科学家头颈部癌症免疫疗法的潜在新目标

科学家头颈部癌症免疫疗法的潜在新目标一张彩色扫描电子显微照片描绘了一个单一的人类口腔鳞癌细胞，这是最常见的头颈癌形式最近发表在PNASNexus上的这一结果意味着癌症免疫疗法可能有了新的目标和策略，迄今为止，这些疗法对某些头颈部癌症产生了不一致的结果。端粒酶逆转录酶（TERT）是一种在大约85%的肿瘤细胞中大量产生的抗原。抗原是一种毒素或其他物质，能激起对该物质的免疫反应。癌症患者中的TERT尤其如此。但是TERT的表达对肿瘤内适应性免疫的调控的影响并不了解。在这项新研究中，共同资深研究作者、加州大学圣地亚哥分校医学院教授、加州大学圣地亚哥分校Moores癌症中心免疫学实验室主任MaurizioZanetti博士及其同事使用了癌症基因组图谱的RNA测序数据。共同第一作者、加州大学圣地亚哥分校医学院副教授HannahCarter博士说："我们的数据是通过对TheCancerGenomeAtlas这一宝贵的公共肿瘤测序数据集进行有针对性的计算再分析而出现的，该数据集由免疫学的核心原则指导。"具体来说，Zanetti、Carter和他们的合作者研究了11种实体瘤类型，以调查TERT表达与渗入肿瘤微环境的B和T细胞之间的潜在相互作用。B细胞是免疫反应细胞，对抗原（从细菌和病毒到毒素）产生抗体。T细胞是免疫细胞，针对并摧毁体内已被抗原占据或变成癌症的细胞。但是B细胞也向T细胞提出抗原，在这个过程中触发它们的激活。研究人员在四种癌症类型中发现了TERT表达与B细胞和T细胞之间的正相关关系，其中头颈部鳞状细胞癌的关联性最强，这种疾病发生在口腔、鼻腔和喉咙的粘膜上。他们发现，发现这种关联的病人与更有利的临床结果有关。这些发现表明B和T淋巴细胞在肿瘤内从新形成淋巴结构，而TERT是一种潜在的连接抗原。头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是第六种最常见的恶性肿瘤。它占所有头颈部癌症的90%。该病的主要原因是长期吸烟、饮酒和感染高风险类型的人类乳头瘤病毒。在美国，每年大约有66,000个新的头颈部癌症诊断，15000人死亡。HNSCC的死亡率很高。大约50至60%的病人在诊断后一年内死亡；总的五年生存率（诊断后五年内活着的病人）仅为50%。对无法通过手术切除的HNSCC肿瘤的治疗包括化疗、放疗和免疫检查点治疗，尽管只有一小部分患者从免疫检查点治疗中受益。Zanetti说，新的发现指出了治疗HNSCC的潜在新方法，特别是对结果较差的高风险患者。"癌症免疫疗法是指通过利用患者自身的免疫系统来对抗恶性肿瘤来治疗患者。"Zanetti说："理想情况下，我们应该加强患者体内已经存在的机制。""目前的重点是新抗原（当肿瘤DNA发生某些突变时在癌细胞上形成的蛋白质）和免疫检查点抑制剂（如单克隆抗体等药物），这些药物针对并阻止有助于保护癌细胞免受T细胞攻击的行动。但这些疗法只是部分有效，而且只对某些类型的癌症有效。我们的研究结果提供了证据，证明高的TERT表达是在肿瘤内产生高水平的B和T细胞的关键信号，这表明了开发肿瘤内免疫疗法以加强已经存在的抗肿瘤免疫的新途径"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1356455.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1356455.htm

为什么免疫疗法不能对所有乳腺癌起作用？

为什么免疫疗法不能对所有乳腺癌起作用？乳腺癌是一种发生在乳房组织的癌症。它是全世界妇女中最常见的癌症类型之一。乳腺癌可以发生在男性和女性身上，然而，它在男性身上是罕见的。乳腺癌的早期迹象和症状包括乳房组织中的肿块或增厚，乳房形状或大小的变化，以及乳房皮肤的变化，如凹陷或发红。杜兰大学的研究人员首次发现了这些癌症在化疗后是如何持续存在的，以及为什么它们对免疫疗法没有很好的反应，免疫疗法的目的是通过激活免疫系统来消除剩余的肿瘤细胞。化疗的存活过程触发了免疫检查点程序，使乳腺癌细胞免受免疫系统的不同攻击。根据发表在《自然-癌症》杂志上的一项新研究，这给被称为检查点抑制剂的免疫治疗药物带来了一个"打地鼠"的问题，这些药物可能会杀死表达一个检查点的肿瘤细胞，但不会杀死其他有多个检查点的肿瘤细胞。通讯作者、杜兰大学医学院生物化学和分子生物学副教授詹姆斯-杰克逊博士说："乳腺癌对免疫检查点抑制剂反应不佳，但人们从来没有真正理解过原因。我们发现，它们通过表达复杂、冗余的检查点基因和免疫调节基因程序来避免免疫清除。肿瘤在化疗治疗后完全变成了这种基本上是为了阻挡免疫系统而建立的东西。"研究人员在小鼠和人类乳腺肿瘤中研究了这一过程，并确定了16个免疫检查点基因，这些基因编码的蛋白质旨在使杀灭癌细胞的T细胞失活。该研究的第一作者、杰克逊实验室的医学博士/博士生AshkanShahbandi说："我们是第一批实际研究化疗后存活的肿瘤的人，这被称为残余疾病，以查看什么样的免疫疗法目标被表达。"对化疗反应最差的肿瘤会进入一种休眠状态，这被称为细胞衰老--而不是在治疗后死亡。研究人员发现了两种主要的衰老肿瘤细胞群，每一种都表达了由特定信号通路激活的不同免疫检查点。他们表明，肿瘤细胞中免疫规避程序的表达既需要化疗来诱导衰老状态，也需要来自非肿瘤细胞的信号。研究人员测试了针对这些不同免疫检查点的药物组合。虽然反应可以得到改善，但这些策略未能完全根除大多数的肿瘤。研究结果揭示了消除由激活复杂免疫抑制程序的衰老细胞组成的残留疾病的挑战。乳腺癌患者将需要合理的、个性化的策略，针对化疗治疗所诱发的特定检查点。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1341501.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1341501.htm

突变混杂：为什么某些癌症免疫疗法并不总是如期奏效？

突变混杂：为什么某些癌症免疫疗法并不总是如期奏效？在这种因突变而导致DNA错配修复高度缺陷的结肠肿瘤中，T细胞（标记为黑色、绿色和红色）主要积聚在支持组织（粉红色区域）中，只有极少数渗入肿瘤细胞（被支持组织包围的岛屿）。图片来源：研究人员提供麻省理工学院的一项新研究揭示了一种可能的解释。在一项对小鼠的研究中，研究人员发现，测量肿瘤内突变的多样性比测量突变的总体数量更能准确预测治疗是否会成功。如果在临床试验中得到验证，这一信息将有助于医生更好地确定哪些患者将从检查点阻断抑制剂中获益。"免疫检查点疗法虽然在适当的情况下非常有效，但并非对所有癌症患者都有效。这项研究清楚地表明了癌症遗传异质性在决定这些疗法有效性方面的作用，"麻省理工学院科赫癌症研究所（KochInstituteforCancerResearch）成员、大卫-科赫生物学教授泰勒-杰克斯（TylerJacks）说。Jacks、Jacks实验室的前麻省理工学院博士后、现冷泉港实验室助理教授PeterWestcott和EMBL欧洲生物信息研究所（EMBL-EBI）研究小组组长IsidroCortes-Ciriano是这篇论文的资深作者，论文于9月14日发表在《自然-遗传学》（NatureGenetics）杂志上。突变的多样性在所有类型的癌症中，有一小部分肿瘤具有所谓的高肿瘤突变负荷（TMB），这意味着它们的每个细胞中都有非常多的突变。这些肿瘤中有一部分存在DNA修复缺陷，最常见的是DNA错配修复。由于这些肿瘤有如此多的突变蛋白，它们被认为是免疫疗法治疗的理想候选者，因为它们为T细胞提供了大量潜在的攻击目标。在过去几年中，FDA批准了一种名为pembrolizumab的检查点阻断抑制剂，这种抑制剂通过阻断一种名为PD-1的蛋白质来激活T细胞，用于治疗几种TMB较高的肿瘤。然而，随后对接受这种药物治疗的患者进行的研究发现，尽管他们的肿瘤具有较高的突变负荷，但其中一半以上的患者反应不佳或仅表现出短暂的反应。麻省理工学院的研究小组设计了小鼠模型，密切模拟高突变负荷肿瘤的发展过程，从而开始探索为什么有些患者的反应比其他患者好。这些小鼠模型携带有驱动结肠癌和肺癌发展的基因突变，以及一种在这些肿瘤开始发展时会关闭DNA错配修复系统的突变。这导致肿瘤产生许多额外的突变。当研究人员用检查点阻断抑制剂治疗这些小鼠时，他们惊讶地发现，这些小鼠对治疗都没有很好的反应。"我们验证了我们正在非常有效地使DNA修复途径失活，从而导致大量突变。"Westcott说："这些肿瘤看起来就像人类癌症一样，但它们并没有更多地被T细胞浸润，也没有对免疫疗法产生反应。"肿瘤内异质性研究人员发现，缺乏反应似乎是一种称为瘤内异质性的现象造成的。这意味着，虽然肿瘤有很多突变，但肿瘤中每个细胞的突变往往与其他大多数细胞不同。因此，每种癌症突变都是"亚克隆"的，即在少数细胞中表达。(克隆"突变是指在所有细胞中都有表达）。在进一步的实验中，研究人员探索了改变小鼠肺部肿瘤异质性的情况。他们发现，在具有克隆突变的肿瘤中，检查点阻断抑制剂非常有效。然而，当他们通过混合具有不同突变的肿瘤细胞来增加异质性时，他们发现治疗效果变差了。Westcott说："这向我们表明，瘤内异质性实际上干扰了免疫反应，只有在克隆性肿瘤中，才能真正获得强有力的免疫检查点阻断反应。"未能激活研究人员说，之所以会出现这种微弱的T细胞反应，似乎是因为T细胞根本没有看到足够多的特定癌蛋白或抗原就被激活了。当研究人员给小鼠植入含有亚克隆水平蛋白质的肿瘤时，这些蛋白质通常会诱发强烈的免疫反应，但T细胞却无法变得足够强大来攻击肿瘤。Westcott说："你可以拥有这些具有强大免疫原性的肿瘤细胞，它们本应导致深刻的T细胞反应，但在这种低克隆水平下，它们就完全隐身了，免疫系统无法识别它们。T细胞识别的抗原数量不足，因此它们的启动不足，无法获得杀死肿瘤细胞的能力。"为了弄清这些发现是否可以推广到人类患者身上，研究人员分析了两项小型临床试验的数据，这些试验的对象是接受过检查点阻断抑制剂治疗的结直肠癌或胃癌患者。在分析了患者肿瘤的序列后，他们发现，肿瘤比较均匀的患者对治疗的反应更好。结论与启示Cortes-Ciriano说："我们对癌症的认识在不断提高，这也为患者带来了更好的治疗效果。得益于先进的研究和临床研究，癌症确诊后的生存率在过去20年中有了显著提高。我们知道，每位患者的癌症都不尽相同，需要采取量身定制的方法。个性化医疗必须考虑到新的研究，这些研究正在帮助我们理解为什么癌症治疗对某些患者有效，而不是对所有患者有效"。研究人员说，这些发现还表明，用阻断DNA错配修复途径的药物治疗患者，希望产生更多T细胞可以靶向的突变，可能于事无补，反而可能有害。其中一种药物目前正在临床试验中。"如果试图使现有的癌症发生突变，在原发部位已经有许多癌细胞，而其他癌细胞可能已经扩散到全身，那么你就会创造出一个超级异质的癌症基因组集合。我们的研究结果表明，由于瘤内异质性很高，T细胞的反应很混乱，对免疫检查点疗法完全没有反应。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386231.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386231.htm

港大医学院与科大研发新技术 助癌症免疫治疗

#港闻【Now新闻台】港大医学院与科大的研究团队研发新技术，利用干细胞生成人类免疫细胞，提高癌症免疫治疗疗效。港大医学院与科大的团队指，以往癌症患者因免疫细胞不足，无法有效对抗癌细胞，而团队首次利用一种「人类扩展潜能干细胞」，在实验室环境中产生免疫细胞用于癌症免疫疗法，能够复制人体生成免疫细胞的自然过程，团队亦针对肝癌制定策略，提高免疫细胞的癌症靶向疗效。

前列腺癌患者的新希望 一种免疫疗法制剂被证明是安全的

前列腺癌患者的新希望一种免疫疗法制剂被证明是安全的前列腺癌是一种影响男性的常见癌症，它发生在前列腺，是男性生殖系统的一部分。高危前列腺癌是指该疾病的侵略性和晚期形式，更有可能扩散到身体的其他部位。高危前列腺癌的治疗可能具有挑战性，因为它往往需要综合治疗，包括手术、放射和激素治疗。这项临床试验涉及32名患有高危或极高危前列腺癌的男性，他们在预定的前列腺癌手术前每周接受六次enoblituzumab输液。然后在手术后对患者进行了平均30个月的监测。结果是有希望的，66%的患者，或21人，在手术后12个月显示出检测不到的前列腺特异性抗原（PSA）水平，表明没有残留的疾病。该药物被发现具有良好的耐受性，在手术中或手术后没有报告手术延迟或医疗并发症。这项工作的描述最近发表在《自然医学》杂志上。研究的主要作者、癌症免疫学研究员、约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学助理教授EugeneShenderov博士表示，如果enoblituzumab在进一步的大型随机研究中继续表现良好，它可能代表一种针对多种癌症的免疫疗法的新途径，而且是第一个可能对前列腺癌有作用的途径。其他现有的基于抗体的免疫疗法药物已经瞄准了免疫检查点，即介导免疫反应的自然开关，如CTLA-4、PD-1和LAG-3。癌细胞劫持了这些检查点，关闭了对癌症的免疫反应。Shenderov说："阻断这些检查点的药物在其他类型的癌症中取得了成功，包括肺癌和黑色素瘤，但在前列腺癌中没有。"Enoblituzumab通过与一种叫做B7-H3的蛋白质结合而发挥作用，这种蛋白质在前列腺癌细胞上过度表达，并被认为会阻碍免疫系统攻击癌细胞的能力。Shenderov说，这种新疗法可以对癌症起到一举两得的作用，通过阻断B7-H3对免疫系统识别和消除癌细胞的抑制作用，同时触发一个称为抗体依赖性细胞毒性（ADCC）的过程，通过激活其他免疫细胞，如巨噬细胞和自然杀伤细胞，导致肿瘤细胞的破坏。Shenderov说："Enoblituzumab似乎很安全，而且似乎以一种涉及T细胞和骨髓细胞的方式激活免疫系统。这意味着，如果这些结果能够在更大的随机研究中得到复制，那么它就有可能将这种疗法与局部的、具有治疗目的的疗法（如手术切除前列腺或放疗）相结合，将使这种药物有可能杀死隐藏在身体其他地方的微转移性疾病，从而防止大量的男性经历疾病的复发。这可能是前列腺癌的一个范式转变。"研究参与者的中位年龄是64岁（年龄范围48-74岁）。大约一半（47%）在诊断时PSA大于10纳克/毫升，这是异常的高，50%在活检时Gleason等级为5级，意味着他们有高度侵略性的疾病。患者从2017年2月至2019年6月入组。根据手术后研究的前列腺样本，Enoblituzumab被证实可以渗透到前列腺肿瘤中，并与绝大多数参与者的B7-H3结合。依诺布单抗的副作用一般比较轻微，包括疲劳、神经系统症状，如头痛或头晕，以及流感样或感冒症状。一名患者出现了心脏炎症（心肌炎），经类固醇治疗后完全缓解，这也是其他免疫检查点药物的一个已知副作用。除了基于PSA下降到检测不到的水平的安全性和抗肿瘤活性外，调查人员还研究了enoblituzumab治疗前后肿瘤微环境的变化。他们发现治疗后细胞毒性的标志物增加，这与免疫系统被激活对抗肿瘤细胞的概念一致。肿瘤显示出粒细胞、白细胞和效应性T细胞的浸润增加，而且治疗后细胞毒性T细胞的密度大约增加了一倍。研究的高级作者、明尼苏达大学共济会癌症中心克拉克捐赠医学教授和GU肿瘤学主任EmmanuelS.Antonarakis博士提醒说："这些发现令人兴奋，但也是探索性的，需要在更大的研究队列中加以证实。"Antonarakis是该研究的高级调查员，当时他在约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心工作。"然而，这些在高风险前列腺癌患者身上的结果，以及对具有前列腺癌疗效的免疫治疗策略的更广泛需求，为进一步开发包括靶向B7-H3的多管齐下的方法提供了理由，以优化前列腺癌和其他实体恶性肿瘤的抗肿瘤活性。"研究人员现在正计划在新诊断的前列腺癌患者中进行一项更大规模的随机试验，以评估该药物与当前护理标准相比的临床活性。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1356825.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1356825.htm

去世多年后 已故科学家的研究成果为挽救生命的癌症新疗法打开了大门

去世多年后已故科学家的研究成果为挽救生命的癌症新疗法打开了大门新的研究发现，SAS1B蛋白可能成为新的癌症治疗目标，尤其是乳腺癌、肺癌和黑色素瘤等实体瘤的治疗目标。SAS1B蛋白最初是用于生殖健康研究的，这项开创性工作可能会为基于抗体的免疫疗法铺平道路，为难以治疗的癌症患者带来新的希望。八年的研究证实了这一想法：Slingluff在《癌症免疫疗法杂志》（JournalforImmunoTherapyofCancer）上发表的一篇新科学论文中报告说，Herr对SAS1B蛋白的研究可能为多种癌症带来"广泛而深刻"的新疗法，其中许多癌症都很难治疗。赫尔是这篇论文的资深作者。弗吉尼亚大学健康学院和弗吉尼亚大学医学院的肿瘤外科医生和转化免疫学家斯林卢夫说："约翰对这种蛋白质SAS1B成为人类癌症的一个有价值的新靶点感到非常兴奋，我很高兴我们的共同研究成果进一步支持了他的希望，使他的研究取得了这样的成果。我们发表的工作包括赫尔博士和他的团队多年来所做的工作，以及我们后来的合作；因此，我很高兴该杂志同意我们的请求，将约翰追认为资深作者。"赫尔的实验室最初并不专注于癌症研究，他是弗吉尼亚大学避孕和生殖健康研究中心的负责人。在担任该职务期间，他开发了首个男性家庭生育力检测试剂盒SpermCheck，该试剂盒在全国各地的药店均有销售。但他对女性发育中的卵子中发现的SAS1B蛋白质的发现可能会为新的癌症免疫疗法铺平道路。Slingluff的新研究证实，虽然SAS1B存在于被称为卵细胞的女性生殖细胞中，但它也存在于许多不同的实体癌细胞表面。重要的是，SAS1B并没有出现在Slingluff实验室测试的其他正常细胞表面。这表明，医生们也许可以开发使用基于抗体的免疫疗法--如抗体-药物共轭物或CART细胞疗法（UVAHealth的强项）--来攻击癌细胞，同时保护健康组织。已故的约翰-赫尔（JohnHerr）博士是弗吉尼亚大学健康中心避孕与生殖健康研究中心的负责人。新的研究表明，他的一些遗作可能会产生新的癌症治疗方法。图片来源：DanAddisonUVACommunications"选择性靶向SAS1B有可能对多种恶性肿瘤的治疗产生广泛而深远的影响，从而降低死亡率，"Slingluff及其同事在新论文中写道。虽然还有许多工作要做，但新的研究结果令人充满希望。如果这种方法获得成功，它将在癌症治疗领域迈出一大步。斯林鲁夫指出，许多实体器官癌症都极难治疗，患者往往没有什么好的治疗选择。"免疫疗法正在彻底改变人类癌症的治疗方法，"Slingluff说。"但有些癌症对免疫疗法的抵抗力特别强，因为这些癌症缺乏好的靶点。我们希望约翰-赫尔开始的这项工作能给这些癌症患者带来新的希望。"弗吉尼亚大学癌症中心是仅有的56个获得美国国家癌症研究所"综合"称号的癌症中心之一。该称号旨在表彰全国拥有最杰出癌症治疗和研究项目的精英癌症中心。推进免疫疗法领域的发展也是弗吉尼亚大学即将成立的保罗和戴安娜-曼宁生物技术研究所的一项重要任务。该研究所目前正在方丹研究园（FontaineResearchPark）建设中，它将加速开发治疗各种疾病的新疗法，最终改变弗吉尼亚州及其他地区的医疗服务方式。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1430936.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1430936.htm