科学家发现阿尔茨海默病发展的新途径

科学家发现阿尔茨海默病发展的新途径这项研究的资深作者、神经科学家兼OHSU医学院儿科教授StephenBack博士说："这是一项重大发现。通过观察痴呆症患者死后的脑组织，研究小组发现，这些免疫细胞--小胶质细胞--在努力完成清理碎片的日常工作时被杀死了。然而，在这种情况下，这些碎片是由富含铁的髓鞘碎片组成的，髓鞘是神经周围的保护层，在神经窘迫时可能会受损和断裂。这引发了大脑白质中的铁凋亡，或第一反应小胶质细胞的死亡。""每个人都知道小胶质细胞被激活以介导炎症，"Back博士说。"但没人知道它们会大量死亡。令人惊讶的是，我们直到现在才发现这一点。斯蒂芬-巴克博士（左）和菲利普-阿德尼伊（PhilipAdeniyi）发现，小胶质细胞在阿尔茨海默氏症和血管性痴呆患者的脑白质中发生退化。图/克里斯汀-托雷斯-希克斯/高等卫生研究院虽然抑制铁凋亡以前就被作为阿尔茨海默病的靶点提出过，但这些新发现对于减缓神经退行性疾病进展的新疗法有着巨大的潜力。"我们错过了阿尔茨海默病和血管性痴呆中一种主要的细胞死亡形式，"Back博士说。"我们一直没有把小胶质细胞作为易受伤害的细胞加以重视，而大脑白质损伤受到的关注也相对较少"。研究人员认为，他们的发现将为制药公司开发限制小胶质细胞变性的化合物指明方向，特别是将激发制药业开发具有重要治疗作用的化合物的热情。他们还指出医疗干预是关键措施，认知衰退是一条缓慢的道路，通常是在中风或高血压和糖尿病等慢性疾病导致大脑血流量和氧气不足一段时间后开始的。"痴呆症是一个长年累月的过程，"Back博士说。"我们必须在早期就解决这个问题，以产生影响，避免其失控。"这项研究发表在《神经病学年鉴》（AnnalsofNeurology）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1382021.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1382021.htm

研究发现啤酒花中含有的化合物可能有助于预防阿尔茨海默病

研究发现啤酒花中含有的化合物可能有助于预防阿尔茨海默病现在，科学家发现，特别"苦"的啤酒可能有独特的健康益处。根据最近的研究，从啤酒花中提取的化学物质在实验室中可以抑制与阿尔茨海默病（AD）有关的淀粉样β蛋白的结块。这些发现最近发表在ACS化学神经科学上，这是美国化学学会的一份科学杂志。阿尔茨海默氏病是一种使人衰弱的神经退行性疾病，通常以老年人的记忆丧失和人格改变为标志。治疗这种疾病的部分困难在于基础生化过程的开始和症状的出现之间的时间差，两者之间有几年的间隔。这意味着在人们意识到他们可能患有这种疾病之前，就已经对神经系统造成了不可逆转的损害。因此，能够在症状出现之前进行干预的预防策略和治疗方法越来越受到关注。尽管喝啤酒可能无法获得预防阿尔茨海默病的好处，但啤酒花中的化合物可以作为对抗AD发展的营养品的基础这一事实是一个值得庆祝的理由。这些策略之一涉及"保健品"，或具有某种药用或营养功能的食品。用来给啤酒调味的啤酒花已经被探索为这些潜在的保健品之一，以前的研究表明，这种植物可以干扰与AD相关的淀粉样β蛋白的积累。因此，CristinaAiroldi、AlessandroPalmioli及其同事希望调查啤酒花中的哪些化学成分具有这种效果。为了确定这些化合物，该科学家团队使用一种类似于酿酒过程中使用的方法创建了四种常见啤酒花的提取物并对其进行了定性。在测试中，他们发现这些提取物具有抗氧化特性，并能防止淀粉样β蛋白在人类神经细胞中结块。最成功的提取物来自Tettnang酒花，在许多类型的拉格啤酒和口感较淡的啤酒中可以找到。当该提取物被分离成馏分时，含有高水平多酚的馏分显示出最有力的抗生素和抑制聚集的特性。它还促进了允许身体清除错误折叠、产生神经毒性蛋白质的过程。最后，研究小组在动物模型中测试了Tettnang提取物，发现它能保护蠕虫免受与AD相关的瘫痪，尽管效果不是很明显。研究人员说，尽管这项工作可能不能证明喝更多的苦啤酒有用，但它表明酒花化合物可以作为对抗AD发展的营养品的基础。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1333369.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1333369.htm

创新型新疫苗可能是治疗和预防阿尔茨海默病的关键

创新型新疫苗可能是治疗和预防阿尔茨海默病的关键此前，日本东京顺天堂大学医学研究生院的研究人员开发了一种疫苗，用于消除表达衰老相关糖蛋白（SAGP）的衰老细胞--这种衰老溶解疫苗可改善各种与年龄相关的疾病，包括小鼠动脉粥样硬化和2型糖尿病。另一项研究还发现，SAGPs在阿尔茨海默病患者的神经胶质细胞中高度表达。根据这些研究结果，研究人员在小鼠体内测试了这种疫苗，以靶向SAGP高表达细胞治疗阿尔茨海默病。"阿尔茨海默病目前占全球痴呆症患者的50%至70%。我们的研究在小鼠身上进行的新型疫苗试验为预防或改变这种疾病指出了一条潜在的途径。"该研究的主要作者、东京顺天堂大学医学研究生院心血管生物学和医学系博士后Chieh-LunHsiao博士说："未来的挑战是在人类身上取得类似的结果。如果这种疫苗能在人类身上证明是成功的，那将是朝着延缓疾病进展甚至预防这种疾病迈出的一大步"。在这项研究中，研究小组创建了一个阿尔茨海默病小鼠模型，该模型模拟人脑，模拟淀粉样β诱导的阿尔茨海默病病理变化。为了测试SAGP疫苗的疗效，小鼠在两个月大和四个月大时分别接种了对照疫苗或SAGP疫苗。通常，阿尔茨海默氏症晚期患者缺乏焦虑感，这意味着他们对周围的事物缺乏感知。而接种了疫苗的小鼠则有焦虑感，这意味着它们更加谨慎，对周围的事物更加敏感--研究人员说，这一迹象可能预示着疾病的减轻。此外，阿尔茨海默病的几种炎症生物标志物也有所减少。研究发现，SAGP疫苗大大减少了大脑皮层区域脑组织中的淀粉样蛋白沉积，该区域负责语言处理、注意力和问题解决。接种疫苗的小鼠体内的星形胶质细胞（大脑中最丰富的胶质细胞类型，也是一种特殊的炎症分子）体积减小。其他炎症生物标志物也有所减少，这意味着大脑中的炎症在接种SAGP疫苗后有所改善。对6个月大的小鼠进行的行为测试（迷宫式装置）显示，接种SAGP疫苗的小鼠对环境的反应明显优于接种安慰剂疫苗的小鼠。接种了SAGP疫苗的小鼠表现得与正常健康的小鼠无异，而且对周围环境的感知能力更强。研究表明，SAGP蛋白的位置非常靠近被称为小胶质细胞的特化脑细胞，小胶质细胞在中枢神经系统的免疫防御中发挥作用。小胶质细胞有助于清除由蛋白质形成的破坏性斑块；但是，它们也会引发脑部炎症，从而损害神经元并加剧人的认知能力衰退，这可能是阿尔茨海默氏症发病的原因之一。据美国国立卫生研究院下属的国家老龄化研究所（NationalInstituteonAging）称，在阿尔茨海默氏症中，被称为淀粉样beta肽的脑蛋白聚集在一起形成斑块，在神经元之间聚集并破坏细胞功能。血管问题还可能导致血脑屏障破裂，血脑屏障通常保护大脑免受有害物质的伤害，同时允许葡萄糖和其他必要因素进入大脑。血脑屏障故障会阻止葡萄糖进入大脑，并阻碍有毒的β-淀粉样蛋白和蛋白质的清除，从而导致慢性炎症和阿尔茨海默氏症的发展。结语Hsiao说："早期使用不同疫苗在小鼠模型中治疗阿尔茨海默病的研究成功地减少了淀粉样斑块沉积和炎症因子，然而，我们的研究与众不同之处在于，我们的SAGP疫苗还能更好地改变这些小鼠的行为。研究人员称，先前的研究表明，SAGP蛋白在小胶质细胞中高度升高，这意味着小胶质细胞是阿尔茨海默病的重要靶细胞。通过清除处于激活状态的小胶质细胞，大脑中的炎症也可能得到控制。疫苗可以靶向激活的小胶质细胞，清除这些有毒细胞，最终修复阿尔茨海默氏症患者的行为缺陷。"根据《2023年美国心脏协会统计更新》，2017年约有370万30岁及以上的美国人患有阿尔茨海默病，预计到2060年这一数字将增至930万。BCVS是世界上规模最大的会议之一，致力于基础研究和转化研究，以改善心脏健康，而这一目标在大流行病的影响下变得更加重要。2023年的会议由美国心脏协会基础心血管科学委员会主办，吸引了微RNA、心脏基因和细胞疗法、心脏发育等领域的顶尖研究人员参加，会议还包括组织工程和iPS细胞。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1374111.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1374111.htm

破解阿尔茨海默病的密码：揭示真正罪魁祸首的突破性新方法

破解阿尔茨海默病的密码：揭示真正罪魁祸首的突破性新方法阿尔茨海默病（AD）是痴呆症的主要原因之一，众所周知，它与大脑中的神经炎症有关。虽然传统的神经科学长期以来一直认为淀粉样β斑块是病因，但针对这些斑块的治疗方法在治疗或减缓阿尔茨海默病的进展方面成效甚微。图1.由MCT1介导的乙酸盐摄取的增强，促进了Aβ诱导的GABA在反应性星形细胞中的释放。A.MCT1抑制剂对原代培养的星形胶质细胞中14C-乙酸盐摄取的阻断作用。B.Mct1基因沉默对原代培养的星形胶质细胞摄取14C-醋酸的阻断作用。C.腺病毒处理48小时后，原代培养的星形胶质细胞中GFAP和MCT1表达的代表图像。D.腺病毒对14C-醋酸吸收的影响。E.腺病毒模型的体内微PET成像示意图。F.腺病毒模型中显示GFAP和MCT1表达的代表性图像。G.记录GABA电流的嗅探器贴片示意图。H.Ca2+信号（顶部）和GABA电流（底部）的代表性痕迹。资料来源：基础科学研究所另一方面，C.JustinLEE主任一直是一个新理论的支持者，即反应性星形胶质细胞是阿尔茨海默病背后的真正元凶。反应性星形胶质细胞增多，是AD中神经炎症的一个标志，往往先于神经元变性或死亡。LEE的研究小组先前报告说，反应性星形胶质细胞和这些细胞内的单胺氧化酶B（MAO-B）酶可被用作AD的治疗目标。最近，他们还证实了星形胶质细胞中存在尿素循环，并证明激活的尿素循环会促进痴呆症。然而，尽管反应性星形胶质细胞在临床上很重要，但能够在临床上观察和诊断这些细胞的脑神经影像探针还没有被开发。在这项最新的研究中，Lee的团队使用放射性乙酸盐和葡萄糖探针（11C-乙酸盐和18F-FDG）的正电子发射断层扫描（PET）成像来观察AD患者的神经元代谢变化。这篇论文的第一作者之一NAMMin-Ho博士表示："这项研究通过直接可视化反应性星形胶质细胞显示了重要的学术和临床价值，而这种细胞最近被强调为AD的主要原因"。图2.腺病毒模型（反应性星形胶质细胞病模型）中的11C-醋酸和18F-FDG体内微PET成像。A.左图是基于体素的11C-乙酸盐和18F-FDGPET成像在腺病毒模型中的参数图像，有无KDS2010治疗的对比。右图是基于体素的11C-乙酸盐和18F-FDGPET成像比较的参数图像，该模型在使用扰乱-shRNA或MCT1-shRNA的腺病毒模型中。此外，他们还证明了醋的主要成分醋酸是促进反应性星形胶质增生的原因，而反应性星形胶质增生会诱发腐胺和GABA的产生并导致痴呆症。首先，研究人员证明，在反应性星形胶质细胞病和AD的啮齿动物模型中，反应性星形胶质细胞通过升高的单羧酸盐转运体-1（MCT1）过度摄取乙酸盐（图1A至1F）。研究发现，乙酸盐摄取量的升高与反应性星形胶质细胞增多症有关，并在淀粉样蛋白（一种众所周知的AD毒素蛋白）存在时促进星形胶质细胞GABA的异常合成（图1G和1H）。研究人员表明，用11C-乙酸盐和18F-FDG的PET成像可以用来观察神经炎和AD大脑中反应性星形胶质细胞引起的乙酸盐高代谢和相关的神经元葡萄糖高代谢（图2A）。此外，当研究人员在AD小鼠模型中抑制反应性星形胶质细胞增多和星形胶质细胞MCT1表达时，他们能够逆转这些代谢改变。图3.11C-乙酸盐和18F-FDG成像用于观察AD患者大脑中的反应性星形胶质细胞和相关的神经元葡萄糖低代谢。A.对照组和AD患者的11C-乙酸盐和18F-FDG的代表性PET图像。B.11C-醋酸纤维素SUVR、内皮层和海马体的18F-FDGSUVR与MMSE评分的多重关联。资料来源：基础科学研究所尹美珍博士评论说："与正常状态相比，反应性星形胶质细胞表现出代谢异常，过度摄取乙酸盐。我们发现，乙酸盐在促进星形胶质细胞的炎症反应方面起着重要作用"。通过使用这种新的成像策略，该小组发现在AD小鼠模型和人类AD患者中持续观察到醋酸和葡萄糖代谢的改变（图3A）。他们能够证实，患者的认知功能与11C-乙酸盐和18F-FDG的PET信号之间存在强烈的相关性（图3B）。这些结果表明，以前被认为是星形胶质细胞特异性能量来源的醋酸酯，可以促进反应性星形胶质细胞的形成，并有助于抑制神经元的代谢。RYUHoon博士说："通过证明乙酸盐不仅作为星形胶质细胞的能量来源，而且还能促进反应性星形胶质增生，我们提出了一种诱发脑部疾病中反应性星形胶质增生的新机制。"直到现在，淀粉样β（Aβ）一直被怀疑是AD的主要原因，因此它们一直是大多数痴呆症研究的主要焦点。不幸的是，以Aβ为目标的PET成像在诊断病人方面有局限性，而旨在将其作为AD治疗目标的药物迄今都没有成功。然而，这项研究为我们提供了一种新的可能性，即利用11C-乙酸盐和18F-FDGPET成像来早期诊断AD。此外，新发现的通过乙酸盐和MCT1转运体的反应性星形胶质细胞增生机制为AD的治疗提供了新的目标。C.JustinLEE博士表示："我们证实了在AD动物模型中抑制MCT1，即星形胶质细胞特异性的乙酸盐运输时，有明显的恢复，"并补充说："我们期望MCT1可以成为AD的新治疗目标。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1355101.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1355101.htm

研究发现尿石素 A 有助改善阿尔茨海默病

研究发现尿石素A有助改善阿尔茨海默病一项国际研究发现，石榴类水果以及核桃、杏仁等坚果中所含的一种天然多酚的代谢物尿石素A有助改善实验鼠认知能力，具有预防和治疗阿尔茨海默病的潜力。来自丹麦哥本哈根大学等多个研究机构的研究人员近期通过小鼠实验发现，一种天然化合物——尿石素A可刺激线粒体自噬，长期使用该化合物治疗可显著改善小鼠的学习、记忆和嗅觉功能，减少贝塔淀粉样蛋白异常沉积、Tau蛋白过度磷酸化等阿尔茨海默病的显著病理特征。（新华社）

研究发现干细胞移植可更新脑细胞 治疗小鼠阿尔茨海默病

研究发现干细胞移植可更新脑细胞治疗小鼠阿尔茨海默病某些形式的阿尔茨海默氏症与一种名为小胶质细胞的脑细胞中的某些基因变异有关。小胶质细胞是大脑中的常驻免疫细胞，它们一直监视着这个重要器官，寻找病原体、损伤或代谢废物堆积的迹象，并着手修复。斯坦福大学的研究小组重点研究了一种名为TREM2的特殊基因。"TREM2的某些基因变异是阿尔茨海默病最强的遗传风险因素之一。数据令人信服地表明，小胶质细胞功能障碍可导致大脑神经变性，因此，恢复有缺陷的小胶质细胞功能可能是对抗阿尔茨海默病神经变性的一种方法是有道理的。"为了进行研究，研究人员韦尼格对TREM2基因有缺陷的小鼠进行了实验，给它们移植了来自健康小鼠的血液干细胞和祖细胞。结果发现，这些移植细胞能够重建受体的血液系统，甚至在大脑中形成新的细胞，其外观和功能与小胶质细胞相似。重要的是，这些类似小胶质细胞的新细胞取代了许多受体原有的小胶质细胞，并似乎恢复了它们的功能。它还减少了阿尔茨海默病的其他标志物，包括淀粉样蛋白斑块的堆积。韦尼格说："我们的研究表明，大脑中大部分原有的小胶质细胞都被健康细胞取代，从而恢复了正常的TREM2活性。事实上，在移植的小鼠身上，我们看到通常[在]TREM2缺陷小鼠身上看到的淀粉样蛋白斑块沉积明显减少。"研究人员还表示，首先对移植细胞进行工程改造，使其具有更强的TREM2活性，就能增强效果。不过，尽管这项概念验证研究看起来很有希望，但仍有一些主要的注意事项。首先，生长出来的替代细胞类似于小胶质细胞，但与天然小胶质细胞并不完全相同--这种区别有可能导致其他并发症。韦尼格说："这些差异可能会在某种程度上产生不利影响。我们必须仔细研究这个问题。"更大的问题是，这种治疗方法对人类来说具有侵入性和风险性。在移植新的造血干细胞之前，患者自身的原生造血干细胞需要先被破坏，使用放射线或化疗。白血病患者有时会接受这些治疗，但这些治疗过程既危险又令人不快。目前正在研究毒性较低的方法，如果其中任何一种方法取得成果，研究小组表示，这些方法最终可能会应用到阿尔茨海默氏症的治疗中。这项研究发表在《细胞干细胞》（CellStemCell）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386585.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386585.htm