物肿瘤生长速度更慢，存活时间更长，这表明ABBV-CLS-484与其他许多新兴免疫疗法不同，可能会自行发挥作用。研究小组还发现，同时使用该分子和一种抗PD-1药物治疗的小鼠显示出更大的益处，这表明该分子可能会与其他免疫疗法联合用于患者。详细的作用机制在布罗德大学的易卜拉希米-尼克和艾伯维公司的鲍姆加特纳的领导下，研究人员与Calico公司的科学家们一起发现了该药物的作用机制，这或许可以解释为什么该药物在实验动物身上如此有效。他们发现，抑制肿瘤细胞中的PTPN2和PTPN1会使细胞更容易受到免疫细胞产生的某些细胞杀伤信号的影响，也会使抗癌的NK和T细胞在动物肿瘤和人体血液样本中更加活跃。此外，ABBV-CLS-484似乎还能减少T细胞的衰竭。用这种分子处理过的T细胞能保持功能和分裂，有助于控制癌症的生长，即使是在T细胞通常难以发挥作用的情况下，如免疫细胞浸润不明显或已扩散到身体其他部位的肿瘤中。研究人员发现，ABBV-CLS-484会导致JAK-STAT信号的增加，这可能有助于保持T细胞的活性，防止它们衰竭。Ebrahimi-Nik说，在其他免疫疗法（包括抗PD-1药物）中还没有观察到这种对T细胞的强烈影响。她说："当我们用我们的抑制剂治疗动物时，我们观察到肿瘤中的特定CD8+T细胞群更加活跃--它们更有效、更增殖、更少衰竭。我们对此印象深刻。"泰达研究人员目前正与来自艾伯维、Calico和其他团队的科学家合作，设计新一阶段的临床试验，并确定患者对ABBV-CLS-484反应的标志物。Yates说："消除对这些T细胞中JAK-STAT信号传导的抑制，使它们成为极其有效的前线战士，同时也大大减少了T细胞的衰竭。据我们所知，以前还没有人用小分子免疫疗法观察到这种情况。我们非常期待了解这将如何改善患者的反应。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1388053.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1388053.htm

科学家头颈部癌症免疫疗法的潜在新目标

科学家头颈部癌症免疫疗法的潜在新目标一张彩色扫描电子显微照片描绘了一个单一的人类口腔鳞癌细胞，这是最常见的头颈癌形式最近发表在PNASNexus上的这一结果意味着癌症免疫疗法可能有了新的目标和策略，迄今为止，这些疗法对某些头颈部癌症产生了不一致的结果。端粒酶逆转录酶（TERT）是一种在大约85%的肿瘤细胞中大量产生的抗原。抗原是一种毒素或其他物质，能激起对该物质的免疫反应。癌症患者中的TERT尤其如此。但是TERT的表达对肿瘤内适应性免疫的调控的影响并不了解。在这项新研究中，共同资深研究作者、加州大学圣地亚哥分校医学院教授、加州大学圣地亚哥分校Moores癌症中心免疫学实验室主任MaurizioZanetti博士及其同事使用了癌症基因组图谱的RNA测序数据。共同第一作者、加州大学圣地亚哥分校医学院副教授HannahCarter博士说："我们的数据是通过对TheCancerGenomeAtlas这一宝贵的公共肿瘤测序数据集进行有针对性的计算再分析而出现的，该数据集由免疫学的核心原则指导。"具体来说，Zanetti、Carter和他们的合作者研究了11种实体瘤类型，以调查TERT表达与渗入肿瘤微环境的B和T细胞之间的潜在相互作用。B细胞是免疫反应细胞，对抗原（从细菌和病毒到毒素）产生抗体。T细胞是免疫细胞，针对并摧毁体内已被抗原占据或变成癌症的细胞。但是B细胞也向T细胞提出抗原，在这个过程中触发它们的激活。研究人员在四种癌症类型中发现了TERT表达与B细胞和T细胞之间的正相关关系，其中头颈部鳞状细胞癌的关联性最强，这种疾病发生在口腔、鼻腔和喉咙的粘膜上。他们发现，发现这种关联的病人与更有利的临床结果有关。这些发现表明B和T淋巴细胞在肿瘤内从新形成淋巴结构，而TERT是一种潜在的连接抗原。头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是第六种最常见的恶性肿瘤。它占所有头颈部癌症的90%。该病的主要原因是长期吸烟、饮酒和感染高风险类型的人类乳头瘤病毒。在美国，每年大约有66,000个新的头颈部癌症诊断，15000人死亡。HNSCC的死亡率很高。大约50至60%的病人在诊断后一年内死亡；总的五年生存率（诊断后五年内活着的病人）仅为50%。对无法通过手术切除的HNSCC肿瘤的治疗包括化疗、放疗和免疫检查点治疗，尽管只有一小部分患者从免疫检查点治疗中受益。Zanetti说，新的发现指出了治疗HNSCC的潜在新方法，特别是对结果较差的高风险患者。"癌症免疫疗法是指通过利用患者自身的免疫系统来对抗恶性肿瘤来治疗患者。"Zanetti说："理想情况下，我们应该加强患者体内已经存在的机制。""目前的重点是新抗原（当肿瘤DNA发生某些突变时在癌细胞上形成的蛋白质）和免疫检查点抑制剂（如单克隆抗体等药物），这些药物针对并阻止有助于保护癌细胞免受T细胞攻击的行动。但这些疗法只是部分有效，而且只对某些类型的癌症有效。我们的研究结果提供了证据，证明高的TERT表达是在肿瘤内产生高水平的B和T细胞的关键信号，这表明了开发肿瘤内免疫疗法以加强已经存在的抗肿瘤免疫的新途径"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1356455.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1356455.htm

突变混杂：为什么某些癌症免疫疗法并不总是如期奏效？

突变混杂：为什么某些癌症免疫疗法并不总是如期奏效？在这种因突变而导致DNA错配修复高度缺陷的结肠肿瘤中，T细胞（标记为黑色、绿色和红色）主要积聚在支持组织（粉红色区域）中，只有极少数渗入肿瘤细胞（被支持组织包围的岛屿）。图片来源：研究人员提供麻省理工学院的一项新研究揭示了一种可能的解释。在一项对小鼠的研究中，研究人员发现，测量肿瘤内突变的多样性比测量突变的总体数量更能准确预测治疗是否会成功。如果在临床试验中得到验证，这一信息将有助于医生更好地确定哪些患者将从检查点阻断抑制剂中获益。"免疫检查点疗法虽然在适当的情况下非常有效，但并非对所有癌症患者都有效。这项研究清楚地表明了癌症遗传异质性在决定这些疗法有效性方面的作用，"麻省理工学院科赫癌症研究所（KochInstituteforCancerResearch）成员、大卫-科赫生物学教授泰勒-杰克斯（TylerJacks）说。Jacks、Jacks实验室的前麻省理工学院博士后、现冷泉港实验室助理教授PeterWestcott和EMBL欧洲生物信息研究所（EMBL-EBI）研究小组组长IsidroCortes-Ciriano是这篇论文的资深作者，论文于9月14日发表在《自然-遗传学》（NatureGenetics）杂志上。突变的多样性在所有类型的癌症中，有一小部分肿瘤具有所谓的高肿瘤突变负荷（TMB），这意味着它们的每个细胞中都有非常多的突变。这些肿瘤中有一部分存在DNA修复缺陷，最常见的是DNA错配修复。由于这些肿瘤有如此多的突变蛋白，它们被认为是免疫疗法治疗的理想候选者，因为它们为T细胞提供了大量潜在的攻击目标。在过去几年中，FDA批准了一种名为pembrolizumab的检查点阻断抑制剂，这种抑制剂通过阻断一种名为PD-1的蛋白质来激活T细胞，用于治疗几种TMB较高的肿瘤。然而，随后对接受这种药物治疗的患者进行的研究发现，尽管他们的肿瘤具有较高的突变负荷，但其中一半以上的患者反应不佳或仅表现出短暂的反应。麻省理工学院的研究小组设计了小鼠模型，密切模拟高突变负荷肿瘤的发展过程，从而开始探索为什么有些患者的反应比其他患者好。这些小鼠模型携带有驱动结肠癌和肺癌发展的基因突变，以及一种在这些肿瘤开始发展时会关闭DNA错配修复系统的突变。这导致肿瘤产生许多额外的突变。当研究人员用检查点阻断抑制剂治疗这些小鼠时，他们惊讶地发现，这些小鼠对治疗都没有很好的反应。"我们验证了我们正在非常有效地使DNA修复途径失活，从而导致大量突变。"Westcott说："这些肿瘤看起来就像人类癌症一样，但它们并没有更多地被T细胞浸润，也没有对免疫疗法产生反应。"肿瘤内异质性研究人员发现，缺乏反应似乎是一种称为瘤内异质性的现象造成的。这意味着，虽然肿瘤有很多突变，但肿瘤中每个细胞的突变往往与其他大多数细胞不同。因此，每种癌症突变都是"亚克隆"的，即在少数细胞中表达。(克隆"突变是指在所有细胞中都有表达）。在进一步的实验中，研究人员探索了改变小鼠肺部肿瘤异质性的情况。他们发现，在具有克隆突变的肿瘤中，检查点阻断抑制剂非常有效。然而，当他们通过混合具有不同突变的肿瘤细胞来增加异质性时，他们发现治疗效果变差了。Westcott说："这向我们表明，瘤内异质性实际上干扰了免疫反应，只有在克隆性肿瘤中，才能真正获得强有力的免疫检查点阻断反应。"未能激活研究人员说，之所以会出现这种微弱的T细胞反应，似乎是因为T细胞根本没有看到足够多的特定癌蛋白或抗原就被激活了。当研究人员给小鼠植入含有亚克隆水平蛋白质的肿瘤时，这些蛋白质通常会诱发强烈的免疫反应，但T细胞却无法变得足够强大来攻击肿瘤。Westcott说："你可以拥有这些具有强大免疫原性的肿瘤细胞，它们本应导致深刻的T细胞反应，但在这种低克隆水平下，它们就完全隐身了，免疫系统无法识别它们。T细胞识别的抗原数量不足，因此它们的启动不足，无法获得杀死肿瘤细胞的能力。"为了弄清这些发现是否可以推广到人类患者身上，研究人员分析了两项小型临床试验的数据，这些试验的对象是接受过检查点阻断抑制剂治疗的结直肠癌或胃癌患者。在分析了患者肿瘤的序列后，他们发现，肿瘤比较均匀的患者对治疗的反应更好。结论与启示Cortes-Ciriano说："我们对癌症的认识在不断提高，这也为患者带来了更好的治疗效果。得益于先进的研究和临床研究，癌症确诊后的生存率在过去20年中有了显著提高。我们知道，每位患者的癌症都不尽相同，需要采取量身定制的方法。个性化医疗必须考虑到新的研究，这些研究正在帮助我们理解为什么癌症治疗对某些患者有效，而不是对所有患者有效"。研究人员说，这些发现还表明，用阻断DNA错配修复途径的药物治疗患者，希望产生更多T细胞可以靶向的突变，可能于事无补，反而可能有害。其中一种药物目前正在临床试验中。"如果试图使现有的癌症发生突变，在原发部位已经有许多癌细胞，而其他癌细胞可能已经扩散到全身，那么你就会创造出一个超级异质的癌症基因组集合。我们的研究结果表明，由于瘤内异质性很高，T细胞的反应很混乱，对免疫检查点疗法完全没有反应。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386231.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386231.htm

实验性疫苗对癌症进行重新编程以发起免疫疗法攻击

实验性疫苗对癌症进行重新编程以发起免疫疗法攻击免疫疗法是一种新兴的治疗方法，它涉及为免疫系统增压以更好地对抗癌症，并取得了一些非常有希望的早期结果。最常见的一种免疫疗法是通过从病人身上取出T细胞，对它们进行编程以识别特定的癌症抗原，并让它们在体内释放，以猎杀带有这些抗原的癌症。问题是，这需要一定程度的猜测，以确定哪些抗原对每个病人最有用。因此，在新的研究中，斯坦福大学医学院的科学家们开发了一种方法，教导T细胞识别更广泛的抗原，增加病人的免疫系统成功攻击其癌症的机会。诀窍是将癌细胞转化为巨噬细胞，巨噬细胞是一种抗原提呈细胞（APC），可以教T细胞寻找什么。该研究的资深作者RaviMajeti说："我们假设，也许被重新编程为巨噬细胞的癌细胞可以刺激T细胞，因为这些APC携带着它们来自癌细胞的所有抗原"。为了测试这个想法，研究人员诱导小鼠的白血病细胞转化为APCs。果然，对照组的小鼠成功清除了它们的癌症。更妙的是，该疫苗策略似乎能够长期发挥作用，防止疾病复发。Majeti说："当我们第一次看到有免疫系统工作的小鼠清除白血病的数据时，我们被震惊了。我们无法相信它的效果如此之好。更重要的是，研究表明，免疫系统记住了这些细胞教给它们的东西。当我们在最初的肿瘤接种100多天后将癌症重新引入这些小鼠体内时，它们仍然有强烈的免疫反应来保护它们。"接下来，该团队在患有三种不同类型实体肿瘤--纤维肉瘤、乳腺癌和骨癌的小鼠身上测试了这项技术。结果并不像对白血病那样有效，但仍然显示出积极的效果。最后，研究人员用取自人类患者的细胞进行了实验。结果，来自人类白血病细胞的APCs似乎成功地教导来自同一病人的T细胞应该寻找什么。这表明该方法最终可以应用于人类，但仍需做更多工作。Majeti说："重新编程的肿瘤细胞可以导致小鼠对癌症的持久和系统性攻击，并且与人类患者的免疫细胞有类似的反应。未来我们也许能够取出肿瘤细胞，将其转化为APC，并将其作为治疗性癌症疫苗回馈给患者。最终，我们可能能够将RNA注入患者体内，并转化足够的细胞，以激活免疫系统对抗癌症，而不必首先取出细胞。在这一点上，那是科幻小说，但那是我们感兴趣的方向"。该研究发表在《癌症发现》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1347939.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1347939.htm

抗击癌症的纳米粒子：与疾病作斗争的新武器

抗击癌症的纳米粒子：与疾病作斗争的新武器"我们的研究有两个创新之处：发现了一个新的治疗靶点和一种新的纳米载体，在选择性地传递免疫疗法和化疗药物方面非常有效，"资深作者、皮特大学药学院制药科学教授、UPMC希尔曼癌症中心调查员SongLi医学博士说。"我对这项研究感到兴奋，因为它具有高度的转化性。我们还不知道我们的方法是否对病人有效，但我们的发现表明有很大的潜力"。含有化疗药物FuOXP和阻断Xkr8表达的新型免疫疗法siRNA的纳米粒子的电子显微镜图像。资料来源：Chen等人，2022年，《自然-纳米技术》，10.1038/s41565-022-01266-2化疗是癌症治疗的支柱，但残留的癌细胞会持续存在并导致肿瘤复发。这个过程涉及一种叫做磷脂酰丝氨酸（PS）的脂质，它通常存在于肿瘤细胞膜的内层，但在化疗药物的作用下会迁移到细胞表面。在表面，PS作为一种免疫抑制剂，保护剩余的癌细胞不受免疫系统的影响。皮特大学的研究人员发现，用化疗药物氟尿嘧啶和奥索铂（FuOXP）进行治疗会导致Xkr8的水平增加，这种蛋白质控制PS在细胞膜上的分布。这一发现表明，阻断Xkr8将阻止癌细胞将PS分流到细胞表面，使免疫细胞能够清除化疗后残留的癌细胞。化疗FuOXP如何导致肿瘤的免疫抑制的拟议策略（图片左侧），但一种阻断一种叫做Xkr8的蛋白质表达的新型免疫疗法可以重新激活免疫系统（图片右侧）。新研究发现，FuOXP导致Xkr8的水平增加，这种蛋白质能将PS重新分配到细胞表面，由于更多的T调节细胞和促进肿瘤的M2巨噬细胞而导致免疫抑制。然而，当研究人员用siRNA阻断Xkr8的表达时，PS仍然在细胞膜的内层，通过提高抗肿瘤的T细胞、M1巨噬细胞和树突状细胞的数量来增强免疫系统。资料来源：Chen等人，2022年，自然-纳米技术，10.1038/s41565-022-01266-2在最近发表在《细胞报告》上的一项独立研究中，皮特大学免疫学助理教授Yi-NanGong博士也发现Xkr8是一个新的治疗目标，可以提高抗肿瘤免疫反应。Li和他的团队设计了被称为短干扰RNA（siRNA）的遗传代码片段，它关闭了特定蛋白质的生产--在这种情况下是Xkr8。在将siRNA和FuOXP一起包装成双效纳米粒子后，下一步是将它们靶向肿瘤。SongLi,M.D.,Ph.D.,皮特大学药学院药物科学教授和UPMC希尔曼癌症中心调查员。纳米粒子通常太大，无法穿过健康组织中完整的血管，但它们可以到达癌细胞，因为肿瘤有时有发育不良的血管，其孔洞允许它们通过。但是这种针对肿瘤的方法是有限的，因为许多人类肿瘤没有足够大的孔让纳米粒子通过。Li说："就像一艘渡船把人们从河的一边运到另一边一样，我们想开发一种机制，让纳米粒子不依靠孔洞就能穿过完整的血管。"为了开发这样的渡船，研究人员用硫酸软骨素和PEG装饰了纳米粒子的表面。这些化合物通过与肿瘤血管和肿瘤细胞上常见的细胞受体结合，延长它们在血液中的停留时间，从而帮助纳米粒子瞄准肿瘤，避开健康组织。荧光显微镜图像显示FuOXP-siRNA纳米颗粒（红色）被小鼠结肠癌细胞有效吸收。细胞核显示为蓝色圆圈。资料来源：Chen等人，2022年，自然-纳米技术，10.1038/s41565-022-01266-2当注射到小鼠体内时，大约10%的纳米颗粒进入了目标肿瘤--比大多数其他纳米载体平台有了明显的改善。以前对已发表的研究的分析发现，平均来说，只有0.7%的纳米粒子剂量到达它们的目标。与单独含有化学药物FuOXP的纳米颗粒相比，双效纳米颗粒极大地减少了免疫抑制PS向细胞表面的迁移。接下来，研究人员在结肠癌和胰腺癌的小鼠模型中测试了他们的平台。与接受安慰剂或FuOXP剂量的动物相比，接受含有FuOXP和siRNA的纳米粒子治疗的动物具有更好的肿瘤微环境，有更多的抗癌T细胞和更少的免疫抑制调节性T细胞。因此，与只接受一种疗法的动物相比，接受siRNA-FuOXP纳米粒子的小鼠显示出肿瘤大小的急剧下降。这项研究还指出了将FuOXP-siRNA纳米粒子与另一种称为检查点抑制剂的免疫疗法相结合的潜力。PD-1等免疫检查点就像免疫系统的刹车，但检查点抑制剂的作用是释放刹车，帮助免疫细胞对抗癌症。研究人员发现，含有或不含siRNA的FuOXP纳米粒子增加了PD-1的表达。但当他们加入一种PD-1抑制剂药物时，这种组合疗法对小鼠的肿瘤生长和生存有了极大的改善。由于他们的目标是将他们的新疗法转化为临床治疗，该团队现在正寻求通过更多的实验来验证他们的发现，并进一步评估潜在的副作用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1336363.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1336363.htm

颇具前景的前列腺癌药物暗示着免疫疗法有望迎来改进

颇具前景的前列腺癌药物暗示着免疫疗法有望迎来改进正在接受新药治疗的人类前列腺癌器官模型的显微镜图像，红色区域是已经死亡的细胞人类的免疫系统是一种强大的武器，但癌症却能很好地躲避它，并在自身周围创造一个环境，将免疫细胞挡在外面。免疫疗法是一种新兴的治疗方法，它使科学家们能够为免疫系统提供超强的动力来对抗癌症，虽然它在对抗黑色素瘤和白血病等方面取得了一些成功，但这种技术还没有很好地转化为实体肿瘤。但对一种帮助治疗前列腺癌的药物的新研究可能发现了免疫疗法不完善的机制，并指出了解决这一问题的方法。圣路易斯华盛顿大学的科学家们开始测试一种名为(R)-9b的药物化合物，该药物在之前的研究中已被证明对癌症有希望。由于这种药物已知会阻断一种叫做ACK1的基因，该团队设计了完全缺乏这种基因的小鼠，并调查了它们对癌症的反应如何。该研究的高级作者NupamMahajan说："在这些小鼠中的大多数，当我们像通常那样引入癌细胞时，没有肿瘤的痕迹。少数发生肿瘤的小鼠与野生型小鼠相比肿瘤偏小。这是第一条线索，表明在这些缺少这种基因的小鼠身上发生了一些重要的变化，这种变化能够对癌细胞产生强大的免疫反应。接下来，研究小组在有ACK1基因的小鼠身上测试了（R）-9b。果然，当这些动物被植入人类前列腺癌细胞时，他们看到了与那些完全缺乏该基因的动物类似的结果。研究小组看到针对癌症的T细胞和信号分子的水平提高，这有助于它们穿透肿瘤，更有效地杀死它们。攻击的第三个方面是切断前列腺癌的燃料供应--睾丸激素。该团队继续测试这种药物与被称为免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物搭配使用时是否会有更好的效果。这些药物基本上是通过释放免疫系统的自然刹车来发挥作用的。耐人寻味的是，研究人员发现没有任何改善--事实上，免疫治疗药物似乎对(R)-9b有积极作用。这暗示了免疫疗法在许多实体瘤中可能失败的原因，以及绕过它的一个潜在方法。"令人惊讶的是，我们发现免疫检查点抑制剂正在激活ACK1，这正是我们用这种药物化合物关闭的途径，"Mahajan说。"可能免疫检查点抑制剂在这些肿瘤中效果不好，因为它们正在开启ACK1，而ACK1会抑制免疫反应。与前列腺癌类似，ACK1通路的激活也可能被其他对检查点抑制剂没有反应的癌症所采用。然而，这些癌症可能对（R）-9b有反应，所以我们也想在其他实体瘤中研究这种药物"。这项研究发表在《自然通讯》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1333927.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1333927.htm