科学家发现新抗生素类别 可有效对抗耐药细菌

科学家发现新抗生素类别可有效对抗耐药细菌抗生素是现代医学的基础，在上个世纪极大地改善了全世界人民的生活质量。如今，我们往往认为抗生素是理所当然的，并严重依赖抗生素来治疗或预防细菌感染，例如，在癌症治疗、侵入性手术和移植过程中，以及在母亲和早产儿身上，抗生素可以降低感染风险。然而，全球抗生素耐药性的增加日益威胁着抗生素的有效性。为了确保未来能够获得有效的抗生素，开发不存在抗药性的新型疗法至关重要。乌普萨拉大学的研究人员最近在《美国国家科学院院刊》（ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUSA）上发表了他们的研究成果，介绍了作为多国联合体的一部分而开发的一类新型抗生素。他们描述的这类化合物以一种名为LpxH的蛋白质为靶标，这种蛋白质是革兰氏阴性细菌合成其最外层保护层（即脂多糖）的途径。并非所有细菌都会产生这一层，但那些会产生这一层的细菌包括世界卫生组织确定为最需要开发新型疗法的生物，其中包括已经对现有抗生素产生抗药性的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。研究人员能够证明，这种新型抗生素对耐多药细菌具有很强的活性，并能治疗小鼠模型中的血液感染，从而证明了这种抗生素的前景。重要的是，由于这一类化合物是全新的，而LpxH蛋白尚未被用作抗生素的靶点，因此这一类化合物不会产生抗药性。这与目前临床开发中的许多"同类"抗生素形成了鲜明对比。虽然目前的研究结果很有希望，但在这类化合物进入临床试验之前，还需要做大量的工作。DOI:10.1073/pnas.2317274121编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1428294.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1428294.htm

新发现的抗生素Dynobactin可杀死危险的耐药细菌

新发现的抗生素Dynobactin可杀死危险的耐药细菌世卫组织将对抗生素产生抗药性的耐药细菌数量稳步增长称为"无声的大流行"。由于近几十年来没有新的抗菌药物被引入市场，情况变得更糟。即使是现在，也不是所有的感染都能得到适当的治疗，病人仍然面临着常规干预措施带来的伤害风险。人类迫切需要新的活性物质来阻止耐抗生素细菌的传播。最近，由波士顿东北大学的研究人员和巴塞尔大学生物中心的塞巴斯蒂安-希勒教授领导的团队取得了一项重大发现。这项研究是国家研究能力中心（NCCR）"抗击"项目的一个组成部分，其结果最近发表在《自然-微生物学》上。顽强的对手研究人员通过计算筛选方法发现了新的抗生素Dynobactin。这种化合物可以杀死革兰氏阴性细菌，其中包括许多危险的和有抗性的病原体。"希勒说："寻找针对这组细菌的抗生素远非小事一桩。它们被它们的双膜很好地保护着，因此可以提供攻击的机会很少。而且在它们数百万年的进化过程中，这些细菌已经找到了许多使抗生素无害化的方法"。就在去年，希勒的团队破译了最近发现的肽类抗生素Darobactin的作用方式。获得的知识被整合到新化合物的筛选过程中。研究人员利用了许多细菌产生抗生素肽以相互对抗的事实。而且，这些肽与天然物质不同，是在细菌基因组中编码的。致命的效果"这种肽类抗生素的基因有一个共同的特点，"共同第一作者SeyedM.Modaresi博士解释说。"根据这一特征，计算机系统地筛选了那些产生这种肽的细菌的整个基因组。这就是我们识别Dynobactin的方式"。在他们的研究中，作者证明了这种新的化合物是非常有效的。由抗性细菌引起的危及生命的败血症的小鼠通过服用Dynobactin，在严重的感染中幸存下来。通过结合不同的方法，研究人员已经能够解决Dynobactin的结构以及作用机制。这种肽能阻断细菌膜蛋白BamA，它在形成和维持外部保护性细菌包膜方面发挥着重要作用。"Dynobactin像一个塞子一样从外面粘住BamA，阻止它履行其职责，细菌就会因此死亡，"莫达里西说。"尽管Dynobactin与已经知道的Darobactin几乎没有任何化学相似之处，但它在细菌表面有相同的目标。这一点是我们一开始没有想到的。"对抗生素研究的推动然而，在分子水平上，科学家们已经发现Dynobactin与BamA的相互作用不同于Darobactin。通过结合两者的某些化学特征，可以进一步改进和优化潜在药物。这是通往有效药物道路上的重要一步。"基于计算机的筛选将为识别急需的抗生素提供新的动力，"希勒说。"在未来，我们希望扩大我们的搜索范围，研究更多的肽是否适合作为抗菌药物"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1332961.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1332961.htm

金属抗生素可能是未来对抗超级耐药细菌的秘密武器

金属抗生素可能是未来对抗超级耐药细菌的秘密武器然而，鉴于细菌是地球上最古老的生命形式，它能够进行反击并不奇怪。帮助这一点的是它令人眼花缭乱的繁殖能力，这意味着任何演化为抗药性的微生物可以迅速支配一个群体，使抗生素失效。对抗这些顽固、聪明的超级细菌的最新有希望的研究，原理却很简单，那就是黄金。来自巴塞罗那全球健康研究所的研究人员本周在哥本哈根展示了他们的新研究，当他们将19种黄金化合物与从病人身上分离出来的几种类型的多药耐药菌排在一起时发现了非常有希望的结果。这并不是这种珍贵的矿物质第一次被吹捧为潜在的救命稻草，由于其抗菌特性，对黄金纳米粒子本身的研究以及与红外光治疗相结合以抵御感染的工作一直在进行。金属抗生素--核心是金离子的化合物--有可能杀死细菌并防止其适应性形成抗性。巴塞罗那研究所的SaraSotoGonzalez说："金复合物使用各种技术来杀死细菌。它们阻止酶的工作，破坏细菌膜的功能并损害DNA"。该团队对金化合物进行了测试，其对象包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌；嗜麦芽单胞菌、鲍曼纽斯菌和细菌性肺炎。有证据表明，19种化合物中的16种对MRSA和表皮癣菌有很高的疗效，16种对革兰氏阴性菌--对目前的抗生素有最大抗药性的类型有效。SotoGonzalez评论说："看到一些金复合物对MRSA和耐多药的鲍曼不动杆菌有效，特别令人激动，因为[这些是医院获得性感染的两个最大原因，随着对其他类型的金金属抗生素的研究也提供了有希望的结果，金基抗生素的未来是光明的"。虽然处于初步研究阶段，研究人员指出，开发这种抗生素既不昂贵也不困难。"我们研究的金复合物类型，即所谓的金（III）复合物，制作起来相对简单且成本低廉，"SotoGonzalez补充说。"它们也可以很容易地被修改，因此为药物开发提供了大量的空间"。这篇新的研究论文将于4月15-18日在哥本哈根举行的欧洲临床微生物学和传染病大会上发表。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1354179.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1354179.htm

AI与超级细菌展开斗争 帮助寻找新的抗生素药物以对抗耐药性感染

AI与超级细菌展开斗争帮助寻找新的抗生素药物以对抗耐药性感染"鲍曼不动杆菌可以在医院的门把手和设备上生存很长时间，它可以从环境中吸收抗生素抗性基因。"前麻省理工学院博士后、现为麦克马斯特大学生物化学和生物医学科学助理教授乔纳森-斯托克斯说："现在发现鲍曼不动杆菌分离物对几乎所有抗生素都有抗性，这真的很常见。"研究人员使用机器学习模型从近7000种潜在的药物化合物库中确定了这种新药，他们训练这种模型来评估一种化学化合物是否会抑制鲍曼纽氏菌的生长。麻省理工学院和麦克马斯特大学的研究人员利用一种人工智能算法，发现了一种新的抗生素，可以杀死一种细菌（鲍曼不动杆菌，粉红色），它是许多耐药性感染的罪魁祸首。资料来源：ChristineDaniloff/MIT；鲍曼不动杆菌图片由CDC提供麻省理工学院医学工程与科学研究所（IMES）和生物工程系的Termeer医学工程与科学教授JamesCollins说："这一发现进一步支持了人工智能可以大大加快和扩大我们寻找新型抗生素的前提。我很兴奋，这项工作表明我们可以使用人工智能来帮助打击有问题的病原体，如鲍曼不动杆菌"。柯林斯和斯托克斯是这项新研究的资深作者，该研究于5月25日发表在《自然-化学生物学》杂志上。该论文的主要作者是麦克马斯特大学的研究生GaryLiu和DeniseCatacutan以及麦克马斯特大学的应届毕业生KhushiRathod。AI协助下的药物发现在过去的几十年里，许多致病细菌对现有抗生素的抗药性越来越强，而新的抗生素却很少被开发出来。几年前，柯林斯、斯托克斯和麻省理工学院教授ReginaBarzilay（他也是这项新研究的作者之一），开始利用机器学习来解决这个日益严重的问题，机器学习是一种人工智能，可以学习识别大量数据的模式。柯林斯和巴尔齐莱是麻省理工学院AbdulLatifJameel健康机器学习诊所的共同负责人，他们希望这种方法可以用来识别化学结构与任何现有药物不同的新抗生素。在他们最初的演示中，研究人员训练了一种机器学习算法，以识别能够抑制大肠杆菌生长的化学结构。在对1亿多个化合物的筛选中，该算法产生了一种分子，研究人员将其称为卤菌素，取自《2001年：太空漫游》中虚构的人工智能系统。他们表明，这种分子不仅可以杀死大肠杆菌，而且可以杀死其他几种对治疗有抵抗力的细菌。"在那篇论文之后，当我们表明这些机器学习方法可以很好地用于复杂的抗生素发现任务时，我们把注意力转向了我认为是多药耐药细菌感染的头号公敌，也就是鲍曼不动杆菌，"斯托克斯说。为了获得计算模型的训练数据，研究人员首先让生长在实验室盘子里的鲍曼不动杆菌接触大约7500种不同的化合物，观察哪些化合物能够抑制该微生物的生长。然后他们将每个分子的结构输入模型。他们还告诉该模型每个结构是否能抑制细菌生长。这使得该算法能够学习与生长抑制有关的化学特征。模型被训练出来后，研究人员用它来分析一套它以前没有见过的6680个化合物，这些化合物来自于布罗德研究所的药物再利用中心。这项分析花了不到两个小时，产生了几百个最热门的化合物。在这些化合物中，研究人员选择了240个在实验室里进行实验，重点是结构与现有抗生素或训练数据中的分子不同的化合物。这些测试产生了9种抗生素，包括一种非常有效的抗生素。这种化合物最初被探索为一种潜在的糖尿病药物，结果发现它在杀死鲍曼不动杆菌方面非常有效，但对其他种类的细菌，包括铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌没有作用。这种"窄谱"杀伤能力是抗生素的一个理想特征，因为它将细菌对药物的抗性迅速扩散的风险降至最低。另一个优点是，这种药物可能会放过生活在人类肠道中的有益细菌，并有助于抑制机会性感染，如艰难梭菌。斯托克斯说："抗生素通常必须全身施用，而你最不想做的事情就是造成严重的菌群失调，使这些已经生病的病人受到二次感染。"一种新的机制在对小鼠的研究中，研究人员表明，他们命名为abaucin的药物可以治疗由鲍曼不动杆菌引起的伤口感染。他们还在实验室测试中表明，该药物对从人类患者身上分离出来的各种耐药性鲍曼氏菌菌株有效。进一步的实验显示，该药物通过干扰一个被称为脂蛋白运输的过程来杀死细胞，细胞利用该过程将蛋白质从细胞内部运输到细胞包膜。具体而言，该药物似乎抑制了LolE，一种参与这一过程的蛋白质。所有的革兰氏阴性细菌都表达这种酶，因此研究人员惊讶地发现，阿鲍辛在针对鲍曼尼氏菌方面具有如此高的选择性。他们假设，鲍曼纽氏菌如何执行这一任务的轻微差异可能是该药物的选择性的原因。"我们还没有最终确定实验数据的获取，但我们认为这是因为鲍曼纽斯菌进行脂蛋白贩运的方式与其他革兰氏阴性物种有一点不同。我们相信这就是我们得到这种窄谱活性的原因，"斯托克斯说。斯托克斯的实验室现在正与麦克马斯特的其他研究人员合作，优化该化合物的药用特性，希望能将其开发出来，最终用于病人身上。研究人员还计划使用他们的建模方法来确定其他类型的耐药性感染的潜在抗生素，包括那些由金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌引起的感染。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1362051.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1362051.htm

科学家开发出突破性新型抗生素“Cresomycin” 可躲避细菌抗药性

科学家开发出突破性新型抗生素“Cresomycin”可躲避细菌抗药性UIC生物科学副教授尤里-波利卡诺夫（YuryPolikanov）的研究小组与哈佛大学的同事建立了长期研究合作关系，最新发现了这种前景广阔的新型抗生素。UIC的科学家们提供了对细胞机制和结构的重要见解，帮助哈佛大学的研究人员设计和合成新药。在开发这种新型抗生素的过程中，该研究小组重点研究了许多抗生素是如何与一个共同的细胞目标--核糖体相互作用的，以及耐药细菌是如何改造它们的核糖体来保护自己的。波利卡诺夫说："半数以上的抗生素都是通过干扰病原菌的蛋白质生物合成来抑制其生长的，这是一个由核糖体催化的复杂过程。抗生素与细菌核糖体结合，破坏了这种蛋白质制造过程，导致细菌入侵者死亡。"但是，许多细菌物种进化出了简单的防御措施来抵御这种攻击。其中一种防御方法是，它们在核糖体上添加一个由一个碳原子和三个氢原子组成的甲基，从而干扰抗生素的活性。科学家们推测，这种防御只是细菌在物理上阻塞了药物与核糖体结合的部位，"就像在椅子上放了个大头针"，波利卡诺夫说。但他们发现了一个更复杂的状况，他们在最近发表于《自然-化学生物学》（NatureChemicalBiology）的一篇论文中对此进行了描述。研究人员通过使用一种名为X射线晶体学的方法，以近乎原子级的精度观察抗药性核糖体，他们发现了两种防御策略。他们发现，甲基不仅能物理阻断结合位点，还能改变核糖体内部"内脏"的形状，进一步破坏抗生素的活性。克服细菌防御随后，波利卡诺夫的实验室利用X射线晶体学研究了某些药物是如何规避这种常见的细菌抗药性的，其中包括2021年由UIC/哈佛大学合作发表在《自然》杂志上的一种药物。波利卡诺夫说："通过确定抗生素与两种抗药性核糖体相互作用的实际结构，我们看到了现有结构数据或计算机建模无法预测的东西。看到一次总比听到一千次要好，我们的结构对于设计这种前景广阔的新型抗生素以及了解它如何设法摆脱最常见类型的抗药性非常重要。"新抗生素"Cresomycin"是人工合成的。它经过预先组织，可以避开甲基基团的干扰，强力附着在核糖体上，破坏核糖体的功能。这一过程包括将药物锁定为预先优化的形状，以便与核糖体结合，从而帮助它绕过细菌的防御。它只是与核糖体结合，就好像它并不关心是否存在这种甲基化，如此一来能轻松克服几种最常见的耐药性。Cresomycin的巨大潜力在哈佛大学进行的动物实验中，这种药物能防止金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌等常见致病菌耐多药菌株的感染。基于这些令人鼓舞的结果，下一步将对Cresomycin在人体中的有效性和安全性进行评估。即使在这一早期阶段，这一过程也证明了结构生物学在设计下一代抗生素和其他救命药物中的关键作用。波利卡诺夫说："如果没有这些结构，我们就无法了解这些药物是如何与经过修饰的耐药性核糖体结合并发挥作用的。我们确定的结构让我们从根本上了解了这些药物逃避耐药性的分子机制。"编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1419863.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1419863.htm

新化合物fabimycin：能抵御300多种抗药性细菌

新化合物fabimycin：能抵御300多种抗药性细菌由于导致尿路感染的细菌对许多抗生素的耐药性越来越强，它们变得越来越难以治疗。研究人员在发表在《ACSCentralScience》上的一项研究中报告了一种新分子的发现，它能在实验室实验及患有肺炎和尿路感染的小鼠中抑制耐药细菌。据研究人员称，这种化合物fabimycin有朝一日可能被用于治疗人类的严重细菌感染。根据美国疾病控制和预防中心(CDC)的说法，革兰氏阴性菌是一组感染全世界数百万人的微生物，其会导致肺炎、尿路感染和血流感染等疾病的发生。这些细菌有强大的防御系统，即坚韧的细胞壁将大多数抗生素挡在外面，而泵可以有效地清除进入体内的任何抗生素，这使得它们在治疗上特别具有挑战性。这些微生物还可能发生变异以逃避多种药物。此外，起作用的治疗方法并不十分具体，这使得它们也会根除有益的细菌。对此，PaulHergenrother及其同事希望设计一种药物能够渗入革兰氏阴性细菌的防御系统并治疗感染并与此同时让其他有益的微生物保持完整。该小组从一种对革兰氏阳性细菌有活性的抗生素开始。然后他们进行了一系列的结构修改，他们认为这将使其能对革兰氏阴性菌株产生作用。事实证明，其中一种名为fabimycin的改性化合物对300多种抗药性临床分离物具有效力，同时对某些革兰氏阳性病原体和一些生活在人体内或身上的典型无害细菌保持相对不活跃。此外，这种新分子将患有肺炎或尿路感染的小鼠体内的抗药性细菌数量减少到感染前的水平或更低，并在类似剂量下的表现跟现有抗生素相当或更好。研究人员认为，这些结果表明，fabimycin有朝一日可以成为治疗顽固性感染的有效方法。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1312165.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1312165.htm