研究人员发现克服抗菌素耐药性的新方法

研究人员发现克服抗菌素耐药性的新方法世界卫生组织已将抗菌素耐药性确定为全球关注的问题，因为大多数临床抗生素不再对某些致病菌有效。俄克拉荷马大学抗生素发现和耐药性中心由HelenZgurskaya博士和ValentinRybenkov博士领导，正在努力寻找替代治疗解决方案。抗生素通过靶向细菌细胞的特定部分（例如细胞壁或其DNA）发挥作用。细菌可以通过多种方式对抗生素产生耐药性，包括通过开发外排泵（位于细菌细胞表面的蛋白质）。当抗生素进入细胞时，外排泵在到达目标之前将其泵出细胞，这样抗生素就永远无法杀死细菌。然而，俄勒冈大学的研究人员最近在《自然通讯》杂志上发表了一项发现。科学家们发现了一类新的分子，可以抑制外排泵，使抗生素再次发挥作用。这些抑制剂具有新颖的作用机制，但直到最近仍不清楚。Zgurskaya的团队与佐治亚理工学院和英国伦敦国王学院的团队合作，发现这些抑制剂作为“分子楔子”，针对细胞内膜和外膜之间的区域，增强细菌的抗菌活性。了解这种机制可以促进抗生素临床应用新疗法的发现。“我们已经生活在后抗生素时代，除非在诊所找到新的抗生素耐药性解决方案，否则情况将会变得更糟。我们的发现将促进新疗法的开发，以帮助缓解迫在眉睫的危机。”Zgurskaya说。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1388511.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1388511.htm

港大研究发现超级细菌感染率四年升近40倍

港大研究发现超级细菌感染率四年升近40倍抗生素耐药性问题早受关注，香港大学医学院最新研究发现，一种能够抵御多种抗生素的超级细菌“产碳青霉烯酶肠道杆菌”（CPE）感染率在四年间升近40倍，专家因此呼吁市民不要滥用抗生素。据香港中通社报道，港大医学院研究团队分析医管局临床数据，发现CPE感染率由2015年的每1万人有0.04宗，上升至2019年的每万人有1.62宗，升幅达39.5倍。病者在感染CPE后会出现尿道炎和小便赤痛等，严重个案可致败血症。目前仍未能确定CPE的感染渠道，而且CPE能够抵御多种抗生素，可用作治疗的药物很少。港大医学院护理学院及公共卫生学院助理教授徐诗铃说，这种超级细菌常见于人的肠道，在夏天尤其常见。她建议，有关当局需创建监测系统，从大数据中预测发病率等资料，计划部署方案。研究也发现，曾使用碳青霉烯或青霉素等β-内酰胺类抗生素会令感染CPE风险增37%。徐诗铃说，细菌无可避免会发展出抗药性，但减少滥用能争取时间研新药。港大医学院公共卫生学院流行病和生物统计学助理教授吴蓬呼吁，市民不要主动要求医生开抗生素，更加不要自行购买服用。她认为，需加强药物教育，让病人明白轻微感染未必需用抗生素，因有机会杀死肠道“好菌”，反损害健康。发布：2022年8月29日6:02PM

被忽视的80年历史抗生素可能提供一种对抗难治感染的新方法

被忽视的80年历史抗生素可能提供一种对抗难治感染的新方法诺尔丝菌素是一种由土壤真菌产生的天然化合物，由多种形式的链丝菌素复杂分子组成。当这种化合物在20世纪40年代首次被发现时，因其对革兰氏阴性菌的强大功效而引起了人们的极大期待。这些细菌因其厚厚的外保护层而臭名昭著，对其他抗生素特别有抵抗力。但诺尔丝菌素被证明对肾脏有毒，其开发被放弃。然而，抗生素耐药性细菌感染的增加刺激了对新抗生素的寻找，导致Kirby和同事重新审视诺尔丝菌素。链丝菌素-F（黄色球体）与细菌核糖体的16SrRNA（绿色）结合，撞击tRNA（紫色）与mRNA（蓝色）密码子结合的解码位点。这种相互作用会令蛋白质序列混乱，并导致细菌细胞死亡。该图像是通过将含有链丝菌素-F（本手稿）的PDB7UVX与含有mRNA和A位tRNA的PDB7K00叠加而创建的（参考DOI：10.7554/eLife.60482）。图片来源：JamesKirby（CC-BY4.0）；ZoeLWatson等人，2023，eLife，CC-BY4.0诺尔丝菌素的早期研究因链丝菌素的纯化不完全而受到困扰。最近的研究表明，多种形式具有不同的毒性，其中一种链丝菌素-F的毒性明显较低，同时对当代多重耐药病原体保持高度活性。作者描述了两种不同链丝菌素D和F的高纯度形式的抗菌作用、肾毒性和作用机制。D形式比F形式对耐药肠杆菌和其他细菌种类更有效，但导致较低剂量时的肾毒性。两者都对革兰氏阴性菌具有高度选择性。作者利用冷冻电子显微镜证明，链丝菌素-F广泛结合到细菌核糖体的一个亚基上，从而解释了这些抗生素在其目标细菌中引起的已知翻译错误。有趣的是，这种结合相互作用与其他已知的翻译抑制剂不同，这表明当这些药物无效时它可能会发挥作用。Kirby说：“基于独特且有前景的活性，我们相信链丝菌素支架值得进一步进行临床前探索，作为治疗多重耐药革兰氏阴性病原体的潜在疗法。链丝菌素于1942年分离出来，是第一种被发现具有有效革兰氏阴性活性的抗生素。我们发现它不仅活性强，而且对当代最顽强的多重耐药病原体也具有高度活性，并通过独特的机制抑制蛋白质合成。”...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1370175.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1370175.htm

研究人员发现潜在的治疗哮喘的新方法

研究人员发现潜在的治疗哮喘的新方法来自阿斯顿大学和伦敦帝国理工学院的研究人员已经确定了一种潜在的方法来解决哮喘的根本原因之一。在对小鼠的实验中，研究人员能够在两周内几乎消除哮喘症状并使其气道恢复到接近正常状态。在英国，每年约有1200人死于哮喘，只有不到550万人接受治疗。哮喘导致喘息和呼吸急促等症状，因为气道变厚和收缩。目前的治疗方法，如类固醇，通过放松气道或减少炎症而暂时缓解这些症状。然而，现有的药物都没有针对哮喘在气道和肺部造成的结构变化，以提供更持久的治疗。首席研究员，来自阿斯顿大学生物科学学院的JillJohnson博士说：“通过直接针对气道中的变化，我们希望这种方法最终能够提供比现有的治疗方法更持久和有效的治疗，特别是对于那些对类固醇没有反应的严重哮喘患者。然而，我们的工作仍然处于早期阶段，在我们开始在人身上测试之前，还需要进一步的研究。”该研究专注于一种被称为周细胞的干细胞，它主要位于血管的内壁。当哮喘病人出现过敏和炎症反应时，例如对家庭尘螨，周细胞会迁移到气道壁。一旦到了那里，周细胞就会成熟为肌肉细胞和其他细胞，使气道变厚和变硬。周细胞的这种移动是由一种被称为CXCL12的蛋白质引发的。研究人员使用一种名为LIT-927的分子，通过将其引入小鼠的鼻腔来阻断这种蛋白质的信号。用LIT-927治疗的哮喘小鼠在一周内症状减轻，两周内其症状几乎消失。研究人员还发现，用LIT-927治疗的小鼠的气道壁比未治疗的小鼠的气道壁要薄得多，更接近健康对照组的气道壁。这将帮助他们确定在疾病进展期间何时可能是最有效的治疗时间，需要多少LIT-927，并更好地了解其对肺功能的影响。他们认为，如果这项研究获得成功，仍然需要几年时间才能在人身上测试这种疗法。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1311039.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1311039.htm

普林斯顿大学研究人员创造了一种新的可杀灭耐药细菌的化合物

普林斯顿大学研究人员创造了一种新的可杀灭耐药细菌的化合物艺术家对肠杆菌属细菌的渲染。资料来源：美国CDC肽在体内有各种各样的作用，并已被用于广泛的医学治疗。化学和生物工程教授A.JamesLink说，这种肽通过攻击对手的细菌而发挥作用，它是一个非常有力的杀手。如果被科学利用，它可以被重新定向，以对抗今天的药物无法治疗的感染。当被释放时，这种肽会勾住目标细胞的RNA生产酶并关闭基本的细胞功能。它的目标是属于肠杆菌属的一组特别可怕的病原体，美国疾病控制和预防中心（CDC）已将其确定为加速全球危机的主要驱动力：对传统抗生素越来越没有反应的细菌感染。Link说："[这种肽]不仅能杀死现成的、历史悠久的肠杆菌菌株，它还能杀死实际上来自医院病人的、具有抗药性的肠杆菌菌株，"他在ACS传染病杂志上发表了一篇关于这些发现的论文。Link的研究小组已经发现了同一类的几种肽--结构上有一个环结到一个尾部，尾部通过环向后延伸，就像牛仔竞技表演中的套索--显示出有希望的抗菌特性。他说，cloacaenodin是独特的，因为它可以杀死临床上相关的耐药菌株，使其成为有前景的抗生素开发的基础。这一发现还表明他的肽挖掘和合成生物学技术可以发现更多具有强大药物开发潜力的抗菌化合物，这是平息日益严重的超级细菌危机的一个重要步骤。"如果它是由一个肠杆菌物种制造的，它很可能会杀死其他物种的肠杆菌。因此，这是一种通过关联方式来'定罪'的方法，"Link说。他说，这为研究人员提供了一种优先考虑多肽挖掘结果的方法，因为与病原体相关的菌株所编码的多肽更可能具有有趣的生物活性。自从1942年3月14日安妮-米勒发烧，使她成为有史以来第一个被抗生素拯救的人以来，人类一直在短期内抵御致命的细菌，拯救了数百万人的生命，但从长远来看，也使感染更难治疗。这就是所谓的意外后果法则。一些微生物已经迅速进化，以压倒我们摧毁它们的最大努力。疾病预防控制中心已经确定一些肠杆菌物种是一个特别紧迫的威胁。尽管这些细菌在人类肠道中是无害的，但当它们进入呼吸道或泌尿道时，就会引起严重的感染。许多细菌可以逃避所有已知的药物，包括被称为碳青霉烯类的高效抗生素。所谓的多重耐药性在过去20年里急剧增加。根据2019年的一份联合国报告，无法治疗的感染现在每年夺走约100万人的生命，预计到2050年，这个数字将超过癌症的死亡人数，达到每年1000万人。世界卫生组织（WHO）表示，市场力量加剧了这个问题。大的制药公司有强烈的经济动机来追求慢性病的治疗，病人的需求绵延数年。由于感染的治疗间隔很短，新抗生素的利润相对受到限制。此外，为了减缓抗药性的动态变化，医生往往在老药失效后才使用新药，导致小公司的需求低迷。而且许多新的抗生素与更便宜、更熟悉的药物相比，并没有明显的优势。在过去的十年中，有几家备受瞩目的生物技术创业公司，其抗生素疗法已在这些经济条件下崩溃。所有这一切都使抗生素的开发管道放缓到了"涓涓细流"的状态。世界卫生组织称这一前景"黯淡"。最近的一份报告说，"缺乏适合细菌治疗的多样化化合物"和"缺乏新的、合适的化学物质作为药物发现的线索，是抗生素发现的一个主要瓶颈"。波士顿大学的非营利组织CARB-X表示，开发新类别的抗生素是解决这一迫切需求的最佳策略。"CARB-X研究和开发负责人艾琳-达菲博士说："需要多样化、不同的类别、多种类别。"在安妮-米勒奇迹般地康复后的二十年里，有20多类抗生素被推向市场。但自1962年以来，只有两类新的抗生素进入市场，而且这两类抗生素都不能治疗最具抗药性的感染。"杀死细菌是一回事，"化学和生物工程专业的四年级博士生、论文的第一作者德鲁-卡森说。"杀死那些实际上能使人真正生病的细菌是另一回事。"虽然cloacaenodin显示出强大的抗菌特性，但它只是通向新疗法的许多步骤中的第一步。确定一种化合物的安全性是困难和昂贵的，而且从最初的测试到监管过程至少需要10年的时间。Duffy说，从历史上看，一些肽已被证明对肾脏有毒，从而限制了它们在药物中的使用。但Link说，具有细菌选择性活性且不伤害动物细胞的肽可能会缺乏这种毒性。但是这种新的化合物显示出有希望的抗菌特性，研究人员才刚刚开始考虑下一步的工作。他们计划首先在动物感染模型中测试它，以确认它能够清除感染，并且对动物细胞是安全的。然而，更广泛地说，这种化合物的发现表明，Link和他的团队已经开发了一个肽挖掘工具包，将来会发现许多其他有趣的化合物，而且不知道这将导致什么。Link说："我们找到这些肽的方法是通过查看一个生物体的基因组序列。给我们任何DNA序列，我们都可以非常迅速和非常准确地找出其中是否有一个套索肽的编码。我们还知道套索肽的某些序列，这意味着它们很有可能是抗菌的。这就是我们如何找到这个人的原因。"Link说，有数以千计的肠杆菌基因组序列被输入科学数据库，而他的团队发现的套索肽只存在于少数几个。其中一个生物体来自于一个患有肺部感染的医院病人。而且，由于他在寻找该肽时采取了有罪推定的方法，他们知道它可能会杀死许多没有完全相同基因的相关生物体。"我们对十几个菌株进行了测试，确实看到了抗菌活性，但它有可能对几百个甚至几千个这些排序的肠杆菌分离株也有活性。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1343039.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1343039.htm

医学研究人员发现耐抗生素细菌从肠道向肺部转移的首个证据

医学研究人员发现耐抗生素细菌从肠道向肺部转移的首个证据这项新研究探讨的假设是，耐抗生素的肺部感染可能起源于病人的肠道微生物组，而医院的某些治疗可能导致致病菌增殖并从肠道进入肺部。为了研究这一假设，在住院期间对一名重症监护病人进行了数周的深入研究。在住院期间，该病人因尿路感染接受了一种名为美罗培南的抗生素治疗，该抗生素可以消除病人体内的大部分铜绿假单胞菌。然而，治疗过程结束后，剩下的是最耐抗生素的细菌菌株，而抗生素治疗反而刺激了这种最具致病性的细菌的扩散。在几天时间里，研究人员跟踪了该细菌的基因组进展，看着它在肠道中生长，然后转移到肺部。研究人员指出，这是耐抗生素细菌从肠道到肺部的第一个直接证据。"我们的研究显示了肠道-肺部的转移和抗生素的使用是如何结合起来推动AMR[抗生素耐药性]在一个病人体内的传播的，"该研究的主要作者CraigMacLean解释说。"为了开发新的干预措施以预防耐药性感染，我们需要这样的洞察力"。这种新的直接证据提供了可能对抗医院中抗生素耐药性细菌上升的新方法。如果发现这种肠道到肺部的传播很普遍，那么就有可能通过找到防止细菌从肠道移动的方法来对抗这些感染--或者，正如MacLean所建议的，首先开发出防止耐抗生素细菌在肠道定居的方法。MacLean说："......我们的研究强调了从住院病人的肠道微生物组中消除像铜绿假单胞菌这样的AMR细菌的潜在好处，即使这些细菌实际上并没有造成感染。"该研究发表在《自然医学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1333605.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1333605.htm