突变混杂：为什么某些癌症免疫疗法并不总是如期奏效？

突变混杂：为什么某些癌症免疫疗法并不总是如期奏效？在这种因突变而导致DNA错配修复高度缺陷的结肠肿瘤中，T细胞（标记为黑色、绿色和红色）主要积聚在支持组织（粉红色区域）中，只有极少数渗入肿瘤细胞（被支持组织包围的岛屿）。图片来源：研究人员提供麻省理工学院的一项新研究揭示了一种可能的解释。在一项对小鼠的研究中，研究人员发现，测量肿瘤内突变的多样性比测量突变的总体数量更能准确预测治疗是否会成功。如果在临床试验中得到验证，这一信息将有助于医生更好地确定哪些患者将从检查点阻断抑制剂中获益。"免疫检查点疗法虽然在适当的情况下非常有效，但并非对所有癌症患者都有效。这项研究清楚地表明了癌症遗传异质性在决定这些疗法有效性方面的作用，"麻省理工学院科赫癌症研究所（KochInstituteforCancerResearch）成员、大卫-科赫生物学教授泰勒-杰克斯（TylerJacks）说。Jacks、Jacks实验室的前麻省理工学院博士后、现冷泉港实验室助理教授PeterWestcott和EMBL欧洲生物信息研究所（EMBL-EBI）研究小组组长IsidroCortes-Ciriano是这篇论文的资深作者，论文于9月14日发表在《自然-遗传学》（NatureGenetics）杂志上。突变的多样性在所有类型的癌症中，有一小部分肿瘤具有所谓的高肿瘤突变负荷（TMB），这意味着它们的每个细胞中都有非常多的突变。这些肿瘤中有一部分存在DNA修复缺陷，最常见的是DNA错配修复。由于这些肿瘤有如此多的突变蛋白，它们被认为是免疫疗法治疗的理想候选者，因为它们为T细胞提供了大量潜在的攻击目标。在过去几年中，FDA批准了一种名为pembrolizumab的检查点阻断抑制剂，这种抑制剂通过阻断一种名为PD-1的蛋白质来激活T细胞，用于治疗几种TMB较高的肿瘤。然而，随后对接受这种药物治疗的患者进行的研究发现，尽管他们的肿瘤具有较高的突变负荷，但其中一半以上的患者反应不佳或仅表现出短暂的反应。麻省理工学院的研究小组设计了小鼠模型，密切模拟高突变负荷肿瘤的发展过程，从而开始探索为什么有些患者的反应比其他患者好。这些小鼠模型携带有驱动结肠癌和肺癌发展的基因突变，以及一种在这些肿瘤开始发展时会关闭DNA错配修复系统的突变。这导致肿瘤产生许多额外的突变。当研究人员用检查点阻断抑制剂治疗这些小鼠时，他们惊讶地发现，这些小鼠对治疗都没有很好的反应。"我们验证了我们正在非常有效地使DNA修复途径失活，从而导致大量突变。"Westcott说："这些肿瘤看起来就像人类癌症一样，但它们并没有更多地被T细胞浸润，也没有对免疫疗法产生反应。"肿瘤内异质性研究人员发现，缺乏反应似乎是一种称为瘤内异质性的现象造成的。这意味着，虽然肿瘤有很多突变，但肿瘤中每个细胞的突变往往与其他大多数细胞不同。因此，每种癌症突变都是"亚克隆"的，即在少数细胞中表达。(克隆"突变是指在所有细胞中都有表达）。在进一步的实验中，研究人员探索了改变小鼠肺部肿瘤异质性的情况。他们发现，在具有克隆突变的肿瘤中，检查点阻断抑制剂非常有效。然而，当他们通过混合具有不同突变的肿瘤细胞来增加异质性时，他们发现治疗效果变差了。Westcott说："这向我们表明，瘤内异质性实际上干扰了免疫反应，只有在克隆性肿瘤中，才能真正获得强有力的免疫检查点阻断反应。"未能激活研究人员说，之所以会出现这种微弱的T细胞反应，似乎是因为T细胞根本没有看到足够多的特定癌蛋白或抗原就被激活了。当研究人员给小鼠植入含有亚克隆水平蛋白质的肿瘤时，这些蛋白质通常会诱发强烈的免疫反应，但T细胞却无法变得足够强大来攻击肿瘤。Westcott说："你可以拥有这些具有强大免疫原性的肿瘤细胞，它们本应导致深刻的T细胞反应，但在这种低克隆水平下，它们就完全隐身了，免疫系统无法识别它们。T细胞识别的抗原数量不足，因此它们的启动不足，无法获得杀死肿瘤细胞的能力。"为了弄清这些发现是否可以推广到人类患者身上，研究人员分析了两项小型临床试验的数据，这些试验的对象是接受过检查点阻断抑制剂治疗的结直肠癌或胃癌患者。在分析了患者肿瘤的序列后，他们发现，肿瘤比较均匀的患者对治疗的反应更好。结论与启示Cortes-Ciriano说："我们对癌症的认识在不断提高，这也为患者带来了更好的治疗效果。得益于先进的研究和临床研究，癌症确诊后的生存率在过去20年中有了显著提高。我们知道，每位患者的癌症都不尽相同，需要采取量身定制的方法。个性化医疗必须考虑到新的研究，这些研究正在帮助我们理解为什么癌症治疗对某些患者有效，而不是对所有患者有效"。研究人员说，这些发现还表明，用阻断DNA错配修复途径的药物治疗患者，希望产生更多T细胞可以靶向的突变，可能于事无补，反而可能有害。其中一种药物目前正在临床试验中。"如果试图使现有的癌症发生突变，在原发部位已经有许多癌细胞，而其他癌细胞可能已经扩散到全身，那么你就会创造出一个超级异质的癌症基因组集合。我们的研究结果表明，由于瘤内异质性很高，T细胞的反应很混乱，对免疫检查点疗法完全没有反应。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386231.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386231.htm

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心领导这项研究的科学家预计，他们的发现将导致改进和更多定制的免疫疗法，甚至对那些似乎对治疗没有反应的病人也是如此。癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校兼职医学助理教授、《自然》杂志研究报告第一作者CristinaPuig-Saus博士说："这是我们在理解T细胞反应在肿瘤中看到什么以及它们在肿瘤中和血液循环中如何随时间变化方面迈出的重要一步。"她说："对T细胞反应如何清除转移性肿瘤肿块的更深入了解将帮助我们设计更好的治疗方法，并以多种方式设计T细胞来模仿它们。"研究人员采用先进的基因编辑技术，对接受抗PD-1"检查点抑制剂"免疫疗法的转移性黑色素瘤患者的免疫反应进行了前所未有的观察。尽管被称为T细胞的免疫细胞有能力检测到癌细胞的突变并将其消灭，使正常细胞不受伤害，但癌细胞往往能躲过免疫系统。检查点抑制剂旨在提高T细胞识别和攻击癌细胞的能力。加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校医学教授、该研究的共同第一作者安东尼-里巴斯博士说："通过这项工作，我们可以确切地知道特定病人的免疫系统在他们的癌症中识别出什么，从而将其与正常细胞区分开来并对其进行攻击。"研究人员表明，当免疫疗法有效时，它引导多样化的T细胞组合来对抗肿瘤中一小部分选定的突变。在治疗过程中，这些T细胞反应在肿瘤内和血液中不断扩大和发展。治疗失败的患者也会出现针对肿瘤中类似数量减少的突变的T细胞反应，但这些免疫反应不太集中，而且在治疗过程中不会扩大。普伊格-索斯说："这项研究表明，对治疗没有反应的患者仍然会诱发肿瘤反应性T细胞反应。这些T细胞有可能被分离出来，它们的免疫受体被用来对更多的T细胞进行基因改造，以使它们重新针对病人的肿瘤。这些T细胞可以在培养中扩大，并重新注入患者体内以治疗他们的肿瘤。"在所研究的11名患者中，7人对PD-1阻断有反应；4人没有。肿瘤中的突变数量在3,507和31之间。尽管范围很大，但肿瘤反应性T细胞看到的突变数量在13和1之间。在从治疗中获得临床益处的患者中，反应是多样的，在血液和肿瘤中分离出的不同突变特异性T细胞的范围在61到7个之间。相反，在缺乏治疗反应的患者中，研究人员只发现了14到2个不同的T细胞。另外，在对治疗有反应的患者中，研究人员能够在整个治疗过程中在血液和肿瘤中分离出肿瘤反应性T细胞，但在没有反应的患者中，T细胞并没有被反复检测。尽管如此，该研究显示，从所有患者身上分离出的T细胞的免疫受体--无论是否有反应--都能重新引导免疫细胞对肿瘤的特异性，产生抗肿瘤活性。表征有临床反应和无临床反应患者的T细胞活性的工作是通过创造一种新技术来实现的，该技术使用复杂的技术从血液和肿瘤样本中分离出有突变反应的T细胞。它建立在与Ribas、西雅图系统生物学研究所所长JamesHeath博士和诺贝尔奖获得者、加州理工学院名誉教授、加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心成员DavidBaltimore博士合作开发的技术上。正如之前发表在《自然》杂志上并在去年11月的癌症免疫治疗协会（SITC）2022年会议上介绍的那样，该技术由PACTPharma公司进一步开发，使用CRISPR基因编辑将基因插入免疫细胞，以有效地重新引导它们识别病人自身癌细胞的突变。"通过这种技术，我们从每个病人身上分离出的突变反应性T细胞中产生了大量表达免疫受体的T细胞。我们用这些细胞来描述免疫受体对病人自身癌细胞的反应性，"Ribas说。"新技术使我们能够研究这些罕见的免疫细胞，它们是对癌症免疫反应的媒介"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1353995.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1353995.htm

耶鲁大学科学家发现减少细胞疗法中"友军误伤"的新方法

耶鲁大学科学家发现减少细胞疗法中"友军误伤"的新方法在CAR-T疗法中，蓝色的T细胞会发现抗原（红色）并杀死癌细胞（紫色）。但抗原往往会附着在其他T细胞上，导致其他T细胞攻击它们的兄弟姐妹。图片来源：Xiaoyu(Ariel)Zhou然而，这种目前已被批准用于治疗白血病和淋巴瘤的疗法有一个很大的缺点。在消灭癌细胞的过程中，许多工程T细胞会被残留的癌症抗原污染，导致它们攻击其他T细胞。这最终会导致体内抗癌细胞数量减少，为癌症复发打开大门。然而，耶鲁大学的一项新研究发现了一种驯服这些杀伤性T细胞自我毁灭倾向的方法。研究人员说，只需在用于治疗的工程T细胞上融合一个分子尾翼，就能抑制它们相互攻击的倾向。这项研究于7月27日发表在《自然-免疫学》（NatureImmunology）杂志上。这项研究的资深作者、耶鲁大学医学院遗传学副教授西迪-陈（SidiChen）说："这就像一把利剑在完成它的使命后又重新出鞘。"在这项研究中，由共同第一作者周晓宇和曹寒冰领导的耶鲁大学团队将CTLA-4细胞质尾部（CCTs）与工程化CART细胞融合。CCTs是天然存在的人类蛋白质CTLA-4的一部分，众所周知，CTLA-4通过调节T细胞来控制免疫系统。研究人员观察到，与没有尾部的CART细胞相比，融合了这些尾部的细胞耗竭更少，存活时间更长。陈博士实验室的博士后周说："带有工程化尾巴的CART细胞在杀死癌细胞时反应较小，但更持久。对现有公司来说，将CCTs与CART细胞融合相对容易，而且治疗方法的改进可能有助于将治疗范围扩大到实体瘤。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1374211.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1374211.htm

耶鲁大学科学家发现免疫系统可以改变我们的行为

耶鲁大学科学家发现免疫系统可以改变我们的行为新研究发现，免疫系统在改变行为方面发挥着至关重要的作用，它通过抗体与大脑的通信，利用免疫识别来促使对毒素的防御行为。在一项以小鼠为对象的研究中，当IgE抗体（负责触发肥大细胞向大脑传达厌恶行为）被阻断时，致敏小鼠不再回避过敏原，这说明了免疫系统在帮助动物远离环境危害方面所起的作用。根据最近发表在《自然》（Nature）杂志上由耶鲁大学领导的研究，事实证明免疫系统在改变我们的行为方面起着至关重要的作用。耶鲁大学医学院免疫生物学斯特林教授、霍华德-休斯医学研究所调查员、该研究的资深作者鲁斯兰-梅德日托夫（RuslanMedzhitov）说："我们发现免疫识别控制着行为，特别是针对毒素的防御行为，这些行为首先通过抗体传达，然后再传到我们的大脑。"研究表明，如果没有免疫系统的交流，大脑就不会就环境中的潜在危险向身体发出警告，也不会设法避免这些威胁。梅德日托夫实验室的一个研究小组在埃丝特-弗洛尔斯海姆（EstherFlorsheim，当时是耶鲁大学的博士后研究员，现在是亚利桑那州立大学的助理教授）和医学院研究生纳撒尼尔-巴赫特尔（NathanielBachtel）的带领下，研究了一种对在鸡蛋中发现的蛋白质过敏的小鼠。不出所料，这些小鼠倾向于避开掺有这种成分的水，而对照组小鼠则倾向于选择掺有鸡蛋成分的水源。他们发现，致敏小鼠对掺有鸡蛋成分的水源的厌恶情绪会持续数月。研究小组随后研究了是否可以通过操纵免疫系统变量来改变致敏小鼠的行为。例如，他们发现，如果免疫系统产生的免疫球蛋白E（IgE）抗体被阻断，对卵细胞过敏的小鼠就会失去对水中蛋白质的厌恶感。IgE抗体会触发肥大细胞的释放，肥大细胞是一种白细胞，它与其他免疫系统蛋白一起，在与控制厌恶行为的大脑区域进行交流方面起着至关重要的作用。没有了IgE作为启动因子，信息传递被中断，小鼠不再回避过敏原。梅德日托夫说，这些发现说明了免疫系统是如何进化以帮助动物避开危险的生态位的。他补充说，了解免疫系统如何记忆潜在的危险，有朝一日会有助于抑制对许多过敏原和其他病原体的过度反应。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1383899.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1383899.htm

肿瘤中的"很难失去的"突变可能预示着对免疫疗法的反应

肿瘤中的"很难失去的"突变可能预示着对免疫疗法的反应癌症专家曾试图利用肿瘤中的突变数量（称为肿瘤突变负担（TMB））来预测病人对免疫疗法的反应，取得了不同程度的成功。约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心和布隆伯格-金梅尔癌症免疫治疗研究所的研究人员现在发现，TMB中的一个特定突变子集被称为"持续突变"，在癌症发展过程中不太可能被消除，这使得肿瘤持续被免疫系统注意到，并增加了它们对免疫疗法的反应的可能性。PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1350393.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1350393.htm

为什么免疫疗法不能对所有乳腺癌起作用？

为什么免疫疗法不能对所有乳腺癌起作用？乳腺癌是一种发生在乳房组织的癌症。它是全世界妇女中最常见的癌症类型之一。乳腺癌可以发生在男性和女性身上，然而，它在男性身上是罕见的。乳腺癌的早期迹象和症状包括乳房组织中的肿块或增厚，乳房形状或大小的变化，以及乳房皮肤的变化，如凹陷或发红。杜兰大学的研究人员首次发现了这些癌症在化疗后是如何持续存在的，以及为什么它们对免疫疗法没有很好的反应，免疫疗法的目的是通过激活免疫系统来消除剩余的肿瘤细胞。化疗的存活过程触发了免疫检查点程序，使乳腺癌细胞免受免疫系统的不同攻击。根据发表在《自然-癌症》杂志上的一项新研究，这给被称为检查点抑制剂的免疫治疗药物带来了一个"打地鼠"的问题，这些药物可能会杀死表达一个检查点的肿瘤细胞，但不会杀死其他有多个检查点的肿瘤细胞。通讯作者、杜兰大学医学院生物化学和分子生物学副教授詹姆斯-杰克逊博士说："乳腺癌对免疫检查点抑制剂反应不佳，但人们从来没有真正理解过原因。我们发现，它们通过表达复杂、冗余的检查点基因和免疫调节基因程序来避免免疫清除。肿瘤在化疗治疗后完全变成了这种基本上是为了阻挡免疫系统而建立的东西。"研究人员在小鼠和人类乳腺肿瘤中研究了这一过程，并确定了16个免疫检查点基因，这些基因编码的蛋白质旨在使杀灭癌细胞的T细胞失活。该研究的第一作者、杰克逊实验室的医学博士/博士生AshkanShahbandi说："我们是第一批实际研究化疗后存活的肿瘤的人，这被称为残余疾病，以查看什么样的免疫疗法目标被表达。"对化疗反应最差的肿瘤会进入一种休眠状态，这被称为细胞衰老--而不是在治疗后死亡。研究人员发现了两种主要的衰老肿瘤细胞群，每一种都表达了由特定信号通路激活的不同免疫检查点。他们表明，肿瘤细胞中免疫规避程序的表达既需要化疗来诱导衰老状态，也需要来自非肿瘤细胞的信号。研究人员测试了针对这些不同免疫检查点的药物组合。虽然反应可以得到改善，但这些策略未能完全根除大多数的肿瘤。研究结果揭示了消除由激活复杂免疫抑制程序的衰老细胞组成的残留疾病的挑战。乳腺癌患者将需要合理的、个性化的策略，针对化疗治疗所诱发的特定检查点。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1341501.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1341501.htm