免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心领导这项研究的科学家预计，他们的发现将导致改进和更多定制的免疫疗法，甚至对那些似乎对治疗没有反应的病人也是如此。癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校兼职医学助理教授、《自然》杂志研究报告第一作者CristinaPuig-Saus博士说："这是我们在理解T细胞反应在肿瘤中看到什么以及它们在肿瘤中和血液循环中如何随时间变化方面迈出的重要一步。"她说："对T细胞反应如何清除转移性肿瘤肿块的更深入了解将帮助我们设计更好的治疗方法，并以多种方式设计T细胞来模仿它们。"研究人员采用先进的基因编辑技术，对接受抗PD-1"检查点抑制剂"免疫疗法的转移性黑色素瘤患者的免疫反应进行了前所未有的观察。尽管被称为T细胞的免疫细胞有能力检测到癌细胞的突变并将其消灭，使正常细胞不受伤害，但癌细胞往往能躲过免疫系统。检查点抑制剂旨在提高T细胞识别和攻击癌细胞的能力。加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校医学教授、该研究的共同第一作者安东尼-里巴斯博士说："通过这项工作，我们可以确切地知道特定病人的免疫系统在他们的癌症中识别出什么，从而将其与正常细胞区分开来并对其进行攻击。"研究人员表明，当免疫疗法有效时，它引导多样化的T细胞组合来对抗肿瘤中一小部分选定的突变。在治疗过程中，这些T细胞反应在肿瘤内和血液中不断扩大和发展。治疗失败的患者也会出现针对肿瘤中类似数量减少的突变的T细胞反应，但这些免疫反应不太集中，而且在治疗过程中不会扩大。普伊格-索斯说："这项研究表明，对治疗没有反应的患者仍然会诱发肿瘤反应性T细胞反应。这些T细胞有可能被分离出来，它们的免疫受体被用来对更多的T细胞进行基因改造，以使它们重新针对病人的肿瘤。这些T细胞可以在培养中扩大，并重新注入患者体内以治疗他们的肿瘤。"在所研究的11名患者中，7人对PD-1阻断有反应；4人没有。肿瘤中的突变数量在3,507和31之间。尽管范围很大，但肿瘤反应性T细胞看到的突变数量在13和1之间。在从治疗中获得临床益处的患者中，反应是多样的，在血液和肿瘤中分离出的不同突变特异性T细胞的范围在61到7个之间。相反，在缺乏治疗反应的患者中，研究人员只发现了14到2个不同的T细胞。另外，在对治疗有反应的患者中，研究人员能够在整个治疗过程中在血液和肿瘤中分离出肿瘤反应性T细胞，但在没有反应的患者中，T细胞并没有被反复检测。尽管如此，该研究显示，从所有患者身上分离出的T细胞的免疫受体--无论是否有反应--都能重新引导免疫细胞对肿瘤的特异性，产生抗肿瘤活性。表征有临床反应和无临床反应患者的T细胞活性的工作是通过创造一种新技术来实现的，该技术使用复杂的技术从血液和肿瘤样本中分离出有突变反应的T细胞。它建立在与Ribas、西雅图系统生物学研究所所长JamesHeath博士和诺贝尔奖获得者、加州理工学院名誉教授、加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心成员DavidBaltimore博士合作开发的技术上。正如之前发表在《自然》杂志上并在去年11月的癌症免疫治疗协会（SITC）2022年会议上介绍的那样，该技术由PACTPharma公司进一步开发，使用CRISPR基因编辑将基因插入免疫细胞，以有效地重新引导它们识别病人自身癌细胞的突变。"通过这种技术，我们从每个病人身上分离出的突变反应性T细胞中产生了大量表达免疫受体的T细胞。我们用这些细胞来描述免疫受体对病人自身癌细胞的反应性，"Ribas说。"新技术使我们能够研究这些罕见的免疫细胞，它们是对癌症免疫反应的媒介"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1353995.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1353995.htm

CRISPR编辑免疫细胞试验实现重大突破 高效识别肿瘤突变蛋白质

CRISPR编辑免疫细胞试验实现重大突破高效识别肿瘤突变蛋白质这是首次尝试将癌症研究中的两个热点领域结合起来：通过基因编辑创造个性化的治疗方法，以及设计称为T细胞的免疫细胞，以便更好地瞄准肿瘤。该方法在16名患有实体肿瘤的人身上进行了测试，包括乳腺癌和结肠癌。"研究报告的共同作者、加利福尼亚大学洛杉矶分校的癌症研究人员和医生AntoniRibas说："这可能是临床上尝试过的最复杂的疗法。我们正试图用病人自己的T细胞组成一支军队。"该研究结果发表在《自然》杂志1上，并在11月10日于马萨诸塞州波士顿举行的癌症免疫治疗协会会议上发表。定制的治疗方法Ribas和他的同事们首先对血液样本和肿瘤活检的DNA进行测序，以寻找在肿瘤中发现但在血液中没有的突变。这必须为试验中的每个人做。"每一种癌症的突变都是不同的。虽然有一些共同的突变，但它们是少数。"然后，研究人员使用算法来预测哪些突变可能会引起T细胞的反应，T细胞是一种白血球，它在体内巡逻，寻找错误的细胞。"如果[T细胞]看到认为是不正常的东西，它们就会杀死它，加州南旧金山PACTPharma公司的首席科学官、该研究的主要作者StephanieMandl说。"但是在我们在临床上看到的癌症患者中，在某些时候，免疫系统在战斗中败下阵来，肿瘤也随之增长。"在进行了一系列分析以确认他们的发现，验证他们的预测并设计出能够识别肿瘤突变的被称为T细胞受体的蛋白质后，研究人员从每个参与者身上取了血样，并使用CRISPR基因组编辑将受体插入他们的T细胞中。然后每个参与者必须服用药物以减少他们产生的免疫细胞的数量，并注入工程细胞。费城宾夕法尼亚大学设计T细胞癌症疗法的JosephFraietta说："这是一个极其复杂的制造过程。在某些情况下，整个过程需要一年多的时间。"16名参与者中的每个人都接受了带有多达三个不同目标的工程T细胞。之后，人们发现编辑过的细胞在他们的血液中循环，并且在肿瘤附近比未编辑过的细胞浓度更高。治疗一个月后，五名参与者的病情稳定，意味着他们的肿瘤没有增长。只有两个人出现了副作用，这可能是由于编辑过的T细胞的活动引起的。Ribas说，虽然治疗的疗效不高，但研究人员使用了相对较小剂量的T细胞来确定这种方法的安全性。他说："我们只是需要在下一次更有力地打击它。"而且随着研究人员开发出加速疗法发展的方法，工程细胞在体外培养的时间将减少，当它们被注入时可能会更加活跃。这项技术会越来越好。一个坚实的开始工程化T细胞--称为CAR-T细胞已被批准用于治疗一些血液和淋巴癌，但实体瘤却构成了一个特殊的挑战。CAR-T细胞只对表达在肿瘤细胞表面的蛋白质有效。这种蛋白质可以在许多血液和淋巴癌中找到，这意味着没有必要为每个癌症患者设计新的T细胞受体。Fraietta说，但是在实体肿瘤中还没有发现常见的表面蛋白。而且实体肿瘤为T细胞提供了物理障碍，T细胞必须通过血液循环，前往肿瘤，然后渗透到肿瘤中，以杀死癌细胞。肿瘤细胞有时也会抑制免疫反应，既释放免疫抑制的化学信号，又用尽当地的营养供应来促进其快速生长。肿瘤周围的环境就像一个下水道，Fraietta说。"T细胞一旦进入该部位，其功能就会降低。"有了这个初步的概念证明，Mandl和她的同事们希望能够对T细胞进行改造，使其不仅能够识别癌症突变，而且还能在肿瘤附近更加活跃。Mandl说，有几种潜在的方法来强化T细胞，例如通过移除对免疫抑制信号做出反应的受体，或者通过调整它们的新陈代谢，使它们能够更容易地在肿瘤环境中找到能量来源。费城宾夕法尼亚大学研究癌症治疗的细胞和基因疗法的AveryPosey说，由于最近在使用CRISPR编辑T细胞方面取得的技术进步，这种精心设计可能是可行的。他说："它已经变得令人难以置信的高效，我们将在未来十年内看到非常复杂的免疫细胞工程手段。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1332513.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1332513.htm

特殊的细胞穿透肽为下一代基因编辑技术提供了可能

特殊的细胞穿透肽为下一代基因编辑技术提供了可能CRISPR是细菌免疫系统的一个组成部分，可以切割DNA；它被重新利用作为基因编辑工具。科学家们设计了一种引导RNA，以匹配他们想要编辑的基因，并将其附加到CRISPR相关蛋白（Cas）上。引导RNA将Cas引导到目标基因，在那里它就像"分子剪刀"一样，剪断麻烦的DNA。但尽管有这么多好处，该技术很难进入原生细胞，即直接从活体组织或器官中提取并在实验室中生长的细胞。T细胞是人体免疫系统的一部分，是初级细胞的例子。在发现一些病毒使用蛋白质片段--肽--进入细胞后，宾夕法尼亚大学的研究人员测试了他们是否可以使用这种方法将CRISPR基因编辑技术更有效地引入原生细胞。该研究的共同通讯作者ShelleyBerger说："目前让CRISPR-Cas系统进入细胞的方法，包括使用载体病毒和电脉冲，对于直接取自患者的细胞（称为原生细胞）来说，效率很低。这些方法通常也会杀死它们所使用的许多细胞，甚至会导致基因活动出现广泛的不必要的变化"。研究人员使用肽来引导CRISPR-Cas9和Cas12a分子穿过人类和小鼠原生细胞的外膜，并进入它们的细胞核，即细胞的大部分DNA所在的地方。他们发现，使用两种改性肽的组合，一种在艾滋病毒中发现，一种在流感病毒中发现，与CRISPR-Cas分子混合，具有接近100%的基因编辑效率，无毒且不会引起基因表达的变化。研究人员称他们的新方法为肽辅助基因组编辑，PAGE，他们说它可能在T细胞相关疗法中特别有用，如嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，该疗法使用从病人身上提取的特别修改的免疫细胞来治疗血癌。该研究的另一位通讯作者E.JohnWherry说："这种新方法有可能成为工程细胞疗法的一项重要使能技术。"除了用于细胞和基因治疗外，PAGE还有广泛的应用。该研究的共同通讯作者JunweiShi说："肽辅助概念的简单性和力量表明，它有可能在未来被用于将其他基因组编辑蛋白，甚至是基于蛋白的药物送入原生细胞。"这项研究发表在《自然-生物技术》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1357623.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1357623.htm

通过新的小鼠研究 “现成的”癌症免疫疗法渐行渐近

通过新的小鼠研究“现成的”癌症免疫疗法渐行渐近在传统的免疫疗法中，医生从病人体内提取免疫细胞，通过基因工程使其更有效地对抗癌症，然后将其输回病人体内，让它们发挥作用。虽然免疫疗法对某些类型的癌症很有希望，但这种疗法成本高、风险大，可能需要数周或数月的时间，这并不理想，因为许多病例的关键在于及时治疗。理想的情况是，免疫疗法能够普及，并能以大规模生产、分发和储存的形式在世界各地的医院中使用，像其他药物一样按需给病人用药。在这项新研究中，加州大学洛杉矶分校的科学家们可能已经找到了实现这一目标的途径。研究小组重点研究了γ-δT细胞，这是一种相对罕见的免疫细胞，曾在癌症免疫疗法中大显身手。γ-δT细胞最吸引人的特点之一是它们不需要来自同一个病人--它们可以从捐献者身上获取而不会引发免疫排斥反应。不过，它们的效果也不尽相同。在这种情况下，研究人员发现了一种生物标志物，可以帮助他们从供体中挑选出最佳候选者--一种名为CD16的表面蛋白。然后，这些γ-δ细胞被植入了两种有助于它们捕猎癌症的成分--嵌合抗原受体（CAR）和白细胞介素-15（IL-15）。这项研究的资深作者杨丽丽说："这些高CD16的γ-δT细胞表现出独特的特征，提高了它们识别肿瘤的能力。它们显示出更高水平的效应分子，并具备对癌细胞产生抗体依赖性细胞毒性的能力。我们发现，通过使用CD16作为供体选择的生物标志物，我们可以提高它们的抗癌特性。"研究小组随后在卵巢癌模型上测试了这项技术，包括实验室培养皿中的人类细胞和小鼠。在动物试验中，接受了同时含有CAR和IL-15的γ-δ细胞的五只小鼠在整个180天的实验中都获得了完全缓解。相比之下，所有五只对照组小鼠都在第70天左右死于癌症，而那些只接受常规CART细胞疗法的小鼠则很快死于致命的免疫反应。接受γ-δT细胞治疗的小鼠体内含有CAR，但没有IL-15成分，五只小鼠中有两只在整个试验中存活下来，这表明两种成分一起使用效果最好。杨说："这项研究成果揭示了这些高CD16的工程化γ-δT细胞的可行性、治疗潜力和显著的安全性。"我们希望这能成为未来治疗癌症的一种可行疗法。"这项研究发表在《自然-通讯》（NatureCommunications）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1396549.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1396549.htm

实验性疫苗对癌症进行重新编程以发起免疫疗法攻击

实验性疫苗对癌症进行重新编程以发起免疫疗法攻击免疫疗法是一种新兴的治疗方法，它涉及为免疫系统增压以更好地对抗癌症，并取得了一些非常有希望的早期结果。最常见的一种免疫疗法是通过从病人身上取出T细胞，对它们进行编程以识别特定的癌症抗原，并让它们在体内释放，以猎杀带有这些抗原的癌症。问题是，这需要一定程度的猜测，以确定哪些抗原对每个病人最有用。因此，在新的研究中，斯坦福大学医学院的科学家们开发了一种方法，教导T细胞识别更广泛的抗原，增加病人的免疫系统成功攻击其癌症的机会。诀窍是将癌细胞转化为巨噬细胞，巨噬细胞是一种抗原提呈细胞（APC），可以教T细胞寻找什么。该研究的资深作者RaviMajeti说："我们假设，也许被重新编程为巨噬细胞的癌细胞可以刺激T细胞，因为这些APC携带着它们来自癌细胞的所有抗原"。为了测试这个想法，研究人员诱导小鼠的白血病细胞转化为APCs。果然，对照组的小鼠成功清除了它们的癌症。更妙的是，该疫苗策略似乎能够长期发挥作用，防止疾病复发。Majeti说："当我们第一次看到有免疫系统工作的小鼠清除白血病的数据时，我们被震惊了。我们无法相信它的效果如此之好。更重要的是，研究表明，免疫系统记住了这些细胞教给它们的东西。当我们在最初的肿瘤接种100多天后将癌症重新引入这些小鼠体内时，它们仍然有强烈的免疫反应来保护它们。"接下来，该团队在患有三种不同类型实体肿瘤--纤维肉瘤、乳腺癌和骨癌的小鼠身上测试了这项技术。结果并不像对白血病那样有效，但仍然显示出积极的效果。最后，研究人员用取自人类患者的细胞进行了实验。结果，来自人类白血病细胞的APCs似乎成功地教导来自同一病人的T细胞应该寻找什么。这表明该方法最终可以应用于人类，但仍需做更多工作。Majeti说："重新编程的肿瘤细胞可以导致小鼠对癌症的持久和系统性攻击，并且与人类患者的免疫细胞有类似的反应。未来我们也许能够取出肿瘤细胞，将其转化为APC，并将其作为治疗性癌症疫苗回馈给患者。最终，我们可能能够将RNA注入患者体内，并转化足够的细胞，以激活免疫系统对抗癌症，而不必首先取出细胞。在这一点上，那是科幻小说，但那是我们感兴趣的方向"。该研究发表在《癌症发现》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1347939.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1347939.htm

研究：T细胞再生分子或成为预防免疫衰竭的关键

研究：T细胞再生分子或成为预防免疫衰竭的关键免疫系统是我们的第一道也是最强大的防线，但在长期的战斗中，T细胞的步兵可能变得疲惫不堪。现在，研究人员已经确定了一种可以帮助某些T细胞自我更新的特定分子，这将可能开启更有效的免疫疗法。当免疫系统面临持续的威胁如癌症或肝炎或艾滋病毒等慢性感染时，T细胞有可能变得精疲力竭并降低其识别和抵御病原体的能力。这种令人沮丧的现象是免疫疗法在许多患者身上失败的原因之一。现在的这项新研究可能会带来预防或逆转这种免疫衰竭的新方法。研究人员之前已经确定了T细胞的一个亚群--Tpex细胞，它能在其他T细胞烧毁后长时间保持战斗力。现在研究小组已经确定了这一亚群的一个子集以及赋予它们力量的特定分子。这组Tpex细胞被发现有自我更新的能力，其方式类似于干细胞。对此，研究人员选择将它们命名为“类干细胞衰竭T细胞”。这项研究的论文共同第一作者LorenzKretschmer博士说道：“这些细胞就像T细胞免疫的青春之泉，使耗尽的T细胞能够自我更新并保持功能。”仔细观察后，研究人员发现了一个名为MYB的特定转录因子，它控制着这些干细胞样衰竭T细胞的发展和功能。该研究的共同第一作者AxelKallies教授表示：“如果没有这个因子这个细胞群就不会形成，对慢性感染作出反应的T细胞就不能得到维持也不能对检查点抑制作出反应。基本上，如果没有这种转录因子，免疫疗法就会失败。”在这个阶段，这项研究仍是基础性的，这是因为它是关于揭示在疾病和治疗中发挥作用的机制。而接下来的话，研究人员将涉及调查是否可以操纵MYB来减少免疫衰竭并提高免疫疗法的有效性。其他研究正在探索可能发挥作用的干细胞和基因。Kallies说道：“目前，免疫疗法只在一些癌症中获得成功，并且只对一些病人有效。我们希望，我们对T细胞活化机制的见解可能会导致开发出更好的靶向免疫疗法以改善病毒感染和癌症方面的结果。”...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1305861.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1305861.htm