科学家利用CRISPR工具识别导致肝癌的基因突变

科学家利用CRISPR工具识别导致肝癌的基因突变CSHL的科学家们在小鼠身上创造了两种肝脏肿瘤亚型，上面的图像。左边的图像显示了一种肝脏肿瘤亚型，它与人类肝癌的最常见形式--肝细胞癌有关。右边是一种与较罕见的肝癌有关的肿瘤亚型，主要发现于儿童，名为肝母细胞瘤。基因包含产生蛋白质所需的信息。拼接是一个过程，从基因编码的信息中复制的RNA信息在被用作制造特定蛋白质的蓝图之前被编辑。源自单一基因、功能高度相似但氨基酸序列不同的蛋白质被称为异构体。异构体的产生是身体对一个基因或蛋白质的特性进行模仿的方式。不同的异构体可以导致不同类型的癌症肿瘤的形成。这些肿瘤亚型很难在实验室中产生，因此难以研究。为了更好地了解异构体如何导致不同类型肝癌的产生，一项新的研究使用基因编辑工具CRISPR/Cas9来研究不同的异构体如何导致不同肿瘤亚型的发展。该研究的通讯作者SemirBeyaz说："每个人都认为癌症只是一种类型。但是有了不同的异构体，你最终会出现具有不同特征的癌症亚型。"研究人员使用CRISPR/Cas9锁定了小鼠基因CTNNB1的一个部分。CTNNB1基因提供了制造一种叫做β-catenin的蛋白质的指令，这种蛋白质参与调节和协调细胞间的粘附，并参与基因转录。以前的研究已经确定β-catenin是一种有效的致癌基因，这种基因可以将健康细胞转化为肿瘤细胞。CTNNB1基因的突变与广泛的癌症有关，包括肝癌和结肠癌。CTNNB1基因第3外显子的突变--外显子是编码蛋白质的DNA或RNA的一个部分--是参与肿瘤形成的基因转录的关键。在目前的研究中，研究人员希望确定β-catenin突变如何推动肝癌肿瘤亚型的发展，即肝细胞癌（HCC）和肝母细胞瘤（HB）。HCC是成人肝癌中最常见的类型，约占所有肝癌的90%，而HB是一种罕见的肝癌形式，常见于儿童。通常，CRISPR/Cas9技术被用来通过移除DNA序列的部分来抑制基因功能（功能丧失）。但在这里，研究人员首次将其用于功能增益研究，在小鼠中创造不同的致癌突变。以这种方式使用CRISPR/Cas9刺激了蛋白质的活性，因此也刺激了肿瘤的生长。通过对肿瘤亚型、HCC和HB进行基因测序，研究人员发现，CRISPR/Cas9诱导的β-catenin异构体推动了肝脏肿瘤亚型。Beyaz说："我们能够确定那些与不同癌症亚型相关的异构体。对我们来说，这是一个令人惊讶的发现"。为了证实这些异构体导致了突变，研究人员测试了他们是否能够在不使用CRISPR的情况下在小鼠中产生肝癌亚型。他们发现确实可以。该研究强调了在功能增益研究中使用CRISPR/Cas9的潜力，并创造了一种模拟某些肝脏肿瘤亚型的新方法。它还进一步证明了外显子3在肿瘤发展中的作用以及靶向外显子跳过的好处。外显子跳过是一种疗法，它使用突变特异性反义寡核苷酸（AON）--一种实验室制造的可以与特定RNA分子结合的DNA或RNA位点--来诱导RNA剪接，使细胞"跳过"有问题的或错位的外显子。研究人员希望他们的发现可能会指导未来对癌症的新治疗干预措施的研究。Beyaz说："最终，我们想做的是找到研究癌症生物学的最佳模型，以便我们能够找到治疗方法。"该研究发表在《病理学杂志》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1354177.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1354177.htm

不只是一种类型 - 识别癌症基因的多种个性

不只是一种类型-识别癌症基因的多种个性近距离观察小鼠的肝脏；使用SemirBeyaz实验室设计的一种新的基因编辑策略，具有深色中心的细胞变成了癌症。资料来源：Beyaz实验室/冷泉港实验室现在，冷泉港实验室的SemirBeyaz助理教授利用CRISPR-Cas9基因编辑工具开发了一种新技术，用于模拟某些亚型的肝癌肿瘤。基因包含了我们身体创造蛋白质所需的信息。由同一基因产生的高度相似的蛋白质被称为异构体。不同的异构体产生不同的肿瘤。这个过程被称为外显子跳转，即一个基因的多个部分被缝合在一起，以制造不同版本的蛋白质。CSHL的科学家在小鼠身上创造了两种肝脏肿瘤亚型，如上图所示。左边的图像显示了一种肝脏肿瘤亚型，它与人类肝癌的最常见形式--肝细胞癌有关。右边是一种与较罕见的肝癌有关的肿瘤亚型，主要在儿童中发现，名为肝母细胞瘤。资料来源：Beyaz实验室/冷泉港实验室"每个人都认为癌症只是一种类型，"Beyaz解释说。"但是有了不同的异构体，你就会出现具有不同特征的癌症亚型"。Beyaz和他的同事通过用CRISPR锁定小鼠基因的一个部分Ctnnb1，产生了两种不同的肿瘤亚型。该工具主要用于抑制基因功能。这是第一次用CRISPR在小鼠体内产生不同的致癌功能增益突变。这些突变增强了蛋白质的活性以促进肿瘤的生长。该团队对每个肿瘤亚型进行了测序，以弄清哪种同构体与他们观察到的差异有关。Beyaz说："我们能够确定那些与不同癌症亚型相关的异构体。"对我们来说，这是一个令人惊讶的发现"。为了确认这些异构体确实造成了差异，研究人员们在不使用CRISPR的情况下在小鼠体内产生了这些异构体。他们发现，他们确实能够生成具有各自特征的两种不同的肿瘤亚型。这两种肝脏肿瘤亚型在人类中也有发现。Beyaz所针对的突变可以导致结肠癌和肝癌。瞄准外显子跳转已经成为治疗癌症和其他疾病的潜在治疗方法。Beyaz的新研究方法允许研究人员使用CRISPR在活体小鼠细胞中研究这一现象。该平台有朝一日可以帮助研究人员开发新的治疗干预措施。Beyaz解释说，"我们想做的是找到研究癌症生物学的最佳模型，以便我们能够找到治疗方法"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1356181.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1356181.htm

新基因疗法可预防遗传性听力损失

新基因疗法可预防遗传性听力损失索尔克研究所的研究人员取得了一项突破，这可能会带来一种对遗传性听力损失的新疗法。提供一种特定蛋白质的基因疗法可以确保有缺陷的毛细胞正确生长从而改善听力。感觉毛细胞是我们听觉系统的一个重要部分。它们在耳蜗表面排列着长长的结构，称为立体毛细胞，它们对声波作出反应而振动并产生电信号，然后传送给大脑。但有一种形式的遗传性耳聋是由于缺乏一种叫做EPS8的蛋白质，这种蛋白质可以调节这些毛细胞的长度。没有它，它们就会太短而无法正常工作。在新研究中，研究人员调查了恢复EPS8是否能帮助这些毛细胞生长到正常长度并改善听力。研究小组在被设计为缺乏EPS8并因此而失聪的小鼠身上进行了实验，然后使用一种腺相关病毒作为载体以此将蛋白质输送到动物的内耳。果然，他们发现添加的EPS8使立体毛细血管变长，并恢复了接收低频声音的细胞的一些功能。然而也存在一些注意事项。这种治疗方法在一定年龄后对小鼠不起作用，这表明在毛细胞成熟之前及早进入是很重要的。在人类中，这将需要在子宫内应用基因疗法，因为到出生时已经太晚了。但研究小组希望，随着进一步的研究，这个治疗窗口可以被扩大。该研究的论文共同第一作者UriManor说道：“EPS8是一种具有许多不同功能的蛋白质，我们仍有许多关于它的内容需要揭示。我致力于继续研究听力损失并乐观地认为我们的工作可以帮助导致恢复听力的基因疗法。”其他团队已经发现通过针对其他基因的基因疗法恢复听力的前景。这包括重新生长内毛细胞或外毛细胞，纠正导致它们变得杂乱无章的突变或修复跟年龄有关的其他结构的损伤。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1303307.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1303307.htm

聚焦unknome蛋白质加速研究：我们几乎一无所知的人类基因数据库

聚焦unknome蛋白质加速研究：我们几乎一无所知的人类基因数据库这个数据库被称为"unknome"，是英国牛津大学邓恩病理学学院的马修-弗里曼（MatthewFreeman）和英国剑桥MRC分子生物学实验室的肖恩-芒罗（SeanMunro）及其同事的研究成果。他们对数据库中的部分蛋白质进行了研究，发现其中大部分蛋白质对重要的细胞功能做出了贡献，包括发育和抗压能力。人类基因组测序清楚地表明，人类基因组编码了数以千计的可能蛋白质序列，而这些蛋白质序列的身份和功能至今仍不为人知。造成这种情况的原因是多方面的，包括人们倾向于将稀缺的研究经费集中用于已知的目标，以及缺乏包括抗体在内的工具来研究细胞中这些蛋白质的功能。但作者认为，忽视这些蛋白质的风险很大，因为很可能有些蛋白质，也许是很多蛋白质，在关键的细胞过程中发挥着重要作用，既能提供洞察力，又能成为治疗干预的靶点。为了促进对这类蛋白质进行更快速的探索，作者创建了unknome数据库，为每种蛋白质分配一个"已知度"分数，反映科学文献中有关功能、跨物种保护、亚细胞区隔和其他要素的信息。根据这一系统，有数千种蛋白质的"已知度"接近于零。其中包括来自模式生物的蛋白质，以及来自人类基因组的蛋白质。该数据库对所有人开放，并可定制，允许用户为不同的元素提供自己的权重，从而生成自己的已知度分数集，以确定自己研究的优先次序。为了测试该数据库的实用性，作者选择了人类中的260个基因，这些基因在苍蝇中也有类似的基因，而且在两个物种中的已知度分数都是1或更低，这表明人们对它们几乎一无所知。其中许多基因的完全敲除与苍蝇的生活不相容；部分敲除或组织特异性敲除后发现，大部分基因对影响生育、发育、组织生长、蛋白质质量控制或抗逆性的重要功能做出了贡献。研究结果表明，尽管进行了数十年的详细研究，但仍有成千上万的苍蝇基因甚至在最基本的水平上仍有待了解，人类基因组的情况显然也是如此。芒罗说："这些未被表征的基因不应该被忽视。"我们的数据库提供了一个功能强大、用途广泛的高效平台，可用于识别和选择功能未知的重要基因进行分析，从而加快缩小未知基因组所代表的生物学知识差距。"芒罗补充说："成千上万种人类蛋白质的作用仍然不清楚，但研究往往集中在那些已经很清楚的蛋白质上。为了帮助解决这个问题，我们创建了一个'未知组'（Unknome）数据库，该数据库根据人们对蛋白质的了解程度对蛋白质进行排序，然后对这些神秘蛋白质中的一部分进行功能筛选，以展示无知是如何推动生物学发现的。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1384205.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1384205.htm

研究：新发现的蛋白质与阿尔茨海默病风险的显著增加有关

研究：新发现的蛋白质与阿尔茨海默病风险的显著增加有关根据南加州大学（USC）LeonardDavis老龄科学院的一项新研究，一种新发现的小蛋白质的突变与阿尔茨海默病风险的大幅增加有关。这扩大了该疾病的已知基因目标，并提出了一个新的潜在治疗途径。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1320699.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1320699.htm

新研究揭示了基因是如何开启和关闭的

新研究揭示了基因是如何开启和关闭的根据最近发表在《基因与发育》杂志上的一项研究，康奈尔大学的一组科学家发现，某些基因已经有了它们的转录调节因子和辅助因子，但它们处于潜伏状态。当适当的信号到来时，这些"准备好的"基因会变得高度活跃。研究人员使用CRISPR技术删除了酵母转录机制的元素，以全面调查它们在基因调控中的作用。因为酵母和人类使用相同的分子机制来控制它们的基因，所以酵母是了解人类基因调控的绝佳模型。"这就像玩抽积木游戏，先从积木塔上移走一个木块，再看整个积木是否会倒塌。这就是我们学习蛋白质机器在细胞内如何工作的方式，"文理学院大费城分子生物学和遗传学教授B.FranklinPugh'83说道。研究人员根据酵母基因的调节方式，确定了两类酵母基因。第一类也是最大的一类提供基本的内务管理功能，使细胞得以生存和生长。这些基因总是在非常低的水平上"开动"，因为转录机器很难找到它的方式来处理每个基因。第二类，即"可诱导"基因，有一整套的蛋白质在附近组装起来。当被环境信号触发时，这个准备好的夹层为转录机器提供了一个指导。这导致了高水平的诱导性转录。"研究价值在于发现了某些基因，如环境反应基因，可以快速响应不断变化的环境；例如，当酵母遇到并代谢面包中的糖，导致制作面包的面团鼓起。类似的代谢过程发生在人类细胞中，当食物被消化时。"普格研究基因调控已经超过30年。作为康奈尔大学的学生，我们的基因是如何被调控的--对生物学如此核心而又如此未知--的想法让他着迷，他一生都在试图了解它。他说："通过这篇论文，我们终于找到了核心问题，即这些感知环境的基因特异性转录因子是如何招募核心转录机器的。我们在这篇论文中无法完全回答这个问题，但是我们对这个过程是如何运作的有了坚实的认识。"在之前的相关工作中，Pugh绘制了酵母基因组中400多个不同的染色体蛋白的精确结合位点，其中大部分调节基因的表达。那篇论文对理解所有这些蛋白质是如何聚集在一起并一起工作以读取和调节基因有重要的启示。新的研究建立在这项工作的基础上，更深入地了解蛋白质的结构和基因的机械。第一作者、兽医学院贝克动物健康研究所副研究员ChitvanMittal说："在多年现有研究的基础上，将它们与现代和优雅的基因组学工具相结合，有助于我们填补现有知识中的空白，并做出新的发现。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1334509.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1334509.htm