抗击疟疾的进展：科学家研发出遏制疟原虫蔓延的新药物

抗击疟疾的进展：科学家研发出遏制疟原虫蔓延的新药物人类感染的疟疾寄生虫恶性疟原虫（绿色）被描述为从人类红血球（红色）中爆发出来。八个性成熟的寄生虫（绿色）从人体细胞（红色）中出现，其复制的DNA显示为蓝色。资料来源：此图片由SabrinaYahiya博士和JakeBaum教授提供。因此，开发新的抗疟疾药物是一个紧迫的问题。一个关键的目标是阻止寄生虫从人类向蚊子的传播，这取决于其生命周期的性阶段。鲍姆实验室与英国伦敦帝国学院的研究人员合作，先前发现了一类属于磺胺类的新型高效抗疟化合物。这些化合物仅在寄生虫处于其生命周期的特定性阶段时才会杀死它，迅速阻止它首先感染蚊子，因此可以防止任何后续的人类感染。在新的《疾病模型与机制》一文中，鲍姆及其同事确切地探讨了这些化合物是如何工作的，这是在开发这些化合物以在病人身上进行测试之前的一个重要步骤。这项工作的主要作者SabrinaYahiya博士评论说："如果我们希望达到在全世界范围内消除疟疾的目标，针对寄生虫从人到蚊子再到人的传播是至关重要的。如果只治疗一个有症状的病人，你就解决了他们的症状，却忽略了疟疾的传播问题。然而，通过限制传播，就可以从根本上遏制疟疾在人群中的传播。"该团队首先在实验室中培养感染了疟疾寄生虫的人类红血球，然后操纵寄生虫进入它们的性成熟阶段。然后，科学家们用一种磺胺化合物处理这些寄生虫，以找出哪些寄生虫的蛋白质被传输阻断化合物锁定。为此，科学家们应用了"点击化学"，一种赢得了2022年诺贝尔化学奖的方法，在磺胺化合物上附加一个化学标签。"然后这个标签将标记与它们接触的任何寄生虫蛋白质。这项技术确定了一种名为Pfs16的寄生虫蛋白与药物形成最强的结合。有趣的是，Pfs16对疟疾寄生虫的性转换非常重要。该小组随后进行了更多的实验，以确认磺胺类药物与Pfs16结合，而且重要的是阻断其功能。然后，科学家们希望确定寄生虫的有性阶段中被磺胺类药物锁定的确切点。疟疾寄生虫在人类血液中变成雄性或雌性形式后可以传播给蚊子，一旦进入蚊子的肠道，就会发展到一个更成熟的性阶段。这些成熟的雄性和雌性寄生虫类似于人类的卵子和精子，然后融合以实现有性繁殖。新繁殖的寄生虫经过进一步的成熟，然后由蚊子转移，感染更多的人。通常发生在蚊子肠道中的性成熟过程可以在实验室中被人工激活，总共大约只需要10-25分钟时间。作者发现，如果在性成熟过程的前6分钟内向寄生虫施用磺胺化合物，就能特异性地针对雄性寄生虫，并独特地抑制其性成熟，这也是寄生虫蛋白靶点Pfs16在阻止雄性寄生虫成熟方面发挥重要作用的时间。通过确定该化合物的靶点和活性窗口，这项工作提供了对寄生虫生命周期阶段的更精确的理解，在这一阶段该类磺胺类药物是有效的。它还强调了这些化合物通过靶向重要的寄生虫蛋白Pfs16，快速阻断性成熟的独特能力，并进而阻断了疟疾寄生虫的传播。总的来说，Baum及其同事已经确定了这一类新的抗疟药物是如何阻断寄生虫达到性成熟的，从而阻断它们通过蚊子叮咬从人到人的传播。这是开发有效的新药以减少全世界大量新的疟疾病例的重要一步。一旦得到彻底开发和测试，这些化合物可以与现有的治疗症状的疗法一起给疟疾患者使用，以防止寄生虫传播给更多的人。鲍姆教授介绍说："这类磺胺类药物具有强大的阻断寄生虫性成熟的独特能力，几乎是立竿见影的，这使得向蚊子直接投放化合物成为非常有吸引力的替代管理策略。这种令人兴奋的替代策略可以通过在蚊帐或糖饵上涂抹这些化合物来实现。"更多的研究正在进行中，以探索和完善这类磺胺类药物的活性，用于人类或直接用于蚊子，但尽管如此，这项研究扩大了可用于抗击疟疾的策略的范围。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1352351.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1352351.htm

研究：基因改造后的蚊子在其疟疾寄生虫变得具有传染性之前就已死亡

研究：基因改造后的蚊子在其疟疾寄生虫变得具有传染性之前就已死亡据NewAtlas报道，当谈到防止蚊子传播疟疾时，一些建议的方法涉及杀死昆虫，或阻止它们获得疟疾寄生虫。然而，现在科学家提出了一种新方法：一旦寄生虫进入蚊子的肠道，就会阻碍它们的生长。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1319617.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1319617.htm

抗体疗法被证明对预防疟疾感染有88%的效果

抗体疗法被证明对预防疟疾感染有88%的效果随着世界上第一种疟疾疫苗去年开始在非洲推广，几个主要的慈善组织开始质疑该疫苗的疗效是否足够好，可以广泛推广。由于试验发现该疫苗可能只能预防30%的儿童感染，比尔和梅林达-盖茨基金会等非营利组织最终将疫苗部署的资金转用于其他疟疾预防研究。在继续开展疟疾疫苗工作的同时，一些研究注意力正转向单克隆抗体疗法。这些疗法的重点是直接向人提供大量有效的保护性抗体，而不是用疫苗来促使免疫系统产生自己的抗体。单克隆抗体是有效的工具，因为施用的抗体可以被明确地优化为针对某些抗原。然而，它们并不是持久的治疗方法。抗体会随着时间的推移而降解，而且治疗往往只在几个月内有效。这项新研究的重点是一种被称为CIS43LS的抗体。这种抗体首先从一个接受过实验性疟疾疫苗的病人身上分离出来，然后对它进行了修改，使其不会迅速降解。在一项第二阶段试验中，330名健康成年人被平均分成三组：低剂量和高剂量抗体组以及安慰剂。该试验在非洲马里的农村社区进行了为期六个月的雨季。试验发现，与安慰剂相比，最高剂量的抗体在六个月的研究中对预防疟疾感染有88.2%的效果。最低剂量的抗体对预防感染的效果为75%。从事该抗体项目的主要研究人员之一RobertSeder解释说："这些首次实地研究结果表明，一种单克隆抗体能够安全地对健康成年人的强烈疟疾传播提供高级别保护，为进一步研究确定这种干预措施是否能够预防婴儿、儿童和孕妇的疟疾感染铺平了道路。"我们希望单克隆抗体将改变疟疾流行地区的疟疾预防。"该试验是一个强有力的概念证明，表明单克隆抗体在预防疟疾感染方面可能是多么有效。但是CIS43LS不太可能成为最终进入临床使用的治疗方法。在其目前的形式下，该疗法需要通过静脉输液进行治疗。然而，研究人员已经开发了第二种更有力的抗体形式，称为L9LS。这种下一代L9LS抗体可以通过皮下注射的方式进行治疗，使其成为一种更可扩展的治疗方法，特别是在更偏远的社区。第一阶段的试验已经完成，有希望的结果为目前正在进行的更大规模的第二阶段试验铺平了道路。由于单克隆抗体只在很短的时间内有效，它们永远不会成为疫苗的替代品。研究人员确实推测了单克隆抗体的一些有价值的用途，特别是在更有效的疫苗被开发出来的短期内。研究人员在研究报告中指出："可以在每个疟疾季节之前为高危儿童和早期孕妇注射单剂量的单克隆抗体，以补充化学预防和其他控制措施。"单克隆抗体有可能与大规模给药和其他消除疟疾的对策结合使用。最后，对于前往疟疾流行地区的旅行者来说，单克隆抗体可以提供一种化学预防的替代方法，因为化学预防可能与副作用和不充分的坚持有关。这项新研究发表在《新英格兰医学杂志》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1332105.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1332105.htm

抗疟疾新药Tafenoquine目前的剂量被认为是不够的

抗疟疾新药Tafenoquine目前的剂量被认为是不够的疟疾是一种严重的传染病，由寄生虫引起，通过受感染的蚊子叮咬传播给人们。它盛行于热带和亚热带地区，特别是在撒哈拉以南非洲、南亚和东南亚。他费诺喹是70年来第一个新批准的抗复发药物，其主要优势是可以单剂量服用，不像伯氨喹（目前的治疗方法）需要每天服用7-14天。"建议所有成年人使用相同的单剂量他费诺奎，这具有重要的实际优势。然而，由于体重的变化，该剂量导致了药物暴露的巨大变化，"主要作者詹姆斯-沃森解释说，他是越南胡志明市热带病医院牛津大学临床研究部的研究员。"对他费诺喹的研究表明，这种单次300毫克的剂量不如伯氨喹的剂量，而伯氨喹的剂量低于世界卫生组织在东南亚推荐的剂量。总的来说，目前推荐的成人剂量的他费诺喹在预防所有流行地区的间日疟复发方面，似乎不如最佳状况下的伯氨喹治疗效果。"为了进一步了解他费诺喹的作用机制和最佳剂量，该团队进行了一项荟萃分析，他们汇集了参加导致该药物获得批准的三项临床试验的单个疟疾患者和参与早期药代动力学研究的健康志愿者的数据。然后，他们使用统计模型来描述塔芬诺克或伯氨喹治疗的体重调整剂量与复发性疟疾感染的可能性之间的关系。他们发现，每增加一毫克/公斤的他费诺奎，就会大大减少四个月内复发间日疟感染的机会。例如，将剂量从3mg/kg增加到4mg/kg，可以将复发感染的病人比例从~30%减少到20%。在来自亚洲、非洲和美洲的患者中均看到了塔芬诺酮剂量与复发比例之间的这种关联。然后，他们利用三个疗效试验的患者体重数据，计算出300毫克或450毫克剂量的他费诺奎可能的平均疗效。一个固定的300毫克的他费诺昆剂量将导致大约15%的病人复发，而450毫克的剂量将使这一比例降低到6%。鉴于没有进行抗复发治疗的病人中约有一半人复发，这表明300毫克的低剂量可以防止70%的复发，而450毫克的剂量可以防止85%的复发。为了研究他费诺奎的作用机制，研究小组将最初研究中健康志愿者的药代动力学数据与疗效试验中的患者结合起来--来自718人的近4500次药物测量。他们还测量了高铁血红蛋白的水平，这是衡量体内氧化活动的一个指标。这两项分析显示，药物的新陈代谢（由其从体内消除的速度反映出来，而不是暴露于母体化合物）决定了其在预防间日疟复发方面的活性，它表明塔非诺喹转化为氧化代谢物是其抗疟活性的原因，正如伯氨喹一样。高级作者、泰国玛希隆大学热带医学系和牛津大学热带医学与全球健康中心的热带医学教授尼古拉斯-怀特总结说："我们的分析提供了强有力的证据支撑，目前推荐的成人剂量的他费诺奎不足以在所有成年人中实现根本性治愈。在流行地区，间日疟复发导致大量发病，并造成死亡，特别是在幼儿中。塔非诺喹可以在一个治疗剂量内预防疟疾复发，因此有可能是抗疟治疗的一个重大进展。掌握正确的剂量是至关重要的。现在应在前瞻性研究中评估增加剂量的疗效、耐受性和安全性"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1338509.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1338509.htm

巧用生物钟的"时差" - 防治疟疾的新方法

巧用生物钟的"时差"-防治疟疾的新方法几乎所有的生物都拥有与生俱来的时钟，这些时钟管理着从食欲和激素浓度到全天基因活动时间的各种变化。在6月6日发表在《美国国家科学院院刊》上的一项研究中，研究人员分析了在泰国和柬埔寨边境的医疗机构出现的病人的基因活动，这些病人的血液中有疟疾感染的迹象。研究小组发现，疟疾寄生虫以某种方式将它们的分子节律与宿主的内部24小时时钟同步，它们各自的基因在一天内完美地相互上升和下降，就像两个同步摆动的钟摆。杜克大学、佛罗里达大西洋大学和武装部队医学研究所的研究小组说，这些发现可能为新的抗疟疾药物铺平道路，使疟疾的内部时钟与宿主脱节，本质上使寄生虫"时差"。高级作者、杜克大学生物学教授SteveHaase说："我们有理由关心这个问题。"我们正在使用最后一线药物，即基于青蒿素的综合疗法，而且我们已经在东南亚看到了对这些药物的抗性。探索一些抗击疟疾的新思路是有意义的。"当一个人患有疟疾时，一个致命的循环在他们的身体内重复进行。这种疾病反复出现的发烧高峰是由微小的疟原虫引起的，它们侵入人的红血球，进行繁殖，然后齐刷刷地爆发出来，数以百万计地喷入血液中，侵入其他细胞，开始新的循环。这个循环每24、48或72小时重复一次，取决于疟原虫的种类。这让科学家们想知道：这些寄生虫会不会以某种方式与它们的宿主的24小时昼夜节律相协调？为了找到答案，研究人员收集了10名对间日疟引起的疟疾检测呈阳性的人的血液，间日疟是在亚洲和拉丁美洲发现的最主要的疟疾寄生虫品种。然后他们在两天内每三小时分析一次这些样本中的RNA，以弄清当寄生虫在受害者的红血球内成熟时，哪些基因是活跃的。利用一种叫做RNA测序的技术，研究小组追踪了病人的免疫细胞和潜伏在他们血液中的寄生虫中的1000多个基因的表达。研究人员发现有数百个基因遵循着类似时钟的节奏，在一天中的某些时间段会上升，在其他时间段则会关闭。利用这些数据，他们开发了一种方法来计算每个病人的内部时钟时间，也计算他们的寄生虫。然后他们计算了基因表达节奏的吻合程度。间日疟原虫有着每48小时重复一次的生命周期，寄生虫的时钟每转一圈，其宿主的24小时身体时钟就转两圈。研究小组发现，并不是每个病人的24小时内部时钟都按照完全相同的时间表运行。有些人的周期在一天中较早开始；有些则较晚。但是无论一个人的生物节律如何变化，他们的疟疾寄生虫中的循环基因都是一致的。研究人员已经知道，疟疾寄生虫有自己的内部计时机制。在2020年的一项研究中，Haase及其同事确定，即使在体外生长，没有像宿主的饮食或睡眠周期这样的线索来帮助它们确定时间，疟原虫仍然可以保持节拍。它们的节奏性要感谢一个内部节拍器，该节拍器自行运转，并使寄生虫的基因以固定的间隔上升和下降。但是新的研究显示了更多的东西。Haase说："这些结果表明，寄生虫的时钟和宿主的时钟在相互交谈。"科学家们仍然不知道是什么促使疟疾寄生虫与宿主的节律相协调。Haase说："寄生虫很可能是在利用其宿主的内部节律来达到自己的目的，但这种优势的性质还不清楚。"一种理论是，寄生虫安排它们从红血球中出现的时间，以避开受害者的免疫系统最活跃的时候，使自己不那么容易被攻击。"它们也可能在为它们的发育周期计时，以便它们有适当的营养。我们不知道。所以这是一个大问题。"美国已经有70多年没有出现过疟疾疫情了，但这种疾病仍然是世界上较贫穷和热带地区的一个主要死亡原因，仅在2021年就有61.9万人死亡，其中大部分是儿童。部分原因是疟疾有能力躲避攻击。治疗疟疾的药物已经存在了数百年，但现有武器库中的许多药物正在失去效力，因为世界上某些地区的寄生虫种群正在发展出绕过它们的方法。研究人员说，如果他们能够弄清楚疟疾寄生虫如何在人类中保持同步，就有可能开发出新的药物，使寄生虫的时钟与宿主的时钟脱钩，从而帮助免疫系统更好地对抗入侵者。其他宿主物种的研究结果也很有希望。在小鼠身上，节奏与宿主不同步的疟疾寄生虫传播感染的效果只有一半。作为下一步，研究人员正试图弄清楚寄生虫和人类的时钟是如何相互"沟通"的，以使它们的周期保持一致。哈斯说："它们必须有一些分子信号来回传递给对方。我们不知道它们是什么，但如果我们能破坏它们，那么我们可能有机会进行干预。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1366103.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1366103.htm

mRNA疫苗为抗击疟疾提供了有力支持 可帮助拯救数百万人的生命

mRNA疫苗为抗击疟疾提供了有力支持可帮助拯救数百万人的生命最近在疫苗开发方面取得的技术进展--例如针对SARS-CoV2（导致COVID-19的病毒）的mRNA疫苗--可以为新一代疟疾疫苗铺平道路。现在，一个研究小组已经开发出两种候选mRNA疫苗，它们在减少疟疾感染和传播方面都非常有效。科学家们还发现，这两种实验性疫苗诱发了强大的免疫反应，无论它们是单独给予还是联合给予。这项研究由乔治-华盛顿大学领导，于12月1日发表在《npjVaccines》杂志上，这是一份开放性科学杂志，是《自然》杂志的一部分。乔治华盛顿大学米尔肯研究所公共卫生学院全球健康教授NirbhayKumar说："消除疟疾不会在一夜之间完成，但这种疫苗有可能将疟疾从世界许多地方驱逐出去。mRNA疫苗技术真的可以改变游戏规则。我们看到这项技术在对抗COVID-19方面是多么成功，在这项研究中，我们对其进行了调整，并将其用于开发对抗疟疾的工具。"Kumar和他的研究团队专注于恶性疟原虫，这是导致疟疾的四种寄生虫之一，对人类来说是最致命的。恶性疟原虫和间日疟原虫通过按蚊叮咬传播，占全球所有疟疾病例的90%以上，占所有疟疾死亡病例的95%。大多数病例和死亡发生在撒哈拉以南非洲地区，但世界上一半的人口都有感染这种致命疾病的风险。库马尔的团队开发了两种mRNA疫苗，以破坏该寄生虫生命周期的不同部分。研究人员用一种针对帮助寄生虫在体内移动并侵入肝脏的蛋白质的mRNA疫苗免疫了一组小鼠。他们用一种针对帮助寄生虫在蚊子中肠繁殖的蛋白质的疫苗免疫了另一组小鼠。然后用导致感染的寄生虫对免疫小鼠进行挑战，并对疫苗诱导的抗体进行测试以确定是否可阻断疟疾传播。该研究发现，两种疫苗都能在小鼠体内诱导出有效的免疫反应，并且在减少宿主和蚊子媒介的感染方面非常有效。研究人员说，在寄生虫传播给健康蚊子期间，保护性抗体的存在极大地减少了蚊子中的寄生虫数量，这是破坏疟疾传播的一个重要步骤。Kumar说："这些疫苗对预防感染非常有效，它们几乎完全消灭了疟原虫的传播能力。"研究小组还用两种疫苗一起对小鼠进行免疫，并发现共同免疫能有效减少感染和传播，而不影响免疫反应。为了了解mRNA疫苗与其他基于核酸的疫苗平台相比有何优势，Kumar和团队使用DNA质粒重复了实验。他们发现，与基于DNA的疫苗相比，mRNA疫苗在诱导免疫反应方面要优越得多。该团队希望通过更多的研究，包括在非人类灵长类动物模型中的研究，将疫苗推向市场，目的是生产可以安全用于人类的疫苗。Kumar说："拥有一种能够有效破坏疟疾寄生虫生命周期的多个部分的疫苗鸡尾酒是疟疾疫苗开发的关键，这项研究使我们离生产可安全用于人类的疫苗更近了一步，以预防疾病，拯救生命--最终目标是战胜这种疾病。"这项研究得到了美国国立卫生研究院的支持，发表在12月1日的《npjVaccines》杂志上。该团队与宾夕法尼亚大学的科学家和其他合作者合作开发了这些疫苗，并已申请了专利。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1335441.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1335441.htm