潜在的危险：研究称CRISPR疗法可能会促进癌症的发生

潜在的危险：研究称CRISPR疗法可能会促进癌症的发生特拉维夫大学的研究人员日前警告说：“CRISPR基因组编辑方法非常有效，但不一定安全。有时被裂解的染色体不会恢复，基因组的稳定性受到影响--从长远来看，这可能会促进癌症的发生。”根据特拉维夫大学最近的研究，使用CRISPR疗法--一种新的、获得诺贝尔奖的技术，需要裂解和编辑DNA，来治疗包括癌症、肝脏和肠道疾病以及遗传综合症在内的疾病，会带来危害。研究人员观察了这种技术如何影响T细胞，即免疫系统中的白血球，并发现高达10%的被处理细胞失去了遗传物质。他们解释说，这种损失可能导致基因组的不稳定，从而可能导致癌症。特拉维夫大学的Wise生命科学学院和Dotan高级治疗中心的AdiBarzel博士领导了这项研究，该研究是特拉维夫苏拉斯基医疗中心（Ichilov）和特拉维夫大学之间的合作，以及TAU医学院和EdmondJ.Safra生物信息学中心的AsafMadi博士和UriBen-David博士。这项研究最近发表在著名科学杂志《自然-生物技术》上。CRISPR是一种革命性的DNA编辑技术，它在特定的位置裂解DNA序列，以消除不需要的片段或修复或引入有益的片段。这种方法大约在十年前开发，已经证明在治疗各种疾病方面相当成功，包括癌症、肝病、遗传综合症等等。第一个使用CRISPR的授权临床研究于2020年在宾夕法尼亚大学进行，当时研究人员将该技术应用于T细胞--免疫系统的白血细胞。使用来自捐赠者的T细胞，科学家们创造了一个针对癌细胞的工程受体，同时使用CRISPR破坏了编码原始受体的基因，否则这些基因会促使T细胞攻击接受者体内的细胞。在本研究中，研究人员试图研究CRISPR疗法的潜在好处是否可能被裂解本身造成的风险所抵消，假设破碎的DNA并不总是能够恢复。Ben-David博士和他的研究助理EliReuveni解释说：“我们细胞中的基因组经常由于自然原因而断裂，但通常它能够自我修复，不会造成伤害。不过，有时某条染色体还是无法反弹，大段的，甚至是整个染色体都会丢失。这种染色体的中断会破坏基因组的稳定性，我们经常在癌细胞中看到这种情况。因此，CRISPR疗法，即故意裂解DNA作为治疗癌症的手段，在极端情况下，可能实际上会促进恶性肿瘤的发生。”为了检查潜在损害的程度，研究人员重复了2020年宾夕法尼亚州的实验，在完全相同的位置--2号、7号和14号染色体（人类基因组的23对染色体）上裂解T细胞的基因组。使用一种称为单细胞RNA测序的最先进技术，他们分别分析每个细胞，并测量每个细胞中每个染色体的表达水平。通过这种方式，在一些细胞中检测到了遗传物质的明显损失。例如，当14号染色体被裂解时，约有5%的细胞显示该染色体很少或没有表达。当所有的染色体同时被切割时，损伤增加，分别有9%、10%和3%的细胞无法修复14号、7号和2号染色体的断裂。然而，这三条染色体在遭受损害的程度上确实有所不同。Madi博士和他的学生EllaGoldschmidt解释说：“单细胞RNA测序和计算分析使我们能够获得非常精确的结果。我们发现，造成损害差异的原因是...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1314173.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1314173.htm

耶鲁大学研究人员发现治疗癌症的新方法

耶鲁大学研究人员发现治疗癌症的新方法一项新的研究表明，带有额外染色体的癌细胞依靠这些额外染色体来生长肿瘤，而移除这些额外染色体可以阻止肿瘤的形成。这项研究为选择性地针对这些额外染色体治疗癌症开辟了一条潜在的新途径。"人体细胞通常有23对染色体；额外的染色体是一种异常，被称为非整倍体。"耶鲁大学医学院外科助理教授、该研究的资深作者杰森-谢尔特泽（JasonSheltzer）说："以正常皮肤或正常肺组织为例，99.9%的细胞都有正确的染色体数目。但我们100多年前就知道，几乎所有癌症都是非整倍体。"然而，我们还不清楚多余的染色体在癌症中扮演什么角色--例如，它们是导致癌症还是由癌症引起的。"长期以来，我们可以观察到非整倍体，但无法对其进行操作。我们只是没有合适的工具，"身兼耶鲁大学癌症中心研究员的谢尔特泽说。"但在这项研究中，我们利用基因工程技术CRISPR开发出了一种新方法，可以消除癌细胞中的整条染色体，这是一项重要的技术进步。能够以这种方式操纵非整倍体染色体，将使我们对它们的功能有更深入的了解"。这项研究由实验室前成员VishruthGirish和AsadLakhani共同领导，VishruthGirish现在是约翰霍普金斯医学院的博士生，AsadLakhani现在是冷泉港实验室的博士后研究员。研究人员利用他们新开发的方法--他们称之为"利用CRISPR靶向技术恢复非整倍体细胞中的非整倍体"（RestoringDisomyinAneuploidcellsusingCRISPRTargeting），或称"ReDACT"--靶向黑色素瘤、胃癌和卵巢细胞系中的非整倍体。具体来说，他们切除了1号染色体长部分（也称为"q臂"）的第三个异常拷贝，这种异常拷贝存在于几种癌症中，与疾病进展有关，并且发生在癌症发展的早期。当我们消除这些癌细胞基因组中的非整倍体时，就会削弱这些细胞的恶性潜能，使它们丧失形成肿瘤的能力。基于这一发现，研究人员提出癌细胞可能有"非整倍体"的偏好--这一名称参考了早先的研究，该研究发现消除癌基因（可将细胞转化为癌细胞）会破坏癌细胞形成肿瘤的能力。这一发现催生了一种被称为"癌基因成瘾"的癌症生长模型。在研究额外的1q染色体拷贝如何促进癌症时，研究人员发现，当多个基因过度表达时，它们会刺激癌细胞生长--因为它们在三条染色体上编码，而不是典型的两条染色体。某些基因的过量表达也让研究人员发现了一个漏洞，利用这个漏洞，他们可能会将目标锁定在非整倍体癌症上。以前的研究表明，1号染色体上编码的一个名为UCK2的基因是激活某些药物所必需的。在新的研究中，Sheltzer和他的同事发现，由于UCK2的过度表达，具有额外1号染色体拷贝的细胞比只有两个拷贝的细胞对这些药物更敏感。此外，他们还观察到，这种敏感性意味着药物可以改变细胞进化的方向，使其远离非整倍体，从而使细胞群体的染色体数目正常，因此癌变的可能性较小。当研究人员制造一种含有20%非整倍体细胞和80%正常细胞的混合物时，非整倍体细胞占据了上风：九天后，它们占到混合物的75%。但当研究人员将20%的非畸形细胞混合物暴露在一种依赖UCK2的药物中时，9天后，非畸形细胞只占混合物的4%。谢尔特泽说："这告诉我们，非整倍体细胞有可能成为癌症的治疗靶点。几乎所有癌症都是非整倍体，因此，如果有办法选择性地靶向那些非整倍体细胞，那么从理论上讲，这可能是一种靶向癌症的好方法，同时对正常的非癌组织影响最小。"在这种方法进行临床试验之前，还需要进行更多的研究。但谢尔策的目标是将这项工作推进到动物模型中，评估更多的药物和其他非整倍体，并与制药公司合作推进临床试验。谢尔特泽说："我们对临床转化非常感兴趣。因此我们正在考虑如何将我们的发现向治疗方向拓展。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1380265.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1380265.htm

科学家弄清感染了世界上90%人口的EBV病毒如何释放出癌症

科学家弄清感染了世界上90%人口的EBV病毒如何释放出癌症爱泼斯坦-巴尔病毒，它已经感染了世界上90%以上的人口。研究人员发现了爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）如何利用基因组的弱点导致癌症，同时降低身体抑制癌症的能力。EBV导致传染性单核细胞增多症和类似疾病，尽管通常没有症状。大多数感染是温和的，并会过去，但病毒在体内持续存在，成为潜伏或不活跃，有时会重新激活。长期的潜伏感染与一些慢性炎症和多种癌症有关。在2023年4月12日发表在《自然》杂志上的一篇新论文中，加州大学圣地亚哥分校、加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心和加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究中心的研究人员首次描述了病毒如何利用基因组的弱点导致癌症，同时降低身体抑制癌症的能力。这些发现显示了"病毒如何诱导人类11号染色体的裂解，启动一连串的基因组不稳定性，从而可能激活一个导致白血病的致癌基因并使一个主要的肿瘤抑制因子失活，"高级研究作者、加州大学圣地亚哥分校医学院医学、神经科学和细胞与分子医学特聘教授DonCleveland博士说。"这是首次证明'脆弱DNA'部位的裂解可以被选择性地诱导"。在每个人的基因组或全套基因中都有脆弱的部位，即在复制时更容易产生突变、断裂或缺口的特定染色体区域。有些是罕见的，有些是常见的；所有这些都与失调和疾病有关，有时是可遗传的条件，有时不是，如许多癌症。在新的研究中，克利夫兰及其同事重点关注EBNA1，这是一种持续存在于感染EBV的细胞中的病毒蛋白。以前已知EBNA1在EBV基因组的复制起源处的一个特定基因组序列处结合。研究人员发现，EBNA1还与人类11号染色体上一个脆弱位点的EBV样序列群结合，在该位点，蛋白质的丰度增加会触发染色体断裂。其他先前的研究表明，EBNA1抑制p53，这是一个在控制细胞分裂和细胞死亡中起关键作用的基因。正常时，它还能抑制肿瘤的形成。另一方面，p53的突变则与癌细胞生长有关。当科学家们检查了泛癌症全基因组分析项目中38种肿瘤类型的2439种癌症的全基因组测序数据时，他们发现可检测到EB病毒的癌症肿瘤显示出更高水平的11号染色体异常，包括100%的头颈癌病例。该研究的第一作者、克利夫兰实验室的博士后JuliaLi博士说："对于一种对大多数人类人口无害的无处不在的病毒来说，确定容易发展为潜伏感染相关疾病的高危人群仍然是一项持续的努力。""这一发现表明，对EBNA1诱导的11号染色体片段的易感性取决于对潜伏感染中产生的EBNA1水平的控制，以及每个人在11号染色体上存在的EB病毒样序列数量的遗传变异性。展望未来，这一知识为筛选EBV相关疾病发展的风险因素铺平了道路。此外，阻断EBNA1在11号染色体上的这组序列的结合，可以被用来预防EBV相关疾病的发展"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1354829.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1354829.htm

哈佛大学科学家发现乳腺癌成因中缺失已久的一环

哈佛大学科学家发现乳腺癌成因中缺失已久的一环研究人员说，多达三分之一的乳腺癌病例可能是通过新发现的机制发生的。研究还表明，性激素雌激素是导致这种分子功能障碍的罪魁祸首，因为它直接改变了细胞的DNA。大多数乳腺癌都是由激素波动引起的。关于雌激素在乳腺癌中的作用，普遍的看法是它是癌症生长的催化剂，因为它刺激了乳腺组织的分裂和增殖，而这一过程具有致癌突变的风险。然而，新的研究成果表明，雌激素以一种更为直接的方式造成危害。这项研究的第一作者JakeLee说："我们的工作表明，雌激素能直接诱导导致癌症的基因组重排，因此它在乳腺癌发展中的作用既是催化剂又是诱因。"虽然这项工作对治疗没有直接影响，但它可以为设计跟踪治疗反应的测试提供信息，并能帮助医生检测有某些乳腺癌病史的患者的肿瘤复发。癌细胞的诞生人体由数以亿计的细胞组成。这些细胞中的大多数都在不断地分裂和复制，这一过程日复一日，终生维持着器官的功能。每次分裂，细胞都会将其染色体--一束束紧密压缩的DNA复制到一个新细胞中。但这一过程有时会出现意外，DNA会断裂。在大多数情况下，这些DNA断裂会被保护基因组完整性的分子机器迅速修复。然而，有时DNA断裂的修复工作会出现失误，导致染色体在细胞内错位或混乱。许多人类癌症就是以这种方式在细胞分裂过程中产生的，当染色体重新排列并唤醒休眠的癌基因时，就会引发肿瘤生长。当染色体发生断裂，而断裂的染色体在断裂处被修复之前又产生了第二个拷贝时，就会发生这样的染色体乱码。然后，在一次失败的修复尝试中，一条染色体的断裂端与其姐妹拷贝的断裂端融合，而不是与其原始伙伴融合。由此产生的新结构是一个畸形的、功能失常的染色体。在下一次细胞分裂过程中，畸形染色体被拉伸到两个新出现的子细胞之间，染色体"桥"断裂，留下含有癌基因的破碎片段，这些片段不断繁殖并被激活。某些人类癌症，包括某些乳腺癌，就是在细胞染色体以这种方式重新排列时产生的。芭芭拉-麦克林托克（BarbaraMcClintock）在20世纪30年代首次描述了这种功能障碍，她随后于1983年获得了诺贝尔生理学或医学奖。癌症专家通常可以通过基因组测序在肿瘤样本中发现这种特殊的畸变。然而，一部分乳腺癌病例并不存在这种突变模式，这就提出了一个问题：是什么导致了这些肿瘤？这些"冷门"病例引起了研究作者Park和Lee的兴趣。为了寻找答案，他们分析了780例乳腺癌患者的基因组。他们期望在大多数肿瘤样本中发现经典的染色体混乱，但许多肿瘤细胞却没有这种经典分子模式的痕迹。他们看到的不是典型的畸形和不适当修补的单条染色体，而是两条染色体融合了，令人怀疑的是，这两条染色体就在癌基因所在的"热点"附近。就像在麦克林托克的模型中一样，这些重新排列的染色体形成了桥，只不过在这种情况下，桥上有两条不同的染色体。在他们的分析中，三分之一（244例）的肿瘤存在这种独特的模式。Lee和Park意识到他们发现了一种新的机制，即"毁容"染色体的产生和断裂助长了神秘的乳腺癌病例。雌激素在乳腺癌中的新作用？当研究人员放大癌基因激活的热点时，他们注意到这些区域与DNA上的雌激素结合区非常接近。众所周知，当细胞受到雌激素刺激时，雌激素受体会与基因组的某些区域结合。研究人员发现，这些雌激素结合点经常位于发生早期DNA断裂的区域附近。这提供了一个强有力的线索，即雌激素可能以某种方式参与了导致癌基因激活的基因组重组。Lee和Park根据这一线索在培养皿中对乳腺癌细胞进行了实验。他们让细胞接触雌激素，然后使用CRISPR基因编辑技术切割细胞的DNA。当细胞修补断裂的DNA时，它们启动了一个修复链，导致了Lee和Park在基因组分析中发现的同样的基因组重排。众所周知，雌激素会促进乳腺细胞的增殖，从而助长乳腺癌的生长。然而，新的观察结果使人们对这种激素有了不同的认识。这表明，雌激素是癌症发生的一个更核心的角色，因为它直接改变了细胞修复其DNA的方式。研究结果表明，他莫昔芬等抑制雌激素的药物--通常用于乳腺癌患者以防止疾病复发--的作用方式比单纯减少乳腺细胞增殖更为直接。Lee说："根据我们的研究结果，我们认为这些药物除了抑制乳腺细胞增殖外，还可能阻止雌激素在细胞中引发致癌基因组重排。这项研究可改进乳腺癌检测。例如，检测染色体重排的基因组指纹可以提醒肿瘤学家病人的疾病正在复发。"类似的跟踪疾病复发和治疗反应的方法已被广泛用于携带关键染色体易位的癌症，包括某些类型的白血病。研究人员说，从更广泛的意义上讲，这项工作强调了DNA测序和仔细的数据分析在深化癌症发展生物学方面的价值。"这一切都源于一次观察。我们注意到，我们在基因组测序数据中看到的复杂突变模式无法用教科书上的模型来解释，"Park说。"但是现在我们已经把拼图拼好了，根据新的模型，所有的模式都是合理的。这令人无比欣喜"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1370689.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1370689.htm

癌症的秘密武器？抵御病毒的酶可能助长肿瘤的进化

癌症的秘密武器？抵御病毒的酶可能助长肿瘤的进化团队获得的一个癌细胞核的三维图像显示了细胞核内的APOBEC3G蛋白（绿色）（蓝色）。在最近发表在《癌症研究》杂志上的这项新研究中，科学家们使用了一个膀胱癌的临床前模型来研究名为APOBEC3G的酶在促进该疾病方面的作用，并发现它大大增加了肿瘤细胞的突变数量，提升了膀胱肿瘤的遗传多样性并加速了死亡率。"我们的研究结果表明，APOBEC3G是膀胱癌进化的一大贡献者，它应该被视为未来治疗策略的一个目标，"研究高级作者、威尔康奈尔医学中心血液学和医学肿瘤学部门以及细胞和发育生物学部门的助理教授BishoyM.Faltas博士说，他也是纽约长老会/威尔康奈尔医学中心专门研究尿路癌的肿瘤学家。APOBEC3家族的酶能够通过化学方式修改一个胞嘧啶核苷酸（遗传密码中的字母"C"）来突变RNA或DNA。这可能导致在该位置出现错误的核苷酸。这些酶的正常作用，包括APOBEC3G，是为了对抗像HIV这样的逆转录病毒--它们试图通过突变病毒基因组中的胞嘧啶来阻碍病毒的复制。这些酶的内在危险性表明，必须有机制来防止它们伤害细胞的DNA。然而，从大约十年前开始，使用新的DNA测序技术的研究人员开始在癌症的背景下发现细胞DNA的广泛APOBEC3型突变。在2016年对人类膀胱肿瘤样本的研究中，同时也是英格兰德精密医学研究所膀胱癌研究主任、桑德拉和爱德华-梅耶癌症中心成员的法尔塔斯博士发现，这些肿瘤中很高比例的突变与APOBEC3有关-而且这些突变似乎在帮助肿瘤逃避化疗的影响方面有作用。这样的发现指出了一种可能性，即癌症通常利用APOBEC3来突变其基因组。这可能有助于它们不仅获得癌症生长所需的所有突变，而且还能提高它们此后多样化和"进化"的能力--尽管有免疫防御、药物治疗和其他不利因素，仍能进一步生长和扩散。在新的研究中，Faltas博士和他的团队，包括第一作者WeisiLiu博士，通过直接的因果关系实验，探讨了APOBEC3G在膀胱癌中的具体作用。APOBEC3G是一种在小鼠中没有发现的人类酶，因此研究小组敲除了小鼠中唯一的APOBEC3型酶的基因，用人类APOBEC3G的基因取代了它。研究人员观察到，当这些APOBEC3G小鼠暴露在一种促进膀胱癌的化学物质中时，与APOBEC基因被敲除但未被替换的小鼠（53%患癌）相比，它们更容易患上这种形式的癌症（76%患癌）。此外，在为期30周的观察期间，所有只被敲除的小鼠都存活了下来，而近三分之一的APOBEC3G小鼠则死于癌症。令他们惊讶的是，研究人员发现小鼠细胞中的APOBEC3G存在于细胞核中，而细胞的DNA是用一种"光学切片"显微镜技术保存的。在此之前，这种蛋白质被认为只存在于细胞核之外。他们还发现，与纯基因敲除小鼠的肿瘤相比，APOBEC3G小鼠的膀胱肿瘤的突变数量大约是两倍。确定了APOBEC3G的特定突变特征并在肿瘤基因组中进行了映射，研究小组发现有充分的证据表明该酶在肿瘤中造成了更大的突变负担和基因组多样性，这可能是APOBEC3G小鼠恶性程度和死亡率更高的原因。"Liu博士说："我们在这些肿瘤中看到了由APOBEC3G引起的独特的突变特征，这与APOBEC3家族的其他成员引起的特征不同。"最后，研究人员在一个广泛使用的人类肿瘤DNA数据库--癌症基因组图谱中寻找APOBEC3G的突变特征，发现这些突变似乎在膀胱癌中很常见，并与更糟糕的结果有关。Faltas博士说："这些发现将为未来通过用药物靶向APOBEC3酶来限制或引导肿瘤演变的努力提供参考。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1340505.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1340505.htm

科学家利用CRISPR基因编辑消除了癌细胞中多余的染色体

科学家利用CRISPR基因编辑消除了癌细胞中多余的染色体具有额外染色体的细胞与癌症的发展有关，但一项新的研究发现这也可能是它们的弱点该研究的高级作者JasonSheltzer说："长期以来，我们可以观察到非整倍体，但不能操纵它。我们只是没有合适的工具。但在这项研究中，我们利用基因工程技术CRISPR开发了一种新的方法来消除癌细胞中的整个染色体，这是一个重要的技术进步。能够以这种方式操纵非整倍体染色体，将使我们更深入地了解它们的功能。"首先，该团队专注于一种非整倍体，即细胞在1号染色体上获得一个被称为"q臂"的结构的第三个拷贝。这种错误从早期阶段就在多种癌症类型中发现，并与疾病的发展有关。研究人员开发了一种工具，他们称之为使用CRISPR靶向技术恢复非整倍体细胞中的二分裂（ReDACT），当他们用它来消除这些额外的染色体时，他们发现这些细胞失去了形成恶性肿瘤的能力。经过仔细检查，他们发现了一种机制，即非整倍体可能会促进癌症的发展--刺激癌症生长的特定基因被编码在三条染色体上，而不是通常的两条。接下来，研究小组测试了这种机制是否可以作为癌症的治疗目标加以利用。一个被称为UCK2的基因先前已被发现对某些药物敏感，这里的研究人员发现，这使得具有1号染色体额外拷贝的细胞（因此是UCK2的第三个拷贝）对这些药物更加敏感。研究小组将正常细胞和非整倍体细胞混合成批，后者占细胞的20%。他们发现，在没有干预的情况下，非整倍体细胞将在9天后增长到占批次的75%。但当用针对UCK2的药物治疗时，非整倍体细胞在9天后下降到仅占该批细胞的4%。Sheltzer说："这告诉我们，非整倍体可以作为癌症的一个治疗目标。几乎所有的癌症都是非整倍体，所以如果你有某种方法选择性地针对那些非整倍体细胞，理论上这可能是一种针对癌症的好方法，同时对正常的、非癌症的组织影响最小。"当然，这项研究仍然处于非常早期的阶段，到目前为止只在培养的细胞中进行了测试。但这是一个耐人寻味的想法，最终可能开启新的癌症治疗方法，而且该团队现在正在努力转向动物测试。这项研究发表在《科学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1370003.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1370003.htm