抗击疟疾的进展：科学家研发出遏制疟原虫蔓延的新药物

抗击疟疾的进展：科学家研发出遏制疟原虫蔓延的新药物人类感染的疟疾寄生虫恶性疟原虫（绿色）被描述为从人类红血球（红色）中爆发出来。八个性成熟的寄生虫（绿色）从人体细胞（红色）中出现，其复制的DNA显示为蓝色。资料来源：此图片由SabrinaYahiya博士和JakeBaum教授提供。因此，开发新的抗疟疾药物是一个紧迫的问题。一个关键的目标是阻止寄生虫从人类向蚊子的传播，这取决于其生命周期的性阶段。鲍姆实验室与英国伦敦帝国学院的研究人员合作，先前发现了一类属于磺胺类的新型高效抗疟化合物。这些化合物仅在寄生虫处于其生命周期的特定性阶段时才会杀死它，迅速阻止它首先感染蚊子，因此可以防止任何后续的人类感染。在新的《疾病模型与机制》一文中，鲍姆及其同事确切地探讨了这些化合物是如何工作的，这是在开发这些化合物以在病人身上进行测试之前的一个重要步骤。这项工作的主要作者SabrinaYahiya博士评论说："如果我们希望达到在全世界范围内消除疟疾的目标，针对寄生虫从人到蚊子再到人的传播是至关重要的。如果只治疗一个有症状的病人，你就解决了他们的症状，却忽略了疟疾的传播问题。然而，通过限制传播，就可以从根本上遏制疟疾在人群中的传播。"该团队首先在实验室中培养感染了疟疾寄生虫的人类红血球，然后操纵寄生虫进入它们的性成熟阶段。然后，科学家们用一种磺胺化合物处理这些寄生虫，以找出哪些寄生虫的蛋白质被传输阻断化合物锁定。为此，科学家们应用了"点击化学"，一种赢得了2022年诺贝尔化学奖的方法，在磺胺化合物上附加一个化学标签。"然后这个标签将标记与它们接触的任何寄生虫蛋白质。这项技术确定了一种名为Pfs16的寄生虫蛋白与药物形成最强的结合。有趣的是，Pfs16对疟疾寄生虫的性转换非常重要。该小组随后进行了更多的实验，以确认磺胺类药物与Pfs16结合，而且重要的是阻断其功能。然后，科学家们希望确定寄生虫的有性阶段中被磺胺类药物锁定的确切点。疟疾寄生虫在人类血液中变成雄性或雌性形式后可以传播给蚊子，一旦进入蚊子的肠道，就会发展到一个更成熟的性阶段。这些成熟的雄性和雌性寄生虫类似于人类的卵子和精子，然后融合以实现有性繁殖。新繁殖的寄生虫经过进一步的成熟，然后由蚊子转移，感染更多的人。通常发生在蚊子肠道中的性成熟过程可以在实验室中被人工激活，总共大约只需要10-25分钟时间。作者发现，如果在性成熟过程的前6分钟内向寄生虫施用磺胺化合物，就能特异性地针对雄性寄生虫，并独特地抑制其性成熟，这也是寄生虫蛋白靶点Pfs16在阻止雄性寄生虫成熟方面发挥重要作用的时间。通过确定该化合物的靶点和活性窗口，这项工作提供了对寄生虫生命周期阶段的更精确的理解，在这一阶段该类磺胺类药物是有效的。它还强调了这些化合物通过靶向重要的寄生虫蛋白Pfs16，快速阻断性成熟的独特能力，并进而阻断了疟疾寄生虫的传播。总的来说，Baum及其同事已经确定了这一类新的抗疟药物是如何阻断寄生虫达到性成熟的，从而阻断它们通过蚊子叮咬从人到人的传播。这是开发有效的新药以减少全世界大量新的疟疾病例的重要一步。一旦得到彻底开发和测试，这些化合物可以与现有的治疗症状的疗法一起给疟疾患者使用，以防止寄生虫传播给更多的人。鲍姆教授介绍说："这类磺胺类药物具有强大的阻断寄生虫性成熟的独特能力，几乎是立竿见影的，这使得向蚊子直接投放化合物成为非常有吸引力的替代管理策略。这种令人兴奋的替代策略可以通过在蚊帐或糖饵上涂抹这些化合物来实现。"更多的研究正在进行中，以探索和完善这类磺胺类药物的活性，用于人类或直接用于蚊子，但尽管如此，这项研究扩大了可用于抗击疟疾的策略的范围。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1352351.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1352351.htm

巧用生物钟的"时差" - 防治疟疾的新方法

巧用生物钟的"时差"-防治疟疾的新方法几乎所有的生物都拥有与生俱来的时钟，这些时钟管理着从食欲和激素浓度到全天基因活动时间的各种变化。在6月6日发表在《美国国家科学院院刊》上的一项研究中，研究人员分析了在泰国和柬埔寨边境的医疗机构出现的病人的基因活动，这些病人的血液中有疟疾感染的迹象。研究小组发现，疟疾寄生虫以某种方式将它们的分子节律与宿主的内部24小时时钟同步，它们各自的基因在一天内完美地相互上升和下降，就像两个同步摆动的钟摆。杜克大学、佛罗里达大西洋大学和武装部队医学研究所的研究小组说，这些发现可能为新的抗疟疾药物铺平道路，使疟疾的内部时钟与宿主脱节，本质上使寄生虫"时差"。高级作者、杜克大学生物学教授SteveHaase说："我们有理由关心这个问题。"我们正在使用最后一线药物，即基于青蒿素的综合疗法，而且我们已经在东南亚看到了对这些药物的抗性。探索一些抗击疟疾的新思路是有意义的。"当一个人患有疟疾时，一个致命的循环在他们的身体内重复进行。这种疾病反复出现的发烧高峰是由微小的疟原虫引起的，它们侵入人的红血球，进行繁殖，然后齐刷刷地爆发出来，数以百万计地喷入血液中，侵入其他细胞，开始新的循环。这个循环每24、48或72小时重复一次，取决于疟原虫的种类。这让科学家们想知道：这些寄生虫会不会以某种方式与它们的宿主的24小时昼夜节律相协调？为了找到答案，研究人员收集了10名对间日疟引起的疟疾检测呈阳性的人的血液，间日疟是在亚洲和拉丁美洲发现的最主要的疟疾寄生虫品种。然后他们在两天内每三小时分析一次这些样本中的RNA，以弄清当寄生虫在受害者的红血球内成熟时，哪些基因是活跃的。利用一种叫做RNA测序的技术，研究小组追踪了病人的免疫细胞和潜伏在他们血液中的寄生虫中的1000多个基因的表达。研究人员发现有数百个基因遵循着类似时钟的节奏，在一天中的某些时间段会上升，在其他时间段则会关闭。利用这些数据，他们开发了一种方法来计算每个病人的内部时钟时间，也计算他们的寄生虫。然后他们计算了基因表达节奏的吻合程度。间日疟原虫有着每48小时重复一次的生命周期，寄生虫的时钟每转一圈，其宿主的24小时身体时钟就转两圈。研究小组发现，并不是每个病人的24小时内部时钟都按照完全相同的时间表运行。有些人的周期在一天中较早开始；有些则较晚。但是无论一个人的生物节律如何变化，他们的疟疾寄生虫中的循环基因都是一致的。研究人员已经知道，疟疾寄生虫有自己的内部计时机制。在2020年的一项研究中，Haase及其同事确定，即使在体外生长，没有像宿主的饮食或睡眠周期这样的线索来帮助它们确定时间，疟原虫仍然可以保持节拍。它们的节奏性要感谢一个内部节拍器，该节拍器自行运转，并使寄生虫的基因以固定的间隔上升和下降。但是新的研究显示了更多的东西。Haase说："这些结果表明，寄生虫的时钟和宿主的时钟在相互交谈。"科学家们仍然不知道是什么促使疟疾寄生虫与宿主的节律相协调。Haase说："寄生虫很可能是在利用其宿主的内部节律来达到自己的目的，但这种优势的性质还不清楚。"一种理论是，寄生虫安排它们从红血球中出现的时间，以避开受害者的免疫系统最活跃的时候，使自己不那么容易被攻击。"它们也可能在为它们的发育周期计时，以便它们有适当的营养。我们不知道。所以这是一个大问题。"美国已经有70多年没有出现过疟疾疫情了，但这种疾病仍然是世界上较贫穷和热带地区的一个主要死亡原因，仅在2021年就有61.9万人死亡，其中大部分是儿童。部分原因是疟疾有能力躲避攻击。治疗疟疾的药物已经存在了数百年，但现有武器库中的许多药物正在失去效力，因为世界上某些地区的寄生虫种群正在发展出绕过它们的方法。研究人员说，如果他们能够弄清楚疟疾寄生虫如何在人类中保持同步，就有可能开发出新的药物，使寄生虫的时钟与宿主的时钟脱钩，从而帮助免疫系统更好地对抗入侵者。其他宿主物种的研究结果也很有希望。在小鼠身上，节奏与宿主不同步的疟疾寄生虫传播感染的效果只有一半。作为下一步，研究人员正试图弄清楚寄生虫和人类的时钟是如何相互"沟通"的，以使它们的周期保持一致。哈斯说："它们必须有一些分子信号来回传递给对方。我们不知道它们是什么，但如果我们能破坏它们，那么我们可能有机会进行干预。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1366103.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1366103.htm

世卫：第二种疟疾疫苗2024年中期推出

世卫：第二种疟疾疫苗2024年中期推出世界卫生组织（WHO）建议使用第二种疟疾疫苗，以遏制某些蚊子向人类传播危及生命的疾病。这种适用于儿童的疟疾疫苗将在明年推出市场。路透社报道，世卫总干事谭德塞星期一（10月2日）在日内瓦的新闻发布会上说，在两年前的大概这个时候，世卫建议在全球广泛使用的第一种疟疾疫苗为RTS,S疫苗。他说：“今天我非常高兴地向大家宣布，世卫现在要推荐第二种疟疾疫苗。这种名为R21/Matrix-M的疫苗，可以帮助面临疟疾风险的儿童预防这种疾病。”R21/Matrix-M疫苗是由英国牛津大学开发，将于2024年中期上市。每剂R21/Matrix-M疫苗的费用介于2美元至4美元（介于2.7新元至5.5新元）。谭德塞说：“世卫目前正在对这款疟疾疫苗进行资格预审，一旦获得世卫通过，全球疫苗免疫联盟（GAVI）和联合国儿童基金会（UNICEF）就可以向疫苗生产商购买疫苗。”R21/Matrix-M疟疾疫苗由印度血清研究所批量生产，并使用美国制药公司诺瓦瓦克斯（Novavax）的MatrixM佐剂。印度血清研究所首席执行官普纳瓦拉说，根据世卫的建议，印度血清研究所已生产2000多万剂的R21/Matrix-M疫苗。疟疾是一种会感染人类及其他动物的全球性寄生虫传染病，其病原疟原虫借由蚊子散播。疟疾引起的典型症状有发热、畏寒、疲倦、呕吐和头痛；若病情严重会引起黄疸、癫痫发作、昏迷或死亡。

研究：基因改造后的蚊子在其疟疾寄生虫变得具有传染性之前就已死亡

研究：基因改造后的蚊子在其疟疾寄生虫变得具有传染性之前就已死亡据NewAtlas报道，当谈到防止蚊子传播疟疾时，一些建议的方法涉及杀死昆虫，或阻止它们获得疟疾寄生虫。然而，现在科学家提出了一种新方法：一旦寄生虫进入蚊子的肠道，就会阻碍它们的生长。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1319617.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1319617.htm

科学家发现现有疟疾诊断过程存在"令人担忧"的缺陷

科学家发现现有疟疾诊断过程存在"令人担忧"的缺陷这项研究最近发表在《寄生虫学趋势》（TrendsinParasitology）杂志上。研究人员创建了一个感染动态数学模型，以确定以往计算机模型中的血液采样偏差和错误推断导致了大量的高估。论文通讯作者、农业与生命科学学院生态学与进化生物学助理教授梅根-格雷斯查尔（MeganGreischar）说："无法准确测量这些比率令人担忧。"弗吉尼亚理工大学数学副教授LaurenChilds是该论文的共同作者，他介绍说："我们曾经有一个非常简单的模型来推断乘法率，但这个模型行不通，所以现在我们知道我们需要更强大的模型。她说，这项研究解释了精确测量繁殖率的问题是如何产生的。"一些候选疟疾疫苗是在寄生虫在血液中复制的生命周期阶段发挥作用的，因此了解寄生虫的繁殖率是评估疫苗疗效的关键。受感染的蚊子通过血餐将疟原虫传给人类宿主。寄生虫首先在肝细胞中繁殖，然后进入红细胞。在那里，寄生虫在红细胞内同步复制，并迸发到血液中，杀死红细胞。然后，子寄生虫继续下一个循环，侵入新的红细胞。这种循环大约每48小时重复一次。在测量繁殖率时，临床医生会从受感染的病人身上采集血液样本，并计算观察到的寄生虫数量。时间选择很重要，因为从红细胞中迸发出来的幼小寄生虫处于生命周期的早期，很容易被发现。但随着年龄的增长，在生命周期的后期，寄生虫会变得粘稠，附着在血管壁上，无法循环。由于这种循环会不断重复，采样的时间就决定了血液中能观察到的数量是多是少。在可观察到寄生虫数量较少的周期后期采集样本，与在幼寄生虫数量较多的周期早期采集样本相比，取样偏差会增加。以前用于估算寄生虫繁殖率的模型试图通过推断寄生虫群生命周期后期可能存在的寄生虫数量来纠正这种取样偏差，因为这时无法直接观察到寄生虫。这项研究表明，这些方法不足以确定寄生虫的实际繁殖速度。之前发表的研究测量了一种人类疟原虫（恶性疟原虫）在人工培养的一个48小时复制周期内产生的最大后代数量。格雷斯查尔说："它们最多只能繁殖32倍，这已经相当大了，这意味着单个寄生虫最多能产生32个子代寄生虫，中位数约为15到18个。"利用数学模型，结合疟疾感染者的现代和历史数据，研究人员能够确定，以前的寄生虫数量模型所做的推断导致寄生虫繁殖率比可能的繁殖率高出几个数量级。"我们看到了千倍的增长，"格雷斯查尔说。"这意味着寄生虫从一个红细胞中反复制造出超过1000个寄生虫，这不符合我们对这些寄生虫生物学的理解。"现在，Greischar和Childs已经发现了问题所在，接下来的工作可能包括开发推断寄生虫种群隐藏部分的技术，以便准确计算它们的繁殖率。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1378079.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1378079.htm

主要疟疾药物青蒿素类可能正在开始失效

主要疟疾药物青蒿素类可能正在开始失效在东非，疟原虫对青蒿素类药物产生了抗药性，而青蒿素类药物是目前治疗方案的支柱。如果今后伙伴药物失效，这一发展可能会大大加剧疟疾的影响。由法国斯特拉斯堡大学/巴斯德研究所的DidierMénard博士领导的研究小组，包括哥伦比亚大学微生物学家DavidFidock（戴维·费多克）博士（C.S.HamishYoung微生物学与免疫学教授、瓦格洛斯内外科医学院医学科学教授）组成的研究小组最近在《新英格兰医学杂志》上报告了在厄立特里亚的研究发现。疟疾的治疗依赖于青蒿素药物与抗疟药物的搭配。自2000年代初以来，这些药物组合一直是治疗非重症病例的高效疗法，通常在治疗三天后就能清除病人血液中的疟原虫。但恶性疟原虫正在产生抗药性，这有可能使2000年至2015年期间在抗击疟疾方面取得的进展出现倒退，当时非洲死于疟疾的人数下降了66%。2009年，东南亚首次出现了对青蒿素类药物的抗药性，随后不久又出现了对伙伴药物的抗药性。到2016年，东南亚部分地区的治疗失败率已达到85%。对青蒿素成分的抗药性是由恶性疟原虫基因Pfkelch13突变引起的。对于耐药性疟疾，在东南亚发生的情况往往会在非洲延迟十年才出现，这可能是因为耐药性寄生虫越境进入非洲，也可能是因为同样的耐药性机制需要更长的时间才能在高传播率的非洲环境中出现并确立自己的地位。超过95%的疟疾死亡病例发生在非洲，那里耐药性的增加令人震惊。新发现：非洲之角的抗药性在这项新研究中，梅纳德的研究小组和厄立特里亚卫生部的同事评估了2016年至2019年期间厄立特里亚近1000名患者接受青蒿素类复方疗法的疗效。研究人员发现，在此期间，药物疗法的有效性有所下降：2016年有0.4%的患者无法清除寄生虫，2019年上升到4.2%，超过了世界卫生组织宣布抗药性的门槛。到2019年，大约每五名患者中就有一人感染了耐青蒿素的Pfkelch13突变寄生虫。费多克领导的哥伦比亚研究小组随后用实验室培养的寄生虫进行了遗传实验，结果表明，在厄立特里亚发现的最常见的Pfkelch13突变是青蒿素抗药性的直接原因。现在的问题是，Pfkelch13的突变在整个非洲有多普遍。"我们看到的并不是最近才出现的新菌株。它只是花了这么长时间才被发现，"费多克说。"非洲中部和西部的疟疾发病率很高，但我们不知道那里发生了什么，需要进行更多的基因监测和疗效研究。寄生虫也学会逃脱检测研究发现，厄立特里亚的情况更加令人担忧，因为许多寄生虫都存在基因缺失，导致最常见的疟疾快速诊断检测无法检测到寄生虫。厄立特里亚约有17%的病人在使用这种检测方法时检测结果呈阴性，厄立特里亚已不再使用这种检测方法，但整个非洲都在普遍使用。这些检测阴性寄生虫的传播将严重阻碍正确诊断。费多克说："这意味着，如果有人带着症状去诊所就诊，但疟疾检测结果呈阴性，他们就不会得到正确的治疗。他们的症状可能会恶化，也可能会死亡。由于青蒿素类药物只能用于治疗重症疟疾，必须通过静脉注射给药，因此这种风险变得更大。带有突变Pfkelch13基因的寄生虫可能不会很快被消灭，从而增加了致命的风险。该地区的临床医生需要注意，检测结果呈阴性的患者可能确实患有疟疾。为什么值得引起重视梅纳尔说："不幸的是，我们的研究发现，抗药性已经在非洲之角站稳了脚跟，这使得接下来伙伴药物更有可能因为青蒿素无法消除抗药性而失效，疟疾病例和死亡人数可能会开始激增。"由于寄生虫尚未对青蒿素疗法中使用的伴侣药物产生抗药性，因此目前的情况还不至于造成灾难性后果。"但如果这些辅助药物失效，情况可能会迅速恶化，"菲多克说。"我们正在努力开发新药，但目前可供选择的药物非常有限。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1387113.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1387113.htm