研究发现DNA甲基化在阿尔茨海默病中起关键作用

研究发现DNA甲基化在阿尔茨海默病中起关键作用该研究发现，DNA甲基化对与AD相关的基因和蛋白质共表达网络有深远影响，并可能导致发现新的神经病理过程和分子机制，以开发该疾病的新疗法。该研究使用了一种新的分析方法来量化DNA甲基化对基因和蛋白质表达的影响，并使用了西奈山脑库的一个大型死后对照组、轻度认知障碍（MCI）和AD大脑组。研究人员对海马旁回的全基因组甲基化变化进行了分析，海马旁回是大脑中涉及各种功能的区域，包括记忆处理，并调查了这些变化对mRNA和蛋白质共同表达网络的影响。他们发现与正常对照组相比，AD有270个不同的甲基化区域（DMRs），并使用一个独立的队列（宗教秩序研究和记忆评估项目，ROSMAP）验证了他们的关键发现。"我们的研究代表了整合阿尔茨海默病多组学高通量分析的首次全面努力，"资深作者、WillardT.C.Johnson神经遗传学研究教授、西奈山疾病转化模型中心主任张斌博士说。"它为未来在多尺度网络层面的数据整合提供了一个框架，并可能导致发现阿尔茨海默病的新的药物发现目标"。这项研究的结果为调查DNA甲基化和基因/蛋白质表达之间的关系提供了一种新的方法，并强调了表观遗传机制在人类疾病如AD中的重要性。研究人员计划扩展他们的方法，以研究单细胞水平的甲基化变异和对多尺度网络的影响，这可以提供对单个细胞类型的DNA甲基化概况的新见解。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1345841.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1345841.htm

研究发现大脑中过度活跃的炎症与自杀风险增加有关

研究发现大脑中过度活跃的炎症与自杀风险增加有关全球自杀率仍然令人担忧。尽管美国的自杀率在2019年至2021年期间总体有所下降，但根据美国疾病控制和预防中心（CDC）的数据，这一数字又有所上升。英国也出现了类似的情况，而在澳大利亚，自杀死亡人数自2013年以来一直呈上升趋势。自杀行为是由心理、社会和生物因素共同驱动的。先前的研究表明，炎症可能会导致大脑化学变化，并提高自杀风险。美国范安德研究所的研究人员在一项同类研究中首次研究了自杀死亡时大脑中发生的生物机制，以了解它们是如何导致自杀行为的。"我们的目标是通过更好地了解与自杀相关的大脑功能来预防自杀。我们把重点放在大脑上，因为大脑是影响情绪、自杀意念和意图以及决策的生物过程所在。这项研究使我们能够在风险最大的时刻看到大脑，并精确定位这种风险的生物标志物"。研究人员将29名自杀死亡者的死后脑组织样本与32名因意外、他杀或心脏病发作等其他原因猝死者（对照组）的样本进行了比较。这些样本取自年龄在17至77岁之间的人群。毒理学筛查结果表明，自杀身亡者基本上没有服用抗抑郁和抗精神病药物，这使研究人员能够更清楚地看到与自杀有关的分子变化，否则这些变化可能会被掩盖。LenaBrundin博士，范-安德尔研究所在对样本进行RNA测序和差异基因表达分析后，研究人员发现，在自杀死亡者中，NPAS4基因（一种炎症和脑细胞健康的关键调节因子）的表达明显下调。基因甲基化是基因"开启"或"关闭"的过程，研究人员在研究基因甲基化时发现，在自杀身亡者中，有40个不同的甲基化区域映射到7个与炎症和免疫反应有关的基因上。在对照组中，NPAS4甲基化与NPAS4表达之间有明显的关联，而在自杀死亡者组中却没有这种关联，这证实了NPAS4的失调。总体而言，自杀者组显示出与炎症和兴奋毒性机制相关的基因组被激活。在兴奋性中毒中，当原本安全和必要的神经递质水平过高时，神经细胞就会受到损害或死亡。抑制性和兴奋性神经递质水平的平衡在包括重度抑郁症在内的多种精神疾病中起着重要作用。除了过度活跃的炎症机制外，与少突胶质细胞成熟有关的基因组也受到抑制，而少突胶质细胞是用髓鞘包裹轴突并保护神经元免受氧化损伤的特化细胞。观察到的少突胶质细胞数量也减少了。研究人员说，他们的研究为进一步探索抗炎药物降低自杀行为风险提供了支持，尤其是在已确定有自杀意念的情况下。该研究的通讯作者莉娜-布伦丁（LenaBrundin）说："随着自杀率的持续上升，我们必须制定更多循证策略，以应对导致自杀风险的所有因素。我们的研究指出了大脑中的几个关键变化，有朝一日，这些变化可能会成为治疗的目标，从而达到降低风险和挽救生命的目的。"目前的研究结果对于正在寻找与自杀风险相对应的血液生物标志物的研究人员来说也很有用。未来的研究将侧重于进一步了解炎症在自杀风险中的作用、确定生物标志物以及制定评估潜在治疗方案的策略。该研究发表在《分子精神病学》（MolecularPsychiatry）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1397123.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1397123.htm

解码小鼠的思维：索尔克研究所具有里程碑意义的表观基因组大脑图谱

解码小鼠的思维：索尔克研究所具有里程碑意义的表观基因组大脑图谱这些工作由美国国立卫生研究院的"通过推进创新神经技术进行大脑研究计划"（BRAINInitiative）负责协调，该计划的最终目标是为哺乳动物的大脑绘制一幅全新的动态图像。索尔克教授、遗传学国际理事会主席、霍华德-休斯医学研究所研究员约瑟夫-埃克（JosephEcker）说："通过这项工作，我们不仅获得了关于哪些细胞构成了小鼠大脑的大量信息，还了解了这些细胞内的基因是如何被调控的，以及这些基因是如何驱动细胞功能的。当利用这个基于表观基因组的细胞图谱，开始研究已知会导致人类疾病的基因变异时，就会对哪些细胞类型在疾病中可能最脆弱有了新的认识"。美国国立卫生研究院大脑计划于2014年启动，已为研究人员提供了30多亿美元的资金，用于开发变革性技术并将其应用于脑科学。2021年，得到"脑神经启示录计划"（BRAINInitiative）支持的研究人员--包括索尔克（Salk）的团队--公布了小鼠大脑图谱的初稿，该图谱开创了描述神经元特征的新工具，并将这些工具应用于小鼠大脑的小切片。今年早些时候，许多相同的技术被用于绘制最初的人脑图谱。在最新的工作中，研究人员扩大了研究细胞的数量和小鼠大脑的区域，并使用了过去几年才出现的新的单细胞技术。左上图：解剖小鼠大脑的三维效果图，根据解剖的脑区划分为不同的部分；左下图：小鼠大脑的三维效果图，根据解剖的脑区划分为不同颜色的部分（黄色、蓝色、水蓝色、绿色、粉色、橙色、棕色、红色）。右上角：小鼠大脑的垂直切片，不同颜色（橙色、绿色、蓝色、水蓝色、红色、紫色）代表不同细胞类型，代表特定细胞类型在该切片中的空间位置；右下角：小鼠大脑的垂直切片，不同颜色（橙色、绿色、蓝色、水蓝色、红色、紫色）代表不同细胞类型，代表特定细胞类型在该切片中的空间位置：多色圆圈（黄色、蓝色、水蓝色、绿色、粉红色、橙色、棕色、红色）代表根据表观基因组剖析在小鼠整个大脑中发现的细胞类型的数量和多样性。资料来源：索尔克研究所全脑分析和公众可及性两篇新论文的资深作者爱德华-卡拉韦教授说："这是整个大脑的研究，以前从未有过。观察整个大脑会产生一些想法和原理，而这些想法和原理是你每次观察一个部分所无法了解的"。为了帮助其他研究小鼠大脑的研究人员，新数据通过一个在线平台公开发布，不仅可以通过数据库进行搜索，还可以使用人工智能工具ChatGPT进行查询。索尔克研究教授玛格丽塔-贝伦斯（MargaritaBehrens）补充说："将小鼠作为模式生物的人非常多，这为他们在涉及小鼠大脑的研究中提供了一个非常强大的新工具。"这期《自然》特刊共刊登了10篇美国国立卫生研究院大脑计划（NIHBRAINInitiative）的文章，其中4篇由索尔克研究人员合著，描述了小鼠大脑的细胞及其连接。这四篇论文中的亮点包括单细胞DNA甲基化图谱为了确定小鼠大脑中的所有细胞类型，索尔克研究人员采用了一次分析一个脑细胞的尖端技术。这些单细胞方法既研究细胞内DNA的三维结构，也研究DNA上附着的甲基化学基团的模式--这是基因受细胞控制的两种不同方式。2019年，埃克的实验室小组开创了同时进行这两项测量的方法，这让研究人员不仅能研究出不同细胞类型中哪些基因程序被激活，还能研究出这些程序是如何开启和关闭的。研究小组发现了基因在不同细胞类型中通过不同方式被激活的例子，就像用两个不同的开关打开或关闭电灯一样。了解了这些重叠的分子回路，研究人员就能更容易地开发出干预脑部疾病的新方法。埃克实验室的博士后研究员、本文第一作者刘汉清说："如果你能了解这些细胞类型中所有重要的调控元素，你也就能开始了解细胞的发育轨迹，这对了解自闭症和精神分裂症等神经发育疾病至关重要。"研究人员还对大脑的哪些区域含有哪些细胞类型有了新的发现。在对这些细胞类型进行编目时，他们还发现脑干和中脑的细胞类型远远多于大得多的大脑皮层--这表明大脑的这些较小部分可能进化出了更多的功能。单细胞染色质图另一种间接确定DNA结构以及细胞正在积极利用哪段遗传物质的方法是测试哪些DNA可以被其他分子结合。加州大学圣地亚哥分校的任兵（BingRen）领导的研究人员（包括索尔克的埃克和贝伦斯）利用这种称为染色质可及性的方法，绘制了来自117只小鼠的230万个脑细胞的DNA结构图。然后，研究小组利用人工智能，根据这些染色质可及性模式，预测DNA的哪些部分是细胞状态的总体调控因子。他们发现的许多调控元件都位于DNA片段中，而这些DNA片段已经与人类脑部疾病有牵连；关于哪些细胞类型使用哪些调控元件的新知识有助于确定哪些细胞与哪些疾病有牵连。神经元投射和连接在贝伦斯、卡拉韦和埃克共同撰写的另一篇论文中，研究人员绘制了整个小鼠大脑神经元之间的连接图。然后，他们分析了这些图谱与细胞内甲基化模式的对比。这让他们发现了哪些基因负责引导神经元到达大脑的哪些区域。埃克实验室的博士后研究员、该论文的共同第一作者周景天（音译）说："我们发现了某些规则，这些规则根据细胞的DNA甲基化模式决定细胞投射到哪里。"神经元之间的连接对其功能至关重要，而这套新规则可能有助于研究人员研究疾病中出现问题的原因。比较小鼠、猴子和人类的运动皮层运动皮层是哺乳动物大脑中参与计划和执行自主肢体运动的部分。贝伦斯、埃克和任领导的研究人员研究了来自人类、小鼠和非人灵长类运动皮层的20多万个细胞的甲基化模式和DNA结构，以更好地了解运动皮层细胞在人类进化过程中的变化。他们能够确定特定调控蛋白的进化与基因表达模式进化之间的相关性。他们还发现，近80%的人类特有的调控元件是可转座元件--DNA的移动小段，可以很容易地改变在基因组中的位置。"我认为，总的来说，这一整套研究为其他人未来的研究提供了蓝图，"索尔克分子神经生物学文森特-科茨讲座教授卡拉韦说。"研究特定细胞类型的人现在可以查看我们的数据，了解这些细胞的所有连接方式以及它们的所有调控方式。这是一种资源，可以让人们提出自己的问题"。编译自:ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1422384.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1422384.htm

新研究显示SARS-CoV-2病毒改变了所感染细胞中的RNA

新研究显示SARS-CoV-2病毒改变了所感染细胞中的RNA最近的研究报告发表在《细胞和感染微生物学前沿》杂志上，通过直接RNA测序检查了Vero细胞（来自猴子）和人类CALU-3细胞的表观转录组。表观转录组是细胞RNA的生化修饰的集合，如甲基化。文章的最后一位作者MarceloBriones告诉AgênciaFAPESP："我们在这项研究中的第一个重要发现是，与未受感染的细胞相比，SARS-CoV-2的感染增加了宿主细胞中的m6a[N6-甲基腺苷]水平，这是一种甲基化的类型。"Briones是UNIFESP医学院（EPM）的教授，也是隶属于其医学生物信息学中心的研究员。甲基化是一种涉及向底物添加甲基的生物化学修饰。它通过能够将一个分子的一部分转移到另一个分子的酶的作用在细胞中发生。这改变了蛋白质、酶、荷尔蒙和基因的行为。研究人员通过分析细胞中存在的所有RNA，从数量上证明了感染细胞RNA的变化，并通过在地图上定位核苷酸中每个区域的甲基化数量，从质量上证明了感染细胞RNA的变化。该研究是2021年发表的早期基因组分析的延续，研究人员分析了SARS-CoV-2中的甲基化模式。"甲基化在病毒中具有两种功能。它调节蛋白质的表达，并且它能防御干扰素的作用，干扰素是宿主机体产生的一种强有力的抗病毒物质，"Briones说。在这两项研究中，研究人员分析了m6a，因为它是最常见的RNA核苷酸修饰类型，参与了几个重要的过程，如细胞内定位和蛋白质翻译。RNA核苷酸含有沿单条链运行的含氮碱基（腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶或胞嘧啶）。研究小组还发现，不同的病毒株在其核苷酸中的含氮碱基的序列上显示出变化。"一些毒株可能比其他毒株的甲基化程度高得多。如果是这样，它们可以在宿主细胞内更好地增殖，"Briones说。他们还发现，被称为m6aDRACH图案的核苷酸序列在SARS-CoV-2和细胞中略有不同。在这个经常用于表观遗传学的缩写中，字母D代表腺嘌呤、鸟嘌呤或尿嘧啶；R代表腺嘌呤或鸟嘌呤；A代表甲基化的残基；C代表胞嘧啶；H代表腺嘌呤、胞嘧啶或尿嘧啶。病毒利用细胞酶进行自身的甲基化，产生了适应病毒DRACH序列的进化压力，使其变得与细胞序列更加相似。适应性最好的病毒株能够更成功地逃避干扰素。在完成对SARS-CoV-2如何在宿主细胞中修饰m6A的调查后，科学家们的下一步将是分析储存的数据，寻找病毒RNA甲基化水平与每个受感染细胞释放的病毒数量之间的相关性，即所谓的病毒爆发规模。Briones解释说："病毒的甲基化程度越高，它们在细胞质中生长得越多，爆发的规模也越大。在正常情况下，如果没有刺激，一个病毒颗粒会复制一千次左右。这些发现为COVID-19的新疗法和已知药物的再利用铺平了道路。"他们还提供了更深入了解病毒株如何逃避免疫系统的要素。研究人员说，该研究中使用的Nanopore直接RNA测序方法（牛津纳米孔技术公司）有几个优点。其中之一是它免去了传统方法（逆转录聚合酶链式反应，或RT-PCR）读取RNA链所需的修改。要用RT-PCR检查一种病毒，科学家必须首先将其RNA转化为DNA（反转录）。其结果是cDNA，其中的'c'代表互补。这是因为只有DNA（它是双链的）可以被复制。然后，cDNA通过被复制数十万次而被放大，复制数十亿个以便有足够的病毒DNA目标部分可供分析。对Briones来说，研究人员可能会被从cDNA中产生的病毒序列的扭曲所迷惑。"一些科学家认为由于存在表观遗传修饰的碱基，核苷酸被调换了。这需要以系统的方式进行调查，"他说。细胞甲基化的增加是由两个m6A检测程序绘制的。其中一个（m6anet）使用了一种称为多实例学习（MIL）的机器学习技术。另一个（EpiNano）使用一种叫做支持向量机（SVM）的技术来验证结果。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1335129.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1335129.htm

新一代试管婴儿技术发布：活产率72% 有望降低超百亿费用

新一代试管婴儿技术发布：活产率72%有望降低超百亿费用该方法使试管婴儿技术活产率达到72%，比当前提高了一倍多，相关研究今日发表于《细胞研究》。据了解，有专家推测，PIMS技术推广可使中国每年多生10万以上婴儿、减少近万出生缺陷、节省临床费用上百亿，会使更多的家庭受益。根据实验结果显示，PIMS方法涉及的DNA甲基化是胞嘧啶上的甲基化修饰，其对基因的表达起“开关”作用——DNA甲基化状态的正确与否决定婴儿能否顺利出生以及健康成长。合作团队利用PIMS技术方法对182个家庭的800个胚胎进行优良胚胎(DNA甲基化水平在0.25-0.27之间的胚胎)的筛选，活产率达到72%。值得一提的是，唐氏综合征是较为常见的出生缺陷，PIMS技术可以筛查唐氏综合征等遗传学疾病。其中，印记基因疾病在试管婴儿中出现的比例高，是唐氏综合征的3倍以上，但原来的方法无法检测印记基因疾病，PIMS技术则可以筛查印记基因疾病等表观遗传疾病，因此可以大幅降低出生缺陷比例。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1358671.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1358671.htm

新研究发现细胞膜损伤会导致细胞衰老

新研究发现细胞膜损伤会导致细胞衰老日本科研人员的一项新研究显示，细胞膜受损除了导致细胞的死亡或自我修复外还有第三种可能——导致细胞衰老。新华社报道，细胞膜是细胞的一层厚约五纳米的“防护外壳”，相当于肥皂泡厚度的二十分之一。这层薄膜易受机体活动损伤，也具有自我修复能力。一直以来，人们认为细胞在细胞膜受损后，要么修复要么死亡。日本冲绳科学技术大学院大学的研究人员开发了一种诱导芽殖酵母细胞和人体成纤维细胞的细胞膜损伤的方法。通过全基因组测序筛选等检测，研究人员发现细胞膜损伤限制了芽殖酵母细胞的复制能力；在成纤维细胞中，细胞膜损伤会导致细胞过早衰老。普通细胞的分裂能力是有限的——大约分裂50次后就无法再继续，随后便进入细胞衰老状态。此外，在实验室环境中，脱氧核糖核酸（DNA）损伤、端粒缩短、致癌基因激活等因素也会诱发细胞衰老。长期以来，研究界一直认为细胞衰老其实都是通过激活DNA损伤反应来诱导的。然而，研究人员在此次研究中发现，细胞膜损伤导致细胞衰老的机制并不通过常规的激活DNA损伤反应来诱导，而是独立于此的另外机制，且细胞膜损伤导致的细胞衰老过程比激活DNA损伤反应诱导的衰老过程慢。近年的研究显示，清除动物和人体内的衰老细胞可以改善与年龄相关的疾病。研究人员认为，该研究结果有助于制定未来增进健康、延年益寿的策略。这一研究成果发表在新一期英国《自然·老化》杂志上。2024年2月27日12:18PM