以色列研究员利用基因手段使小鼠心脏“变年轻”

以色列研究员利用基因手段使小鼠心脏“变年轻”（早报讯）以色列魏茨曼科学研究日前发表声明说，研究员开发出一种基因手段，可以增强小鼠心肌细胞的分裂和再生能力，使心脏“变年轻”，从而提高小鼠日后心脏抗击损伤的能力。据新华社报道，这项于3月8日发表在英国《自然·心血管研究》（NatureCardiovascularResearch）期刊的研究指出，研究员激活了健康小鼠心肌细胞的ERBB2基因，然后再将这一基因关闭。日后，再与基因未被激活的小鼠做比较，观察两类小鼠应对心脏损伤的能力差异。结果显示，三个月大的健康小鼠ERBB2基因被激活后，其心肌功能暂时下降，但关闭基因后，小鼠心肌细胞的分裂和再生能力反而得到了加强。若与ERBB2基因未被激活的小鼠对比，研究员发现，ERBB2基因曾被暂时激活的小鼠，抗击心脏损伤的能力得到了增强，心肌受损程度明显下降。领衔这项研究的魏茨曼科学研究所教授埃勒达德·察霍尔发声明说，通过这一实验，研究人员发现了心脏的“青春之源”，探索出了让心脏更年轻、更强壮的新方法。尽管声明表明，从临床角度看，这一干预手段极端且激烈，目前还远不能适用于人类，但它重塑了人们对心脏再生能力的理解，并且为通过预防性手段减少心脏病危害带来了新的启发。

研究发现小鼠自带先天性基因疗法 可避免基因突变

研究发现小鼠自带先天性基因疗法可避免基因突变在成为成熟的信使核糖核酸（mRNA）之前，前mRNA会在细胞核内被修改。内含子（RNA的非编码部分）被去除，外显子（RNA的编码部分）被拼接在一起，形成成熟的mRNA。然后，成熟的mRNA被输出到细胞质中，细胞的核糖体"机器"在那里将遗传信息解码成细胞过程所需的蛋白质。但是，RNA也可以通过非编码RNA来调节基因活动，因为非编码RNA的基因序列并不用于生成蛋白质。4.5SH就是这样一种非编码RNA，它只存在于小鼠和大鼠等小型啮齿动物体内。4.5SH基因形成了一个大型的串联重复序列集群，即在一个基因中多次重复的DNA短序列，每个细胞中的分子数超过10,000个。由日本北海道大学研究人员领导的一项新研究发现，4.5SHRNA的作用是规避小鼠DNA在mRNA成熟过程中发生的突变。该研究的通讯作者之一中川伸一说："4.5SHRNA于20世纪70年代被发现，尽管它在许多类型的组织中大量存在，但其功能40多年来一直是个谜。"研究人员发现，敲除小鼠的4.5SH基因是致命的，会导致小鼠在胚胎阶段死亡，这表明4.5SHRNA是小鼠体内一种重要的非编码RNA。中川说："众所周知，小鼠基因组中编码重要蛋白质的基因有许多致命突变。"4.5SHRNA具有大量清除这些突变的能力--本质上，它是一种天然的基因疗法，可以防止突变"。RNA测序显示，4.5SHRNA能保护转录组（所有RNA转录本的集合，包括编码和非编码）免受异常外显子的影响，否则这些异常外显子会引入过早的终止密码子，即终止蛋白质翻译过程的信号，或者移帧突变，即改变序列读取方式的插入或缺失。通过分析4.5SHRNA的分子结构，研究人员发现它由两部分组成：一个是能识别异常外显子的传感器模块，另一个是能与异常外显子碱基配对的效应模块，以防止它们通过一种叫做替代剪接的过程并入mRNA中。在替代剪接过程中，一个突变的外显子会在剪接过程中被跳过，从而产生一种功能相似的新蛋白质（称为异构体），而不会丢失原有的蛋白质。中川说："据我们所知，这是第一个自然产生的RNA能够以明确的开/关方式调节替代剪接的例子。我们的研究还表明，这种非编码RNA中的很大一部分可能参与控制替代剪接。"4.5SHRNA可作为小鼠的天然基因治疗剂，防止RNA变异（左）。通过对4.5SHRNA进行工程设计，有可能将其用于治疗人类遗传疾病（右）中川真一/北海道大学通过了解4.5SHRNA的模块化结构，研究人员设计出了一种可编程剪接调节器（嵌合RNA），以诱导跳过感兴趣的目标外显子。他们设计的嵌合RNA可以成为基因工程的有用工具。中川说："我们的发现表明，通过修改4.5SHRNA的传感器模块，有可能开发出只识别特定基因突变的新型基因治疗药物，这样我们就有可能阻止与疾病相关的有毒区域表达。"这项研究发表在《分子细胞》（MolecularCell）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1404415.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1404415.htm

科学家利用CRISPR工具识别导致肝癌的基因突变

科学家利用CRISPR工具识别导致肝癌的基因突变CSHL的科学家们在小鼠身上创造了两种肝脏肿瘤亚型，上面的图像。左边的图像显示了一种肝脏肿瘤亚型，它与人类肝癌的最常见形式--肝细胞癌有关。右边是一种与较罕见的肝癌有关的肿瘤亚型，主要发现于儿童，名为肝母细胞瘤。基因包含产生蛋白质所需的信息。拼接是一个过程，从基因编码的信息中复制的RNA信息在被用作制造特定蛋白质的蓝图之前被编辑。源自单一基因、功能高度相似但氨基酸序列不同的蛋白质被称为异构体。异构体的产生是身体对一个基因或蛋白质的特性进行模仿的方式。不同的异构体可以导致不同类型的癌症肿瘤的形成。这些肿瘤亚型很难在实验室中产生，因此难以研究。为了更好地了解异构体如何导致不同类型肝癌的产生，一项新的研究使用基因编辑工具CRISPR/Cas9来研究不同的异构体如何导致不同肿瘤亚型的发展。该研究的通讯作者SemirBeyaz说："每个人都认为癌症只是一种类型。但是有了不同的异构体，你最终会出现具有不同特征的癌症亚型。"研究人员使用CRISPR/Cas9锁定了小鼠基因CTNNB1的一个部分。CTNNB1基因提供了制造一种叫做β-catenin的蛋白质的指令，这种蛋白质参与调节和协调细胞间的粘附，并参与基因转录。以前的研究已经确定β-catenin是一种有效的致癌基因，这种基因可以将健康细胞转化为肿瘤细胞。CTNNB1基因的突变与广泛的癌症有关，包括肝癌和结肠癌。CTNNB1基因第3外显子的突变--外显子是编码蛋白质的DNA或RNA的一个部分--是参与肿瘤形成的基因转录的关键。在目前的研究中，研究人员希望确定β-catenin突变如何推动肝癌肿瘤亚型的发展，即肝细胞癌（HCC）和肝母细胞瘤（HB）。HCC是成人肝癌中最常见的类型，约占所有肝癌的90%，而HB是一种罕见的肝癌形式，常见于儿童。通常，CRISPR/Cas9技术被用来通过移除DNA序列的部分来抑制基因功能（功能丧失）。但在这里，研究人员首次将其用于功能增益研究，在小鼠中创造不同的致癌突变。以这种方式使用CRISPR/Cas9刺激了蛋白质的活性，因此也刺激了肿瘤的生长。通过对肿瘤亚型、HCC和HB进行基因测序，研究人员发现，CRISPR/Cas9诱导的β-catenin异构体推动了肝脏肿瘤亚型。Beyaz说："我们能够确定那些与不同癌症亚型相关的异构体。对我们来说，这是一个令人惊讶的发现"。为了证实这些异构体导致了突变，研究人员测试了他们是否能够在不使用CRISPR的情况下在小鼠中产生肝癌亚型。他们发现确实可以。该研究强调了在功能增益研究中使用CRISPR/Cas9的潜力，并创造了一种模拟某些肝脏肿瘤亚型的新方法。它还进一步证明了外显子3在肿瘤发展中的作用以及靶向外显子跳过的好处。外显子跳过是一种疗法，它使用突变特异性反义寡核苷酸（AON）--一种实验室制造的可以与特定RNA分子结合的DNA或RNA位点--来诱导RNA剪接，使细胞"跳过"有问题的或错位的外显子。研究人员希望他们的发现可能会指导未来对癌症的新治疗干预措施的研究。Beyaz说："最终，我们想做的是找到研究癌症生物学的最佳模型，以便我们能够找到治疗方法。"该研究发表在《病理学杂志》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1354177.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1354177.htm

科学家意外发现部分高血压患者出现的基因突变对相关损害具有免疫力

科学家意外发现部分高血压患者出现的基因突变对相关损害具有免疫力其对高血压相关的损害具有免疫力马克斯-德尔布吕克中心锚定信号实验室负责人、德国心血管研究中心（DZHK）的科学家EnnoKlußmann博士说："高血压几乎总是导致心脏变得更弱，"Klußmann解释说，由于它必须面对更高的压力进行泵送，该器官试图加强其左心室。"但最终，这导致了心肌的增厚--被称为心脏肥大--这可能导致心脏衰竭，大大降低其泵送能力"。一个相关遗传病家庭中的短指。图像来源:SylviaBähring然而，这并不发生在短指和PDE3A基因突变的高血压患者身上。Klußmann说："由于现在部分但尚未完全了解的原因，他们的心脏似乎对通常由高血压造成的损害有免疫力。"这项研究是由马克斯-德尔布吕克中心、柏林夏里特大学和DZHK的科学家进行的，并已发表在《循环》杂志上。除了Klußmann之外，最终作者还包括马克斯-德尔布吕克中心的教授NorbertHübner和MichaelBader，以及来自实验和临床研究中心（ECRC）的SylviaBähring博士，该中心是夏里特和马克斯-德尔布吕克中心的联合机构。该团队包括来自柏林、波鸿、海德堡、卡塞尔、林堡、吕贝克、加拿大和新西兰的其他43名研究人员，他们最近发表了关于该基因突变的保护作用的研究结果--以及为什么这些发现可能改变未来治疗心力衰竭的方式。该研究有四位第一作者，其中三位是马克斯-德尔布吕克中心的研究人员，一位是ECRC的研究人员。通过正常心脏（左）、通过其中一个突变体心脏（中间）和通过一个严重肥大的心脏（右）的横截面。在后者中，左心室被扩大了。图像来源:AnastasiiaSholokh,MDC具有相同效果的两种突变科学家们对患有高血压和手足徐动（HTNB）综合症--即高血压和异常短小的手指的人类患者以及大鼠模型和心肌细胞进行了测试。这些细胞是由被称为诱导多能干细胞的特殊工程干细胞培育而成。在测试开始前，研究人员改变了细胞和动物中的PDE3A基因，以模拟HTNB突变。Bähring报告说："在我们检查的病人中，我们遇到了一个以前未知的PDE3A基因突变。以前的研究总是显示该酶的突变位于催化域之外--但我们现在发现了一个突变就在这个域的中心。令人惊讶的是，这两个突变具有相同的效果，即它们使酶比平时更加活跃。这种过度活跃加快了细胞的重要信号分子之一，即cAMP（环状腺苷单磷酸酯）的降解，它参与了心肌细胞的收缩。"Bähring怀疑："有可能这种基因修改导致两个或多个PDE3A分子聚集在一起，从而更有效地工作。"蛋白质保持不变研究人员使用了一个大鼠模型--由MaxDelbrück中心的MichaelBader实验室用CRISPR-Cas9技术创建--试图更好地了解突变的影响。Klußmann说："我们用药剂异丙肾上腺素治疗动物，这是一种所谓的β受体激动剂。这种药物有时用于末期心力衰竭的病人。众所周知，异丙肾上腺素会诱发心脏肥大。然而令人惊讶的是，这种情况发生在基因修饰的大鼠身上，其方式与我们在野生型动物身上观察到的相似。与我们的预期相反，现有的高血压并没有加剧这种情况，他们的心脏很明显地受到了异丙肾上腺素这种效应的保护。"在进一步的实验中，研究小组调查了心肌细胞的特定信号级联中的蛋白质是否因突变而发生变化，如果是，则需要确定是哪些蛋白质。通过这一化学反应链，心脏对肾上腺素作出反应，并在兴奋等情况下加速跳动。肾上腺素激活了细胞的β受体，使其产生更多的cAMP。PDE3A和其他PDEs通过化学方式改变cAMP来阻止这一过程。"Klußmann说："然而，我们发现突变型和野生型大鼠在蛋白质和RNA水平上都没有什么区别。细胞液中发现更多的钙PDE3A对cAMP的转化并不只是发生在心肌细胞的任何地方，而是在一个储存钙离子的管状膜系统附近。这些离子释放到细胞的细胞膜中，触发了肌肉收缩，从而使心脏跳动。收缩后，钙被一个蛋白质复合物泵回储存。这个过程也是由PDE在局部调节的。Klußmann和他的团队假设，由于这些酶在钙泵周围的局部区域过度活跃，应该有较少的cAMP--这将抑制泵的活动。Klußmann实验室的成员、该研究的四位第一作者之一MariaErcu博士说："在基因修饰的心肌细胞中，我们实际上表明，钙离子在细胞膜中的停留时间比平时更长。这可能会增加细胞的收缩力。"激活而不是抑制Klußmann解释说："PDE3抑制剂目前被用于急性心力衰竭的治疗，以增加cAMP水平。使用这些药物的常规治疗将迅速消耗心肌的力量。我们的发现表明，不是抑制PDE3，而是--相反--选择性地激活PDE3A可能是预防和治疗高血压引起的心脏损伤（如肥厚性心肌病和心力衰竭）的一种新的和大大改进的方法。"但他说，在这之前，需要对该突变的保护作用进行更多的说明。"我们已经观察到PDE3A不仅变得更加活跃，而且它在心肌细胞中的浓度也降低了，"该研究人员的报告补充说前者有可能通过寡聚作用来解释--一种涉及至少两个酶分子一起工作的机制。"在这种情况下，我们也许可以开发出人工启动局部寡聚的策略--从而模拟出对心脏的保护作用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1333703.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1333703.htm

与自闭症有关的基因突变被发现会过度刺激脑细胞

与自闭症有关的基因突变被发现会过度刺激脑细胞自闭症，又称自闭症谱系障碍（ASD），是一种复杂的发育障碍，影响交流、社会互动和行为。它的特点是在语言和非语言交流、社会互动和重复行为方面存在困难。该研究小组使用了尖端技术，包括从干细胞中培养人类脑细胞并将其移植到小鼠大脑中，以取得这些发现。科学家们说，这项工作说明了一种研究大脑疾病的新方法的潜力。研究人员在《分子精神病学》(MolecularPsychiatry)杂志上描述了这项研究，他们报告了一种突变--已知导致人类自闭症的基因Neurologin-3中的R451C--被发现在小鼠大脑中移植的人类脑细胞网络中激起了更高层次的交流。科学家们在实验中对这种过度兴奋进行了量化，表现为电活动的爆发，比没有这种突变的脑细胞中的水平高出一倍多。罗格斯大学罗伯特-伍德-约翰逊医学院新泽西州儿童健康研究所神经科学和细胞生物学系副教授、该研究的资深作者庞志平说："我们很惊讶地发现了一种增强，而不是一种缺失。我们的研究揭示了这些特定细胞的这种功能增益，导致大脑神经元网络之间的不平衡，破坏了正常的信息流。"庞说，构成人类大脑的相互连接的细胞网包含了专门的"兴奋性"细胞，它们刺激电活动，并由"抑制性"脑细胞来平衡，它们遏制电脉冲。科学家们发现，由突变引起的过大的电活动爆发使小鼠的大脑失去了平衡。自闭症谱系障碍是一种由大脑差异引起的发育障碍。根据美国疾病控制和预防中心的估计，大约每44名儿童中就有一名被确认患有这种疾病。根据美国国立卫生研究院的国家神经系统疾病和中风研究所的研究表明自闭症可能是在发育早期正常大脑生长中断的结果，这些干扰可能是控制大脑发育和调节脑细胞相互交流方式的基因突变的结果。庞说："自闭症的许多潜在机制是未知的，这阻碍了有效治疗方法的开发。利用人类干细胞产生的人类神经元作为模型系统，我们想了解一个特定的突变如何以及为什么会导致人类的自闭症。"研究人员采用CRISPR技术来改变人类干细胞的遗传物质，以创建一个包含他们想要研究的突变的细胞系，然后衍生出携带这种突变的人类神经元细胞。CRISPR是一种独特的基因编辑技术。在这项研究中，生成的人类神经元细胞，一半带有突变，一半没有突变，然后被植入小鼠的大脑中。在那里，研究人员利用电生理学测量并比较了特定神经元的电活动，电生理学是研究生物细胞电特性的生理学分支。电压变化或电流可以根据研究对象的尺寸，在不同的尺度上进行量化。"我们的发现表明，NLGN3R451C突变极大地影响了人类神经元的兴奋性突触传递，从而引发了可能与精神障碍有关的整体网络属性的变化，"庞说。"我们认为这对该领域来说是非常重要的信息"。他预计为进行这项实验而开发的许多技术将被用于未来对其他大脑疾病基础的科学调查，如精神分裂症。这项研究强调了使用人类神经元作为模型系统来研究精神疾病和开发新型治疗方法的潜力。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1339171.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1339171.htm

研究发现癌症可以在没有基因突变的情况下发生

研究发现癌症可以在没有基因突变的情况下发生虽然已有研究描述了这些过程对癌症发展的影响，但这是科学家们首次证明基因突变并非癌症发病的必要条件。这一发现迫使我们重新考虑30多年来一直认为癌症主要是遗传疾病的理论，即癌症必然是由基因组水平上累积的DNA变异引起的。通过降低多聚核蛋白的表达水平而获得肿瘤的例子。左边是正常发育过程中眼睛前体组织的例子。右图是通过降低多聚核蛋白的表达水平而诱发的肿瘤。DNA被染成蓝色。位于细胞末端的一种蛋白质被标记为绿色，以显示细胞在组织中的组织方式。肿瘤中失去了正常的组织结构。比例尺：100微米。图片来源：GiacomoCavalli为了证明这一点，研究小组重点研究了能改变基因活动的表观遗传因素。通过在果蝇体内造成表观遗传失调，然后将细胞恢复到正常状态，科学家们发现基因组的部分功能仍然失调。这种现象会诱发一种肿瘤状态，这种肿瘤状态会自主维持并继续发展，即使导致肿瘤的信号已经恢复，这些细胞的癌变状态仍会保持在记忆中。这些结论将于2024年4月24日发表在《自然》杂志上，为肿瘤学开辟了新的治疗途径。说明在人类遗传学研究所（法国国家科学研究中心/蒙彼利埃大学）工作。表观遗传学研究的是在相同的DNA序列下，不同基因表达谱的遗传机制。基因组被定义为细胞或生物体内所含的遗传物质集合，也就是整个DNA序列。科学家们重点研究了被称为多聚核蛋白的表观遗传因子，它们调控着关键基因的表达，在许多人类癌症中都出现了失调。当这些蛋白被实验性地移除时，目标基因的活性就会被打乱：一些基因可以激活自身的转录并自我维持。当多聚核糖蛋白重新整合到细胞中时，一部分基因会对这些蛋白产生抗性，并在细胞分裂过程中保持失调，从而使癌症继续发展。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1428517.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1428517.htm