纳米技术的突破使癌症免疫疗法对实体肿瘤更有效

纳米技术的突破使癌症免疫疗法对实体肿瘤更有效该研究详细介绍了使用这一平台将一种激活分子人为地附着在肿瘤细胞表面，在体内和体外模型中引发免疫反应。它将于今天（11月10日）发表在《自然-纳米技术》杂志上。放射肿瘤学助理教授、医学博士WenJiang和神经外科教授、医学博士BettyKim共同领导了这项研究，该研究由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一个研究团队进行。Jiang说："有了这个新平台，我们现在有了一种策略，可以将实体瘤，至少在免疫学上，转换为类似于血液肿瘤，血液肿瘤对免疫治疗的反应率往往要高得多。如果我们能够在临床上转化并验证这种方法，它可能使我们能够更接近免疫疗法药物对传统上反应不佳的癌症的最大活性水平。"在这幅图中，免疫细胞最初并不识别癌细胞。在BiTN颗粒（红色），包括"吃我"信号（茶色），附着在癌细胞上后，免疫细胞识别出该细胞并吞噬它。资料来源：德克萨斯大学MD安德森癌症中心免疫疗法在白血病和淋巴瘤等血癌中具有很高的反应率，但在整个实体瘤中的成功率却不尽相同。科学家们一直在努力进一步了解禁止更好反应的机制。一种解释是，血癌与实体瘤细胞上免疫调节分子的不同表达影响了它们与免疫细胞的互动方式。淋巴细胞激活分子家族成员7（SLAMF7）受体在激活身体的免疫细胞对抗癌细胞方面至关重要，充当了"吃掉我"的信号。然而，它几乎只存在于血癌细胞的表面，而不存在于实体肿瘤细胞中，这使得它成为研究人员免疫转换方法的一个有吸引力的目标。为了促进SLAMF7在实体肿瘤细胞上的表达，研究人员开发了他们的双特异性肿瘤转化纳米结合物（BiTN）平台。这些纳米系统被设计成一个分子与目标肿瘤细胞的表面结合，第二个分子激活免疫反应。在这项研究中，研究人员将BiTN与SLAMF7和一种HER2识别抗体一起用于靶向HER2阳性乳腺癌细胞。在实验室模型中，该纳米结合物成功地将SLAMF7附着在乳腺癌细胞上，催生免疫细胞吞噬或摄取的能力。该方法还使乳腺癌细胞对抗CD47抗体的治疗敏感，该抗体阻断了肿瘤细胞发出的"不要吃我"的信号，进一步提高了实体瘤的反应。据作者说，这个平台最令人兴奋的地方之一是它的广泛的潜在应用。这种方法不会专门针对一种癌症类型或一种调节分子，相反，它有可能成为一种适用于几种不同实体瘤类型的通用策略。作为概念验证，作者还开发了用叶酸代替抗HER2抗体的BiTN，以针对三阴性乳腺癌，结果类似。Kim说："因为这些是工程构建物，这可以作为一种即插即用的方法，将不同的肿瘤靶向剂或免疫分子纳入纳米粒子的表面。对于那些对免疫疗法没有反应的实体瘤患者，我们认为这是一个额外的优势，可以针对没有反应的肿瘤部分。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1332441.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1332441.htm

科学家头颈部癌症免疫疗法的潜在新目标

科学家头颈部癌症免疫疗法的潜在新目标一张彩色扫描电子显微照片描绘了一个单一的人类口腔鳞癌细胞，这是最常见的头颈癌形式最近发表在PNASNexus上的这一结果意味着癌症免疫疗法可能有了新的目标和策略，迄今为止，这些疗法对某些头颈部癌症产生了不一致的结果。端粒酶逆转录酶（TERT）是一种在大约85%的肿瘤细胞中大量产生的抗原。抗原是一种毒素或其他物质，能激起对该物质的免疫反应。癌症患者中的TERT尤其如此。但是TERT的表达对肿瘤内适应性免疫的调控的影响并不了解。在这项新研究中，共同资深研究作者、加州大学圣地亚哥分校医学院教授、加州大学圣地亚哥分校Moores癌症中心免疫学实验室主任MaurizioZanetti博士及其同事使用了癌症基因组图谱的RNA测序数据。共同第一作者、加州大学圣地亚哥分校医学院副教授HannahCarter博士说："我们的数据是通过对TheCancerGenomeAtlas这一宝贵的公共肿瘤测序数据集进行有针对性的计算再分析而出现的，该数据集由免疫学的核心原则指导。"具体来说，Zanetti、Carter和他们的合作者研究了11种实体瘤类型，以调查TERT表达与渗入肿瘤微环境的B和T细胞之间的潜在相互作用。B细胞是免疫反应细胞，对抗原（从细菌和病毒到毒素）产生抗体。T细胞是免疫细胞，针对并摧毁体内已被抗原占据或变成癌症的细胞。但是B细胞也向T细胞提出抗原，在这个过程中触发它们的激活。研究人员在四种癌症类型中发现了TERT表达与B细胞和T细胞之间的正相关关系，其中头颈部鳞状细胞癌的关联性最强，这种疾病发生在口腔、鼻腔和喉咙的粘膜上。他们发现，发现这种关联的病人与更有利的临床结果有关。这些发现表明B和T淋巴细胞在肿瘤内从新形成淋巴结构，而TERT是一种潜在的连接抗原。头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是第六种最常见的恶性肿瘤。它占所有头颈部癌症的90%。该病的主要原因是长期吸烟、饮酒和感染高风险类型的人类乳头瘤病毒。在美国，每年大约有66,000个新的头颈部癌症诊断，15000人死亡。HNSCC的死亡率很高。大约50至60%的病人在诊断后一年内死亡；总的五年生存率（诊断后五年内活着的病人）仅为50%。对无法通过手术切除的HNSCC肿瘤的治疗包括化疗、放疗和免疫检查点治疗，尽管只有一小部分患者从免疫检查点治疗中受益。Zanetti说，新的发现指出了治疗HNSCC的潜在新方法，特别是对结果较差的高风险患者。"癌症免疫疗法是指通过利用患者自身的免疫系统来对抗恶性肿瘤来治疗患者。"Zanetti说："理想情况下，我们应该加强患者体内已经存在的机制。""目前的重点是新抗原（当肿瘤DNA发生某些突变时在癌细胞上形成的蛋白质）和免疫检查点抑制剂（如单克隆抗体等药物），这些药物针对并阻止有助于保护癌细胞免受T细胞攻击的行动。但这些疗法只是部分有效，而且只对某些类型的癌症有效。我们的研究结果提供了证据，证明高的TERT表达是在肿瘤内产生高水平的B和T细胞的关键信号，这表明了开发肿瘤内免疫疗法以加强已经存在的抗肿瘤免疫的新途径"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1356455.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1356455.htm

突变混杂：为什么某些癌症免疫疗法并不总是如期奏效？

突变混杂：为什么某些癌症免疫疗法并不总是如期奏效？在这种因突变而导致DNA错配修复高度缺陷的结肠肿瘤中，T细胞（标记为黑色、绿色和红色）主要积聚在支持组织（粉红色区域）中，只有极少数渗入肿瘤细胞（被支持组织包围的岛屿）。图片来源：研究人员提供麻省理工学院的一项新研究揭示了一种可能的解释。在一项对小鼠的研究中，研究人员发现，测量肿瘤内突变的多样性比测量突变的总体数量更能准确预测治疗是否会成功。如果在临床试验中得到验证，这一信息将有助于医生更好地确定哪些患者将从检查点阻断抑制剂中获益。"免疫检查点疗法虽然在适当的情况下非常有效，但并非对所有癌症患者都有效。这项研究清楚地表明了癌症遗传异质性在决定这些疗法有效性方面的作用，"麻省理工学院科赫癌症研究所（KochInstituteforCancerResearch）成员、大卫-科赫生物学教授泰勒-杰克斯（TylerJacks）说。Jacks、Jacks实验室的前麻省理工学院博士后、现冷泉港实验室助理教授PeterWestcott和EMBL欧洲生物信息研究所（EMBL-EBI）研究小组组长IsidroCortes-Ciriano是这篇论文的资深作者，论文于9月14日发表在《自然-遗传学》（NatureGenetics）杂志上。突变的多样性在所有类型的癌症中，有一小部分肿瘤具有所谓的高肿瘤突变负荷（TMB），这意味着它们的每个细胞中都有非常多的突变。这些肿瘤中有一部分存在DNA修复缺陷，最常见的是DNA错配修复。由于这些肿瘤有如此多的突变蛋白，它们被认为是免疫疗法治疗的理想候选者，因为它们为T细胞提供了大量潜在的攻击目标。在过去几年中，FDA批准了一种名为pembrolizumab的检查点阻断抑制剂，这种抑制剂通过阻断一种名为PD-1的蛋白质来激活T细胞，用于治疗几种TMB较高的肿瘤。然而，随后对接受这种药物治疗的患者进行的研究发现，尽管他们的肿瘤具有较高的突变负荷，但其中一半以上的患者反应不佳或仅表现出短暂的反应。麻省理工学院的研究小组设计了小鼠模型，密切模拟高突变负荷肿瘤的发展过程，从而开始探索为什么有些患者的反应比其他患者好。这些小鼠模型携带有驱动结肠癌和肺癌发展的基因突变，以及一种在这些肿瘤开始发展时会关闭DNA错配修复系统的突变。这导致肿瘤产生许多额外的突变。当研究人员用检查点阻断抑制剂治疗这些小鼠时，他们惊讶地发现，这些小鼠对治疗都没有很好的反应。"我们验证了我们正在非常有效地使DNA修复途径失活，从而导致大量突变。"Westcott说："这些肿瘤看起来就像人类癌症一样，但它们并没有更多地被T细胞浸润，也没有对免疫疗法产生反应。"肿瘤内异质性研究人员发现，缺乏反应似乎是一种称为瘤内异质性的现象造成的。这意味着，虽然肿瘤有很多突变，但肿瘤中每个细胞的突变往往与其他大多数细胞不同。因此，每种癌症突变都是"亚克隆"的，即在少数细胞中表达。(克隆"突变是指在所有细胞中都有表达）。在进一步的实验中，研究人员探索了改变小鼠肺部肿瘤异质性的情况。他们发现，在具有克隆突变的肿瘤中，检查点阻断抑制剂非常有效。然而，当他们通过混合具有不同突变的肿瘤细胞来增加异质性时，他们发现治疗效果变差了。Westcott说："这向我们表明，瘤内异质性实际上干扰了免疫反应，只有在克隆性肿瘤中，才能真正获得强有力的免疫检查点阻断反应。"未能激活研究人员说，之所以会出现这种微弱的T细胞反应，似乎是因为T细胞根本没有看到足够多的特定癌蛋白或抗原就被激活了。当研究人员给小鼠植入含有亚克隆水平蛋白质的肿瘤时，这些蛋白质通常会诱发强烈的免疫反应，但T细胞却无法变得足够强大来攻击肿瘤。Westcott说："你可以拥有这些具有强大免疫原性的肿瘤细胞，它们本应导致深刻的T细胞反应，但在这种低克隆水平下，它们就完全隐身了，免疫系统无法识别它们。T细胞识别的抗原数量不足，因此它们的启动不足，无法获得杀死肿瘤细胞的能力。"为了弄清这些发现是否可以推广到人类患者身上，研究人员分析了两项小型临床试验的数据，这些试验的对象是接受过检查点阻断抑制剂治疗的结直肠癌或胃癌患者。在分析了患者肿瘤的序列后，他们发现，肿瘤比较均匀的患者对治疗的反应更好。结论与启示Cortes-Ciriano说："我们对癌症的认识在不断提高，这也为患者带来了更好的治疗效果。得益于先进的研究和临床研究，癌症确诊后的生存率在过去20年中有了显著提高。我们知道，每位患者的癌症都不尽相同，需要采取量身定制的方法。个性化医疗必须考虑到新的研究，这些研究正在帮助我们理解为什么癌症治疗对某些患者有效，而不是对所有患者有效"。研究人员说，这些发现还表明，用阻断DNA错配修复途径的药物治疗患者，希望产生更多T细胞可以靶向的突变，可能于事无补，反而可能有害。其中一种药物目前正在临床试验中。"如果试图使现有的癌症发生突变，在原发部位已经有许多癌细胞，而其他癌细胞可能已经扩散到全身，那么你就会创造出一个超级异质的癌症基因组集合。我们的研究结果表明，由于瘤内异质性很高，T细胞的反应很混乱，对免疫检查点疗法完全没有反应。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386231.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386231.htm

颇具前景的前列腺癌药物暗示着免疫疗法有望迎来改进

颇具前景的前列腺癌药物暗示着免疫疗法有望迎来改进正在接受新药治疗的人类前列腺癌器官模型的显微镜图像，红色区域是已经死亡的细胞人类的免疫系统是一种强大的武器，但癌症却能很好地躲避它，并在自身周围创造一个环境，将免疫细胞挡在外面。免疫疗法是一种新兴的治疗方法，它使科学家们能够为免疫系统提供超强的动力来对抗癌症，虽然它在对抗黑色素瘤和白血病等方面取得了一些成功，但这种技术还没有很好地转化为实体肿瘤。但对一种帮助治疗前列腺癌的药物的新研究可能发现了免疫疗法不完善的机制，并指出了解决这一问题的方法。圣路易斯华盛顿大学的科学家们开始测试一种名为(R)-9b的药物化合物，该药物在之前的研究中已被证明对癌症有希望。由于这种药物已知会阻断一种叫做ACK1的基因，该团队设计了完全缺乏这种基因的小鼠，并调查了它们对癌症的反应如何。该研究的高级作者NupamMahajan说："在这些小鼠中的大多数，当我们像通常那样引入癌细胞时，没有肿瘤的痕迹。少数发生肿瘤的小鼠与野生型小鼠相比肿瘤偏小。这是第一条线索，表明在这些缺少这种基因的小鼠身上发生了一些重要的变化，这种变化能够对癌细胞产生强大的免疫反应。接下来，研究小组在有ACK1基因的小鼠身上测试了（R）-9b。果然，当这些动物被植入人类前列腺癌细胞时，他们看到了与那些完全缺乏该基因的动物类似的结果。研究小组看到针对癌症的T细胞和信号分子的水平提高，这有助于它们穿透肿瘤，更有效地杀死它们。攻击的第三个方面是切断前列腺癌的燃料供应--睾丸激素。该团队继续测试这种药物与被称为免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物搭配使用时是否会有更好的效果。这些药物基本上是通过释放免疫系统的自然刹车来发挥作用的。耐人寻味的是，研究人员发现没有任何改善--事实上，免疫治疗药物似乎对(R)-9b有积极作用。这暗示了免疫疗法在许多实体瘤中可能失败的原因，以及绕过它的一个潜在方法。"令人惊讶的是，我们发现免疫检查点抑制剂正在激活ACK1，这正是我们用这种药物化合物关闭的途径，"Mahajan说。"可能免疫检查点抑制剂在这些肿瘤中效果不好，因为它们正在开启ACK1，而ACK1会抑制免疫反应。与前列腺癌类似，ACK1通路的激活也可能被其他对检查点抑制剂没有反应的癌症所采用。然而，这些癌症可能对（R）-9b有反应，所以我们也想在其他实体瘤中研究这种药物"。这项研究发表在《自然通讯》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1333927.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1333927.htm

通过新的小鼠研究 “现成的”癌症免疫疗法渐行渐近

通过新的小鼠研究“现成的”癌症免疫疗法渐行渐近在传统的免疫疗法中，医生从病人体内提取免疫细胞，通过基因工程使其更有效地对抗癌症，然后将其输回病人体内，让它们发挥作用。虽然免疫疗法对某些类型的癌症很有希望，但这种疗法成本高、风险大，可能需要数周或数月的时间，这并不理想，因为许多病例的关键在于及时治疗。理想的情况是，免疫疗法能够普及，并能以大规模生产、分发和储存的形式在世界各地的医院中使用，像其他药物一样按需给病人用药。在这项新研究中，加州大学洛杉矶分校的科学家们可能已经找到了实现这一目标的途径。研究小组重点研究了γ-δT细胞，这是一种相对罕见的免疫细胞，曾在癌症免疫疗法中大显身手。γ-δT细胞最吸引人的特点之一是它们不需要来自同一个病人--它们可以从捐献者身上获取而不会引发免疫排斥反应。不过，它们的效果也不尽相同。在这种情况下，研究人员发现了一种生物标志物，可以帮助他们从供体中挑选出最佳候选者--一种名为CD16的表面蛋白。然后，这些γ-δ细胞被植入了两种有助于它们捕猎癌症的成分--嵌合抗原受体（CAR）和白细胞介素-15（IL-15）。这项研究的资深作者杨丽丽说："这些高CD16的γ-δT细胞表现出独特的特征，提高了它们识别肿瘤的能力。它们显示出更高水平的效应分子，并具备对癌细胞产生抗体依赖性细胞毒性的能力。我们发现，通过使用CD16作为供体选择的生物标志物，我们可以提高它们的抗癌特性。"研究小组随后在卵巢癌模型上测试了这项技术，包括实验室培养皿中的人类细胞和小鼠。在动物试验中，接受了同时含有CAR和IL-15的γ-δ细胞的五只小鼠在整个180天的实验中都获得了完全缓解。相比之下，所有五只对照组小鼠都在第70天左右死于癌症，而那些只接受常规CART细胞疗法的小鼠则很快死于致命的免疫反应。接受γ-δT细胞治疗的小鼠体内含有CAR，但没有IL-15成分，五只小鼠中有两只在整个试验中存活下来，这表明两种成分一起使用效果最好。杨说："这项研究成果揭示了这些高CD16的工程化γ-δT细胞的可行性、治疗潜力和显著的安全性。"我们希望这能成为未来治疗癌症的一种可行疗法。"这项研究发表在《自然-通讯》（NatureCommunications）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1396549.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1396549.htm

合成蛋白的调整可能发展出通用的癌症免疫疗法

合成蛋白的调整可能发展出通用的癌症免疫疗法抵抗癌细胞（中间）的免疫细胞（绿松石色）数量越多，肿瘤被根除的机会就越大。这就是为什么科学家们正在寻找给癌症患者注射额外免疫细胞的方法。人类的免疫系统是抵御疾病的强大前线，但不幸的是，癌症有一些暗箱操作的技术，帮助它隐藏和避免被破坏。免疫疗法是一种新兴的治疗方法，它将优势还给免疫系统，通过给病人的免疫细胞增压来寻找和摧毁肿瘤。通常情况下，该技术通过移除患者自身的免疫细胞，对其进行基因工程以更好地识别癌症，并将其送回体内。然而，这不仅需要时间--许多癌症患者没有足够的时间--而且如果患者的免疫系统不能胜任这项工作，这也不一定有效。理想情况下，免疫细胞可以从健康病人身上捐献出来，但这也带来了自己的复杂性。毕竟，免疫细胞是识别和攻击"外来"细胞的专家，这意味着捐赠的细胞往往最终会攻击接受者的健康细胞。在新的研究中，苏黎世联邦理工学院的团队发现了一种可能绕过这一问题的方法，为标准化的、现成的免疫疗法铺平了道路。科学家们瞄准了一种名为TCR-CD3的特定分子复合物，这种复合物存在于杀伤性T细胞的表面，并激活它们对特定的抗体--其中既包括癌症等所需的触发物，也包括健康细胞上不需要的抗体。该团队创造了一种合成版本的TCR-CD3复合物，它可以防止杀伤性T细胞攻击健康细胞，但仍允许它们进一步调整以针对癌细胞。到目前为止，在实验室进行的人类细胞测试似乎很有希望，没有危险免疫反应的迹象。虽然仍有很多工作要做，例如在人类患者身上进行测试，但该团队表示，这项研究最终可能导致一种标准化的、现成的癌症治疗产品，可以给任何患者使用，而不需要移除、设计和归还他们自己的免疫细胞。这将使其更便宜、更容易和更快地推广到病人身上。研究人员已经申请了专利，并计划成立一家分拆公司，帮助将该技术推向市场。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1350239.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1350239.htm