港大医学院与科大研发新技术 助癌症免疫治疗

#港闻【Now新闻台】港大医学院与科大的研究团队研发新技术，利用干细胞生成人类免疫细胞，提高癌症免疫治疗疗效。港大医学院与科大的团队指，以往癌症患者因免疫细胞不足，无法有效对抗癌细胞，而团队首次利用一种「人类扩展潜能干细胞」，在实验室环境中产生免疫细胞用于癌症免疫疗法，能够复制人体生成免疫细胞的自然过程，团队亦针对肝癌制定策略，提高免疫细胞的癌症靶向疗效。

突变混杂：为什么某些癌症免疫疗法并不总是如期奏效？

突变混杂：为什么某些癌症免疫疗法并不总是如期奏效？在这种因突变而导致DNA错配修复高度缺陷的结肠肿瘤中，T细胞（标记为黑色、绿色和红色）主要积聚在支持组织（粉红色区域）中，只有极少数渗入肿瘤细胞（被支持组织包围的岛屿）。图片来源：研究人员提供麻省理工学院的一项新研究揭示了一种可能的解释。在一项对小鼠的研究中，研究人员发现，测量肿瘤内突变的多样性比测量突变的总体数量更能准确预测治疗是否会成功。如果在临床试验中得到验证，这一信息将有助于医生更好地确定哪些患者将从检查点阻断抑制剂中获益。"免疫检查点疗法虽然在适当的情况下非常有效，但并非对所有癌症患者都有效。这项研究清楚地表明了癌症遗传异质性在决定这些疗法有效性方面的作用，"麻省理工学院科赫癌症研究所（KochInstituteforCancerResearch）成员、大卫-科赫生物学教授泰勒-杰克斯（TylerJacks）说。Jacks、Jacks实验室的前麻省理工学院博士后、现冷泉港实验室助理教授PeterWestcott和EMBL欧洲生物信息研究所（EMBL-EBI）研究小组组长IsidroCortes-Ciriano是这篇论文的资深作者，论文于9月14日发表在《自然-遗传学》（NatureGenetics）杂志上。突变的多样性在所有类型的癌症中，有一小部分肿瘤具有所谓的高肿瘤突变负荷（TMB），这意味着它们的每个细胞中都有非常多的突变。这些肿瘤中有一部分存在DNA修复缺陷，最常见的是DNA错配修复。由于这些肿瘤有如此多的突变蛋白，它们被认为是免疫疗法治疗的理想候选者，因为它们为T细胞提供了大量潜在的攻击目标。在过去几年中，FDA批准了一种名为pembrolizumab的检查点阻断抑制剂，这种抑制剂通过阻断一种名为PD-1的蛋白质来激活T细胞，用于治疗几种TMB较高的肿瘤。然而，随后对接受这种药物治疗的患者进行的研究发现，尽管他们的肿瘤具有较高的突变负荷，但其中一半以上的患者反应不佳或仅表现出短暂的反应。麻省理工学院的研究小组设计了小鼠模型，密切模拟高突变负荷肿瘤的发展过程，从而开始探索为什么有些患者的反应比其他患者好。这些小鼠模型携带有驱动结肠癌和肺癌发展的基因突变，以及一种在这些肿瘤开始发展时会关闭DNA错配修复系统的突变。这导致肿瘤产生许多额外的突变。当研究人员用检查点阻断抑制剂治疗这些小鼠时，他们惊讶地发现，这些小鼠对治疗都没有很好的反应。"我们验证了我们正在非常有效地使DNA修复途径失活，从而导致大量突变。"Westcott说："这些肿瘤看起来就像人类癌症一样，但它们并没有更多地被T细胞浸润，也没有对免疫疗法产生反应。"肿瘤内异质性研究人员发现，缺乏反应似乎是一种称为瘤内异质性的现象造成的。这意味着，虽然肿瘤有很多突变，但肿瘤中每个细胞的突变往往与其他大多数细胞不同。因此，每种癌症突变都是"亚克隆"的，即在少数细胞中表达。(克隆"突变是指在所有细胞中都有表达）。在进一步的实验中，研究人员探索了改变小鼠肺部肿瘤异质性的情况。他们发现，在具有克隆突变的肿瘤中，检查点阻断抑制剂非常有效。然而，当他们通过混合具有不同突变的肿瘤细胞来增加异质性时，他们发现治疗效果变差了。Westcott说："这向我们表明，瘤内异质性实际上干扰了免疫反应，只有在克隆性肿瘤中，才能真正获得强有力的免疫检查点阻断反应。"未能激活研究人员说，之所以会出现这种微弱的T细胞反应，似乎是因为T细胞根本没有看到足够多的特定癌蛋白或抗原就被激活了。当研究人员给小鼠植入含有亚克隆水平蛋白质的肿瘤时，这些蛋白质通常会诱发强烈的免疫反应，但T细胞却无法变得足够强大来攻击肿瘤。Westcott说："你可以拥有这些具有强大免疫原性的肿瘤细胞，它们本应导致深刻的T细胞反应，但在这种低克隆水平下，它们就完全隐身了，免疫系统无法识别它们。T细胞识别的抗原数量不足，因此它们的启动不足，无法获得杀死肿瘤细胞的能力。"为了弄清这些发现是否可以推广到人类患者身上，研究人员分析了两项小型临床试验的数据，这些试验的对象是接受过检查点阻断抑制剂治疗的结直肠癌或胃癌患者。在分析了患者肿瘤的序列后，他们发现，肿瘤比较均匀的患者对治疗的反应更好。结论与启示Cortes-Ciriano说："我们对癌症的认识在不断提高，这也为患者带来了更好的治疗效果。得益于先进的研究和临床研究，癌症确诊后的生存率在过去20年中有了显著提高。我们知道，每位患者的癌症都不尽相同，需要采取量身定制的方法。个性化医疗必须考虑到新的研究，这些研究正在帮助我们理解为什么癌症治疗对某些患者有效，而不是对所有患者有效"。研究人员说，这些发现还表明，用阻断DNA错配修复途径的药物治疗患者，希望产生更多T细胞可以靶向的突变，可能于事无补，反而可能有害。其中一种药物目前正在临床试验中。"如果试图使现有的癌症发生突变，在原发部位已经有许多癌细胞，而其他癌细胞可能已经扩散到全身，那么你就会创造出一个超级异质的癌症基因组集合。我们的研究结果表明，由于瘤内异质性很高，T细胞的反应很混乱，对免疫检查点疗法完全没有反应。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386231.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386231.htm

纯私人太空任务Ax-2将在太空中培育干细胞 为世界首次

纯私人太空任务Ax-2将在太空中培育干细胞为世界首次据悉，Ax-2任务计划于美国东部时间5月21日下午5时37分从佛罗里达州肯尼迪航天中心搭乘SpaceX的猎鹰9号火箭发射升空。按照任务计划，Ax-2任务宇航员将在国际空间站培育诱导性多能干细胞(iPSC)，其可以发育成构成人体的三种主要细胞群。培育这些干细胞并让它们在太空中分化，可以让研究人员确定微重力如何影响其发育成大脑和心脏细胞等其他类型的细胞。这项研究的联合负责人、洛杉矶西达赛奈医疗中心细胞生物学家阿伦·夏尔马（ArunSharma）在一份声明中说：“将iPSC用于医疗领域的一个主要挑战是培育足够多的高质量干细胞。”“我们希望能够以数十亿计的数量进行大规模培育，这样就可以将它们用于许多不同的方面，包括发现可能改善心脏功能的新药。虽然在过去的几年里，我们在这方面做得越来越好，但在培育干细胞方面仍然存在一定限制，我们认为微重力可能会克服其中的一些限制。”根据洛杉矶西达赛奈医疗中心的说法，iPSC是一种功能强大的干细胞。科学家通过对成年细胞进行重新编程，使其回到一种被称为“多能性”的状态，几乎可以发育成人体中发现的任何细胞类型。这使得多能干细胞在开发疾病模型和定制化治疗方法方面非常重要。然而，在地面培育多能干细胞很麻烦，部分原因是地球引力效应会影响这些细胞的发育。在国际空间站的低重力环境中，可以解决这个棘手的问题。这项任务的联合首席研究员、西达赛奈医疗中心理事会再生医学研究所执行主任克莱夫·斯文森（CliveSvendsen）在声明中说，“重力不断地将这些多能干细胞拉向地球，对它们施加压力，刺激干细胞开始转化为其他细胞。但在微重力环境下，这种影响将不复存在，”通过移除重力因素，研究人员能够测试干细胞是否会在太空中生长得更快，是否会出现更少的基因突变，并保持多能性的状态。斯文森说：“这是这次新任务的目标，我们都非常期待看到那里发生的事情。”西达赛奈医疗中心的一个团队将在发射前一周抵达肯尼迪航天中心，准备干细胞并将其装载到载人龙飞船上。如果一切顺利，Ax-2任务的机组成员将在5月21日乘坐猎鹰9号火箭搭载的载人龙飞船发射升空。这次任务只持续一周时间，未来几个月还有更长时间的任务，计划进一步测试干细胞在太空飞行中分裂和复制DNA的能力。私人太空公司AxiomSpace总部位于美国国家航空航天局约翰逊航天中心所在地德克萨斯州休斯顿。公司表示，AxiomSpace目标是“为创新者、政府和个人普遍提供造访近地轨道的服务”。Ax-2任务将是AxiomSpace组织前往国际空间站的第二次任务。第一次任务Ax-1于2022年4月份通过SpaceX的猎鹰9号火箭发射升空，并将四名私人宇航员送入国际空间站，前后持续两周多的时间。Ax-1也是第一次前往国际空间站的私人宇航员任务。AxiomSpace也在自行开发空间站模块，并将在未来几年内发射到国际空间站。最终这些空间站模块将从国际空间站分离出来，在近地轨道上组成公司自己的私人空间站。（辰辰）...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1358895.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1358895.htm

科学家发现对抗癌症微妙基因操纵的药物

科学家发现对抗癌症微妙基因操纵的药物了解DNA缺失许多癌症都会删除一段名为9p21的DNA。事实上，它是所有癌症中最常见的DNA缺失，在某些癌症（如黑色素瘤、膀胱癌、间皮瘤和某些脑癌）中的发生率高达25%-50%。科学家们早就知道，带有9p21缺失的癌症意味着患者的预后更差，而且对免疫疗法--旨在增强患者对癌症的天然免疫反应的治疗策略--产生抗药性。这种缺失有助于癌细胞避免被免疫系统发现和消灭，部分原因是它促使癌细胞分泌出一种叫做MTA的有毒化合物，这种化合物会损害免疫细胞的正常功能，并阻碍免疫疗法的有效性。口腔鳞状癌细胞（白色）被两个细胞毒性T细胞（红色）攻击的伪彩色扫描电子显微镜照片。资料来源：美国国立卫生研究院国家癌症研究所贝勒医学院邓肯综合癌症中心RitaElenaSerda。新药的潜力"在动物模型中，我们的药物能将MTA降回正常值，免疫系统重新启动，"领导这项研究的戴尔医学院分子生物科学系研究副教授兼肿瘤学副教授埃弗雷特-斯通（EverettStone）说。"我们在肿瘤周围看到了更多的T细胞，它们处于攻击模式。T细胞是一种重要的免疫细胞类型，就像一支特警队，能够识别肿瘤细胞，并为它们注入大量酶，从内到外啃噬肿瘤。"斯通设想将这种药物与免疫疗法结合使用，以提高其疗效。该研究的共同第一作者是前UT博士后研究员、现任武田肿瘤公司科学家的DonjetaGjuka，以及前布里格姆妇女医院和丹娜法伯癌症研究所博士后研究员、现任麻省总布里格姆医院住院医师的ElioAdib。了解受缺失影响的基因9p21缺失会导致癌细胞中一些关键基因的缺失。一对产生细胞周期调节因子的基因消失了，而细胞周期调节因子是保持健康细胞以缓慢、稳定的速度生长和分裂的蛋白质。当这些基因丢失时，细胞就会肆意生长。这就是它们致癌的原因。同样被删除的还有一个管家基因，它能产生一种分解毒素MTA的酶。斯通认为，正是这种基因的缺失让癌细胞获得了一种新的超级能力：使免疫系统失活的能力。斯通说："当癌细胞失去这两个基因时，它就获得了一举两得的效果。它失去了通常防止其失控生长的制动器。与此同时，它还解除了人体警察部队的武装。因此，它会变成一种更具侵略性和恶性的癌症。"为了制造出候选药物，斯通和他的同事们首先利用人体自然产生的有助于分解MTA的酶，然后加入柔性聚合物。斯通说："这已经是一种非常好的酶，但我们需要对其进行优化，使其在体内的作用时间更长。如果我们只注射天然酶，它会在几小时内被排出体外。在小鼠体内，我们的改良版能在血液循环中存活数天；在人体内，它的存活时间会更长。"研究人员计划对他们这种名为PEG-MTAP的药物进行更多的安全性测试，并正在寻求资金将其用于人体临床试验。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1390517.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1390517.htm

阿尔伯特·爱因斯坦医学院研究人员正开发有希望的癌症新疗法

阿尔伯特·爱因斯坦医学院研究人员正开发有希望的癌症新疗法现在，阿尔伯特·爱因斯坦医学院的科学家们在11月15日发表在《临床研究杂志》(JCI)上的一项研究中描述了可能加强免疫检查点疗法有效性的发现。爱因斯坦研究小组没有召集T细胞对抗癌症，而是使用了不同的人类免疫细胞，即自然杀伤（NK）细胞。免疫细胞表面布满了被称为"检查点"蛋白的受体，它们防止免疫细胞偏离其通常的目标（病原体感染的细胞和癌细胞）。当免疫细胞上的检查点受体与人体自身正常细胞所表达的蛋白质结合时，这种相互作用就会对可能的免疫细胞攻击踩下刹车。邪恶的是，大多数类型的癌细胞都表达了与检查点蛋白结合的蛋白质，欺骗免疫细胞，使其停止工作，不攻击肿瘤。ZangXingxing博士资料来源：阿尔伯特-爱因斯坦医学院免疫检查点抑制剂是一种单克隆抗体，旨在通过阻断肿瘤蛋白或与肿瘤蛋白结合的免疫细胞受体来缩短免疫细胞/癌细胞的相互作用。由于没有刹车的阻碍，免疫细胞可以直接攻击和摧毁癌细胞。检查点抑制剂的有限有效性促使Zang博士和其他科学家研究涉及NK细胞的检查点途径，NK细胞与T细胞一样，在消除不需要的细胞方面发挥着重要作用。一种名为PVR的癌细胞蛋白很快吸引了他们的注意，研究人员意识到PVR可能是人类癌症用来阻碍免疫系统攻击的一种非常重要的蛋白质。PVR蛋白在正常组织中通常不存在或非常少，但在许多类型的肿瘤中却大量存在，包括结肠直肠癌、卵巢癌、肺癌、食道癌、头颈癌、胃癌和胰腺癌，以及骨髓性白血病和黑色素瘤。此外，PVRs似乎通过与一种叫做TIGIT的检查点蛋白结合来抑制T细胞和NK细胞的活性，这促使人们通过使用针对TIGIT的单克隆抗体来中断TIGIT/PVR途径。目前全世界有100多项针对TIGIT的临床试验正在进行中。然而，包括两个大型三期临床试验在内的一些临床研究最近未能改善癌症的结果。与此同时，癌细胞蛋白PVR被发现在NK细胞上有另一个"结合伙伴"。KIR2DL5。为了找到答案，Zang和他的同事们合成了一个针对KIR2DL5的单克隆抗体，并使用该抗体进行了体外和体内实验。在他们的JCI论文中，Zang博士及其同事证明了KIR2DL5是人类NK细胞表面普遍存在的检查点受体，PVR癌症蛋白利用它来抑制免疫攻击。在涉及几种人类癌症的人源化动物模型的研究中，研究人员表明，他们针对KIR2DL5的单克隆抗体通过阻断KIR2DL5/PVR途径，使NK细胞能够大力攻击和缩小人类肿瘤，并延长动物生存期。这些临床前发现提高了希望，即针对KIR2DL5/PVR途径是一个好主意，新开发的单克隆抗体可能是一种有效的免疫疗法。阿尔伯特·爱因斯坦医学院已经提交了包括抗体药物在内的KIR2DL5/PVR免疫检查点的专利申请，并对进一步开发和商业化该技术的合作感兴趣。Zang博士之前已经开发了10多种免疫检查点抑制剂并申请了专利。其中一种抑制剂目前正在中国进行2期临床试验，涉及数百名晚期实体癌（非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鼻咽癌、头颈癌、黑色素瘤、淋巴瘤）或复发性/难治性血癌（急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征）患者。另一种免疫检查点抑制剂将于明年开始在美国的癌症临床试验中进行评估。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1333899.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1333899.htm

科学家头颈部癌症免疫疗法的潜在新目标

科学家头颈部癌症免疫疗法的潜在新目标一张彩色扫描电子显微照片描绘了一个单一的人类口腔鳞癌细胞，这是最常见的头颈癌形式最近发表在PNASNexus上的这一结果意味着癌症免疫疗法可能有了新的目标和策略，迄今为止，这些疗法对某些头颈部癌症产生了不一致的结果。端粒酶逆转录酶（TERT）是一种在大约85%的肿瘤细胞中大量产生的抗原。抗原是一种毒素或其他物质，能激起对该物质的免疫反应。癌症患者中的TERT尤其如此。但是TERT的表达对肿瘤内适应性免疫的调控的影响并不了解。在这项新研究中，共同资深研究作者、加州大学圣地亚哥分校医学院教授、加州大学圣地亚哥分校Moores癌症中心免疫学实验室主任MaurizioZanetti博士及其同事使用了癌症基因组图谱的RNA测序数据。共同第一作者、加州大学圣地亚哥分校医学院副教授HannahCarter博士说："我们的数据是通过对TheCancerGenomeAtlas这一宝贵的公共肿瘤测序数据集进行有针对性的计算再分析而出现的，该数据集由免疫学的核心原则指导。"具体来说，Zanetti、Carter和他们的合作者研究了11种实体瘤类型，以调查TERT表达与渗入肿瘤微环境的B和T细胞之间的潜在相互作用。B细胞是免疫反应细胞，对抗原（从细菌和病毒到毒素）产生抗体。T细胞是免疫细胞，针对并摧毁体内已被抗原占据或变成癌症的细胞。但是B细胞也向T细胞提出抗原，在这个过程中触发它们的激活。研究人员在四种癌症类型中发现了TERT表达与B细胞和T细胞之间的正相关关系，其中头颈部鳞状细胞癌的关联性最强，这种疾病发生在口腔、鼻腔和喉咙的粘膜上。他们发现，发现这种关联的病人与更有利的临床结果有关。这些发现表明B和T淋巴细胞在肿瘤内从新形成淋巴结构，而TERT是一种潜在的连接抗原。头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是第六种最常见的恶性肿瘤。它占所有头颈部癌症的90%。该病的主要原因是长期吸烟、饮酒和感染高风险类型的人类乳头瘤病毒。在美国，每年大约有66,000个新的头颈部癌症诊断，15000人死亡。HNSCC的死亡率很高。大约50至60%的病人在诊断后一年内死亡；总的五年生存率（诊断后五年内活着的病人）仅为50%。对无法通过手术切除的HNSCC肿瘤的治疗包括化疗、放疗和免疫检查点治疗，尽管只有一小部分患者从免疫检查点治疗中受益。Zanetti说，新的发现指出了治疗HNSCC的潜在新方法，特别是对结果较差的高风险患者。"癌症免疫疗法是指通过利用患者自身的免疫系统来对抗恶性肿瘤来治疗患者。"Zanetti说："理想情况下，我们应该加强患者体内已经存在的机制。""目前的重点是新抗原（当肿瘤DNA发生某些突变时在癌细胞上形成的蛋白质）和免疫检查点抑制剂（如单克隆抗体等药物），这些药物针对并阻止有助于保护癌细胞免受T细胞攻击的行动。但这些疗法只是部分有效，而且只对某些类型的癌症有效。我们的研究结果提供了证据，证明高的TERT表达是在肿瘤内产生高水平的B和T细胞的关键信号，这表明了开发肿瘤内免疫疗法以加强已经存在的抗肿瘤免疫的新途径"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1356455.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1356455.htm