突变混杂：为什么某些癌症免疫疗法并不总是如期奏效？

突变混杂：为什么某些癌症免疫疗法并不总是如期奏效？在这种因突变而导致DNA错配修复高度缺陷的结肠肿瘤中，T细胞（标记为黑色、绿色和红色）主要积聚在支持组织（粉红色区域）中，只有极少数渗入肿瘤细胞（被支持组织包围的岛屿）。图片来源：研究人员提供麻省理工学院的一项新研究揭示了一种可能的解释。在一项对小鼠的研究中，研究人员发现，测量肿瘤内突变的多样性比测量突变的总体数量更能准确预测治疗是否会成功。如果在临床试验中得到验证，这一信息将有助于医生更好地确定哪些患者将从检查点阻断抑制剂中获益。"免疫检查点疗法虽然在适当的情况下非常有效，但并非对所有癌症患者都有效。这项研究清楚地表明了癌症遗传异质性在决定这些疗法有效性方面的作用，"麻省理工学院科赫癌症研究所（KochInstituteforCancerResearch）成员、大卫-科赫生物学教授泰勒-杰克斯（TylerJacks）说。Jacks、Jacks实验室的前麻省理工学院博士后、现冷泉港实验室助理教授PeterWestcott和EMBL欧洲生物信息研究所（EMBL-EBI）研究小组组长IsidroCortes-Ciriano是这篇论文的资深作者，论文于9月14日发表在《自然-遗传学》（NatureGenetics）杂志上。突变的多样性在所有类型的癌症中，有一小部分肿瘤具有所谓的高肿瘤突变负荷（TMB），这意味着它们的每个细胞中都有非常多的突变。这些肿瘤中有一部分存在DNA修复缺陷，最常见的是DNA错配修复。由于这些肿瘤有如此多的突变蛋白，它们被认为是免疫疗法治疗的理想候选者，因为它们为T细胞提供了大量潜在的攻击目标。在过去几年中，FDA批准了一种名为pembrolizumab的检查点阻断抑制剂，这种抑制剂通过阻断一种名为PD-1的蛋白质来激活T细胞，用于治疗几种TMB较高的肿瘤。然而，随后对接受这种药物治疗的患者进行的研究发现，尽管他们的肿瘤具有较高的突变负荷，但其中一半以上的患者反应不佳或仅表现出短暂的反应。麻省理工学院的研究小组设计了小鼠模型，密切模拟高突变负荷肿瘤的发展过程，从而开始探索为什么有些患者的反应比其他患者好。这些小鼠模型携带有驱动结肠癌和肺癌发展的基因突变，以及一种在这些肿瘤开始发展时会关闭DNA错配修复系统的突变。这导致肿瘤产生许多额外的突变。当研究人员用检查点阻断抑制剂治疗这些小鼠时，他们惊讶地发现，这些小鼠对治疗都没有很好的反应。"我们验证了我们正在非常有效地使DNA修复途径失活，从而导致大量突变。"Westcott说："这些肿瘤看起来就像人类癌症一样，但它们并没有更多地被T细胞浸润，也没有对免疫疗法产生反应。"肿瘤内异质性研究人员发现，缺乏反应似乎是一种称为瘤内异质性的现象造成的。这意味着，虽然肿瘤有很多突变，但肿瘤中每个细胞的突变往往与其他大多数细胞不同。因此，每种癌症突变都是"亚克隆"的，即在少数细胞中表达。(克隆"突变是指在所有细胞中都有表达）。在进一步的实验中，研究人员探索了改变小鼠肺部肿瘤异质性的情况。他们发现，在具有克隆突变的肿瘤中，检查点阻断抑制剂非常有效。然而，当他们通过混合具有不同突变的肿瘤细胞来增加异质性时，他们发现治疗效果变差了。Westcott说："这向我们表明，瘤内异质性实际上干扰了免疫反应，只有在克隆性肿瘤中，才能真正获得强有力的免疫检查点阻断反应。"未能激活研究人员说，之所以会出现这种微弱的T细胞反应，似乎是因为T细胞根本没有看到足够多的特定癌蛋白或抗原就被激活了。当研究人员给小鼠植入含有亚克隆水平蛋白质的肿瘤时，这些蛋白质通常会诱发强烈的免疫反应，但T细胞却无法变得足够强大来攻击肿瘤。Westcott说："你可以拥有这些具有强大免疫原性的肿瘤细胞，它们本应导致深刻的T细胞反应，但在这种低克隆水平下，它们就完全隐身了，免疫系统无法识别它们。T细胞识别的抗原数量不足，因此它们的启动不足，无法获得杀死肿瘤细胞的能力。"为了弄清这些发现是否可以推广到人类患者身上，研究人员分析了两项小型临床试验的数据，这些试验的对象是接受过检查点阻断抑制剂治疗的结直肠癌或胃癌患者。在分析了患者肿瘤的序列后，他们发现，肿瘤比较均匀的患者对治疗的反应更好。结论与启示Cortes-Ciriano说："我们对癌症的认识在不断提高，这也为患者带来了更好的治疗效果。得益于先进的研究和临床研究，癌症确诊后的生存率在过去20年中有了显著提高。我们知道，每位患者的癌症都不尽相同，需要采取量身定制的方法。个性化医疗必须考虑到新的研究，这些研究正在帮助我们理解为什么癌症治疗对某些患者有效，而不是对所有患者有效"。研究人员说，这些发现还表明，用阻断DNA错配修复途径的药物治疗患者，希望产生更多T细胞可以靶向的突变，可能于事无补，反而可能有害。其中一种药物目前正在临床试验中。"如果试图使现有的癌症发生突变，在原发部位已经有许多癌细胞，而其他癌细胞可能已经扩散到全身，那么你就会创造出一个超级异质的癌症基因组集合。我们的研究结果表明，由于瘤内异质性很高，T细胞的反应很混乱，对免疫检查点疗法完全没有反应。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386231.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386231.htm

纳米技术的突破使癌症免疫疗法对实体肿瘤更有效

纳米技术的突破使癌症免疫疗法对实体肿瘤更有效该研究详细介绍了使用这一平台将一种激活分子人为地附着在肿瘤细胞表面，在体内和体外模型中引发免疫反应。它将于今天（11月10日）发表在《自然-纳米技术》杂志上。放射肿瘤学助理教授、医学博士WenJiang和神经外科教授、医学博士BettyKim共同领导了这项研究，该研究由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一个研究团队进行。Jiang说："有了这个新平台，我们现在有了一种策略，可以将实体瘤，至少在免疫学上，转换为类似于血液肿瘤，血液肿瘤对免疫治疗的反应率往往要高得多。如果我们能够在临床上转化并验证这种方法，它可能使我们能够更接近免疫疗法药物对传统上反应不佳的癌症的最大活性水平。"在这幅图中，免疫细胞最初并不识别癌细胞。在BiTN颗粒（红色），包括"吃我"信号（茶色），附着在癌细胞上后，免疫细胞识别出该细胞并吞噬它。资料来源：德克萨斯大学MD安德森癌症中心免疫疗法在白血病和淋巴瘤等血癌中具有很高的反应率，但在整个实体瘤中的成功率却不尽相同。科学家们一直在努力进一步了解禁止更好反应的机制。一种解释是，血癌与实体瘤细胞上免疫调节分子的不同表达影响了它们与免疫细胞的互动方式。淋巴细胞激活分子家族成员7（SLAMF7）受体在激活身体的免疫细胞对抗癌细胞方面至关重要，充当了"吃掉我"的信号。然而，它几乎只存在于血癌细胞的表面，而不存在于实体肿瘤细胞中，这使得它成为研究人员免疫转换方法的一个有吸引力的目标。为了促进SLAMF7在实体肿瘤细胞上的表达，研究人员开发了他们的双特异性肿瘤转化纳米结合物（BiTN）平台。这些纳米系统被设计成一个分子与目标肿瘤细胞的表面结合，第二个分子激活免疫反应。在这项研究中，研究人员将BiTN与SLAMF7和一种HER2识别抗体一起用于靶向HER2阳性乳腺癌细胞。在实验室模型中，该纳米结合物成功地将SLAMF7附着在乳腺癌细胞上，催生免疫细胞吞噬或摄取的能力。该方法还使乳腺癌细胞对抗CD47抗体的治疗敏感，该抗体阻断了肿瘤细胞发出的"不要吃我"的信号，进一步提高了实体瘤的反应。据作者说，这个平台最令人兴奋的地方之一是它的广泛的潜在应用。这种方法不会专门针对一种癌症类型或一种调节分子，相反，它有可能成为一种适用于几种不同实体瘤类型的通用策略。作为概念验证，作者还开发了用叶酸代替抗HER2抗体的BiTN，以针对三阴性乳腺癌，结果类似。Kim说："因为这些是工程构建物，这可以作为一种即插即用的方法，将不同的肿瘤靶向剂或免疫分子纳入纳米粒子的表面。对于那些对免疫疗法没有反应的实体瘤患者，我们认为这是一个额外的优势，可以针对没有反应的肿瘤部分。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1332441.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1332441.htm

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心领导这项研究的科学家预计，他们的发现将导致改进和更多定制的免疫疗法，甚至对那些似乎对治疗没有反应的病人也是如此。癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校兼职医学助理教授、《自然》杂志研究报告第一作者CristinaPuig-Saus博士说："这是我们在理解T细胞反应在肿瘤中看到什么以及它们在肿瘤中和血液循环中如何随时间变化方面迈出的重要一步。"她说："对T细胞反应如何清除转移性肿瘤肿块的更深入了解将帮助我们设计更好的治疗方法，并以多种方式设计T细胞来模仿它们。"研究人员采用先进的基因编辑技术，对接受抗PD-1"检查点抑制剂"免疫疗法的转移性黑色素瘤患者的免疫反应进行了前所未有的观察。尽管被称为T细胞的免疫细胞有能力检测到癌细胞的突变并将其消灭，使正常细胞不受伤害，但癌细胞往往能躲过免疫系统。检查点抑制剂旨在提高T细胞识别和攻击癌细胞的能力。加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校医学教授、该研究的共同第一作者安东尼-里巴斯博士说："通过这项工作，我们可以确切地知道特定病人的免疫系统在他们的癌症中识别出什么，从而将其与正常细胞区分开来并对其进行攻击。"研究人员表明，当免疫疗法有效时，它引导多样化的T细胞组合来对抗肿瘤中一小部分选定的突变。在治疗过程中，这些T细胞反应在肿瘤内和血液中不断扩大和发展。治疗失败的患者也会出现针对肿瘤中类似数量减少的突变的T细胞反应，但这些免疫反应不太集中，而且在治疗过程中不会扩大。普伊格-索斯说："这项研究表明，对治疗没有反应的患者仍然会诱发肿瘤反应性T细胞反应。这些T细胞有可能被分离出来，它们的免疫受体被用来对更多的T细胞进行基因改造，以使它们重新针对病人的肿瘤。这些T细胞可以在培养中扩大，并重新注入患者体内以治疗他们的肿瘤。"在所研究的11名患者中，7人对PD-1阻断有反应；4人没有。肿瘤中的突变数量在3,507和31之间。尽管范围很大，但肿瘤反应性T细胞看到的突变数量在13和1之间。在从治疗中获得临床益处的患者中，反应是多样的，在血液和肿瘤中分离出的不同突变特异性T细胞的范围在61到7个之间。相反，在缺乏治疗反应的患者中，研究人员只发现了14到2个不同的T细胞。另外，在对治疗有反应的患者中，研究人员能够在整个治疗过程中在血液和肿瘤中分离出肿瘤反应性T细胞，但在没有反应的患者中，T细胞并没有被反复检测。尽管如此，该研究显示，从所有患者身上分离出的T细胞的免疫受体--无论是否有反应--都能重新引导免疫细胞对肿瘤的特异性，产生抗肿瘤活性。表征有临床反应和无临床反应患者的T细胞活性的工作是通过创造一种新技术来实现的，该技术使用复杂的技术从血液和肿瘤样本中分离出有突变反应的T细胞。它建立在与Ribas、西雅图系统生物学研究所所长JamesHeath博士和诺贝尔奖获得者、加州理工学院名誉教授、加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心成员DavidBaltimore博士合作开发的技术上。正如之前发表在《自然》杂志上并在去年11月的癌症免疫治疗协会（SITC）2022年会议上介绍的那样，该技术由PACTPharma公司进一步开发，使用CRISPR基因编辑将基因插入免疫细胞，以有效地重新引导它们识别病人自身癌细胞的突变。"通过这种技术，我们从每个病人身上分离出的突变反应性T细胞中产生了大量表达免疫受体的T细胞。我们用这些细胞来描述免疫受体对病人自身癌细胞的反应性，"Ribas说。"新技术使我们能够研究这些罕见的免疫细胞，它们是对癌症免疫反应的媒介"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1353995.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1353995.htm

CRISPR编辑免疫细胞试验实现重大突破 高效识别肿瘤突变蛋白质

CRISPR编辑免疫细胞试验实现重大突破高效识别肿瘤突变蛋白质这是首次尝试将癌症研究中的两个热点领域结合起来：通过基因编辑创造个性化的治疗方法，以及设计称为T细胞的免疫细胞，以便更好地瞄准肿瘤。该方法在16名患有实体肿瘤的人身上进行了测试，包括乳腺癌和结肠癌。"研究报告的共同作者、加利福尼亚大学洛杉矶分校的癌症研究人员和医生AntoniRibas说："这可能是临床上尝试过的最复杂的疗法。我们正试图用病人自己的T细胞组成一支军队。"该研究结果发表在《自然》杂志1上，并在11月10日于马萨诸塞州波士顿举行的癌症免疫治疗协会会议上发表。定制的治疗方法Ribas和他的同事们首先对血液样本和肿瘤活检的DNA进行测序，以寻找在肿瘤中发现但在血液中没有的突变。这必须为试验中的每个人做。"每一种癌症的突变都是不同的。虽然有一些共同的突变，但它们是少数。"然后，研究人员使用算法来预测哪些突变可能会引起T细胞的反应，T细胞是一种白血球，它在体内巡逻，寻找错误的细胞。"如果[T细胞]看到认为是不正常的东西，它们就会杀死它，加州南旧金山PACTPharma公司的首席科学官、该研究的主要作者StephanieMandl说。"但是在我们在临床上看到的癌症患者中，在某些时候，免疫系统在战斗中败下阵来，肿瘤也随之增长。"在进行了一系列分析以确认他们的发现，验证他们的预测并设计出能够识别肿瘤突变的被称为T细胞受体的蛋白质后，研究人员从每个参与者身上取了血样，并使用CRISPR基因组编辑将受体插入他们的T细胞中。然后每个参与者必须服用药物以减少他们产生的免疫细胞的数量，并注入工程细胞。费城宾夕法尼亚大学设计T细胞癌症疗法的JosephFraietta说："这是一个极其复杂的制造过程。在某些情况下，整个过程需要一年多的时间。"16名参与者中的每个人都接受了带有多达三个不同目标的工程T细胞。之后，人们发现编辑过的细胞在他们的血液中循环，并且在肿瘤附近比未编辑过的细胞浓度更高。治疗一个月后，五名参与者的病情稳定，意味着他们的肿瘤没有增长。只有两个人出现了副作用，这可能是由于编辑过的T细胞的活动引起的。Ribas说，虽然治疗的疗效不高，但研究人员使用了相对较小剂量的T细胞来确定这种方法的安全性。他说："我们只是需要在下一次更有力地打击它。"而且随着研究人员开发出加速疗法发展的方法，工程细胞在体外培养的时间将减少，当它们被注入时可能会更加活跃。这项技术会越来越好。一个坚实的开始工程化T细胞--称为CAR-T细胞已被批准用于治疗一些血液和淋巴癌，但实体瘤却构成了一个特殊的挑战。CAR-T细胞只对表达在肿瘤细胞表面的蛋白质有效。这种蛋白质可以在许多血液和淋巴癌中找到，这意味着没有必要为每个癌症患者设计新的T细胞受体。Fraietta说，但是在实体肿瘤中还没有发现常见的表面蛋白。而且实体肿瘤为T细胞提供了物理障碍，T细胞必须通过血液循环，前往肿瘤，然后渗透到肿瘤中，以杀死癌细胞。肿瘤细胞有时也会抑制免疫反应，既释放免疫抑制的化学信号，又用尽当地的营养供应来促进其快速生长。肿瘤周围的环境就像一个下水道，Fraietta说。"T细胞一旦进入该部位，其功能就会降低。"有了这个初步的概念证明，Mandl和她的同事们希望能够对T细胞进行改造，使其不仅能够识别癌症突变，而且还能在肿瘤附近更加活跃。Mandl说，有几种潜在的方法来强化T细胞，例如通过移除对免疫抑制信号做出反应的受体，或者通过调整它们的新陈代谢，使它们能够更容易地在肿瘤环境中找到能量来源。费城宾夕法尼亚大学研究癌症治疗的细胞和基因疗法的AveryPosey说，由于最近在使用CRISPR编辑T细胞方面取得的技术进步，这种精心设计可能是可行的。他说："它已经变得令人难以置信的高效，我们将在未来十年内看到非常复杂的免疫细胞工程手段。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1332513.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1332513.htm

耶鲁大学新研究揭示了为什么免疫疗法并非对所有人都有效

耶鲁大学新研究揭示了为什么免疫疗法并非对所有人都有效新的研究侧重于一个被称为"错配修复"的过程的失败耶鲁大学医学院的研究人员最近在《癌症发现》杂志上进行的一项研究发现了一个可能的解释，即为什么会出现这种情况。根据对一项涉及24名子宫内膜癌患者和免疫治疗药物pembrolizumab的2期研究的分析，耶鲁大学团队将肿瘤中DNA修复错误的特定机制确定为决定患者结果的一个关键因素。"我们想了解为什么有些病人对免疫疗法的反应比其他病人好，"共同通讯作者、在耶鲁大学遗传学系和系统生物学研究所工作的医学博士/博士生RyanChow说。耶鲁大学团队的研究集中在一个被称为"错配修复"的过程的失败。当细胞分裂时，其DNA中经常会出现错误。一组特殊的蛋白质通过错配修复来识别和纠正DNA错误。然而，在许多不同类型的癌症中，这一编辑过程出现了故障，导致了高突变水平。该研究小组--由Chow、EricSong博士（耶鲁大学眼科住院医师和前医学博士/博士生）和AlessandroSantin博士（妇产科和生殖科学教授）领导--将错配修复缺陷的事实锁定在两个不同的机制上。在一种情况下，DNA修复机制本身发生突变，导致产生有缺陷的修复蛋白；在第二种情况下，DNA修复机制的生产完全停止了。在这两种情况下，肿瘤都积累了非常高的突变水平，这些突变将使它们成为免疫疗法的良好候选者。"一个比喻是一个功能失调的玩具工厂，"Chow说。"也许工厂制造的玩具坏了，不能用，或者工厂没有人员，完全停止生产玩具。无论哪种方式，孩子们都不会高兴。"然而，研究人员发现，具有缺陷的DNA修复蛋白的肿瘤对免疫疗法的反应明显好于那些DNA修复蛋白的生产已被沉默的肿瘤。他们说，这些差异最终可以追溯到针对这两类肿瘤的免疫反应的变化。Chow说："当涉及到免疫疗法时，似乎旅程，也就是错配修复缺陷的根本原因可能与目的地同样重要。"Song补充说："对临床试验数据的创新使用可以指导我们对免疫疗法如何操纵免疫系统的理解，并最终改善我们治疗病人的方式"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1334333.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1334333.htm

颇具前景的前列腺癌药物暗示着免疫疗法有望迎来改进

颇具前景的前列腺癌药物暗示着免疫疗法有望迎来改进正在接受新药治疗的人类前列腺癌器官模型的显微镜图像，红色区域是已经死亡的细胞人类的免疫系统是一种强大的武器，但癌症却能很好地躲避它，并在自身周围创造一个环境，将免疫细胞挡在外面。免疫疗法是一种新兴的治疗方法，它使科学家们能够为免疫系统提供超强的动力来对抗癌症，虽然它在对抗黑色素瘤和白血病等方面取得了一些成功，但这种技术还没有很好地转化为实体肿瘤。但对一种帮助治疗前列腺癌的药物的新研究可能发现了免疫疗法不完善的机制，并指出了解决这一问题的方法。圣路易斯华盛顿大学的科学家们开始测试一种名为(R)-9b的药物化合物，该药物在之前的研究中已被证明对癌症有希望。由于这种药物已知会阻断一种叫做ACK1的基因，该团队设计了完全缺乏这种基因的小鼠，并调查了它们对癌症的反应如何。该研究的高级作者NupamMahajan说："在这些小鼠中的大多数，当我们像通常那样引入癌细胞时，没有肿瘤的痕迹。少数发生肿瘤的小鼠与野生型小鼠相比肿瘤偏小。这是第一条线索，表明在这些缺少这种基因的小鼠身上发生了一些重要的变化，这种变化能够对癌细胞产生强大的免疫反应。接下来，研究小组在有ACK1基因的小鼠身上测试了（R）-9b。果然，当这些动物被植入人类前列腺癌细胞时，他们看到了与那些完全缺乏该基因的动物类似的结果。研究小组看到针对癌症的T细胞和信号分子的水平提高，这有助于它们穿透肿瘤，更有效地杀死它们。攻击的第三个方面是切断前列腺癌的燃料供应--睾丸激素。该团队继续测试这种药物与被称为免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物搭配使用时是否会有更好的效果。这些药物基本上是通过释放免疫系统的自然刹车来发挥作用的。耐人寻味的是，研究人员发现没有任何改善--事实上，免疫治疗药物似乎对(R)-9b有积极作用。这暗示了免疫疗法在许多实体瘤中可能失败的原因，以及绕过它的一个潜在方法。"令人惊讶的是，我们发现免疫检查点抑制剂正在激活ACK1，这正是我们用这种药物化合物关闭的途径，"Mahajan说。"可能免疫检查点抑制剂在这些肿瘤中效果不好，因为它们正在开启ACK1，而ACK1会抑制免疫反应。与前列腺癌类似，ACK1通路的激活也可能被其他对检查点抑制剂没有反应的癌症所采用。然而，这些癌症可能对（R）-9b有反应，所以我们也想在其他实体瘤中研究这种药物"。这项研究发表在《自然通讯》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1333927.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1333927.htm