MIT在酶领域的发现使穿越血脑屏障的新机制成为可能

MIT在酶领域的发现使穿越血脑屏障的新机制成为可能现在，加州理工学院的一项新研究发现了一种以前未知的机制，某些病毒载体--设计成携带各种所需货物的蛋白质外壳--可以穿过BBB。这一机制的洞察力可能为设计用于研究和治疗的病毒载体提供一种新方法。了解这一机制和其他新机制还可以深入了解大脑的防御系统如何被新出现的病原体所利用，使研究人员能够准备好阻止它们的方法。及时发现推定BBB转运体的方法：（1）定向进化产生了具有增强大脑效力的多样化AAVs。(2)识别出BBB特异性膜蛋白，并在体外对其提高AAV效力的能力进行筛选。(3）计算方法使高通量目标筛选和新型病毒、蛋白质和化学工具的反向工程成为可能。资料来源：加州理工学院的蒂姆-谢伊和格拉迪纳鲁实验室这项研究是在VivianaGradinaru（加州理工学院05级学士）的实验室进行的，她是Lois和VictorTroendle神经科学和生物工程教授以及分子和细胞神经科学中心的主任，该中心是加州理工学院天桥和ChrissyChen神经科学研究所的一部分，研究报告于4月19日发表在《科学进展》杂志上。该研究的第一作者是加州理工学院贝克曼研究所CLOVER中心的科学主任TimothyShay（15岁博士）；生物工程研究生XiaozheDing（23岁博士）；以及CLOVER研究助理ErinSullivan。尽管BBB是大脑的强大防线，但某些病毒已经自然进化出绕过它的能力。几十年来，研究人员一直在研究如何利用这些病毒作为一种跨越BBB的特洛伊木马；为此，研究人员刮出病毒携带的原始病毒基因，然后利用它们的空壳来运送有益的治疗药物或研究工具。具有穿越BBB能力的病毒载体可以通过简单的血液注射将所需基因送入大脑，因此不需要在大脑中进行侵入性注射。不幸的是，大多数来自自然进化的病毒的载体穿越BBB的效率非常低，因此必须以高剂量给药，增加了副作用的风险。碳酸酐酶IV（CA-IV）能够增强从血流进入大脑的能力。CA-IV蛋白在小鼠血脑屏障（BBB）上表达的荧光图像和AlphaFold2生成的CA-IV与穿越BBB病毒载体的工程环结合的结构模型。资料来源：ErinSullivan和XiaozheDing，加州理工学院Gradinaru实验室在自然界的启发下，Gradinaru实验室在过去十年中使用了定向进化过程--一种由诺贝尔奖获得者FrancesArnold在加州理工学院开创的技术--来指导载体的进化并增强它们穿越BBB的能力。多年来，该小组已经产生了几十个具有不同能力的载体，以穿越BBB并针对各种组织和细胞类型，在各种物种中。在这个过程中，他们注意到不同的载体在不同的模型生物体中会有不同的表现，这表明这些载体可能各自确定了从血液到大脑的不同和有效的路径。然而，尽管研究人员知道这些载体可以穿越，但仍不清楚它们是如何穿越的。坚固的BBB墙的进入点在哪里？在这项新的研究中，由Shay、Sullivan和Ding领导的团队旨在使用一种多学科的方法来确定这些机制，该方法结合了研究人员在蛋白质化学、分子生物学和数据科学等技术方面的专长。首先，Shay和Sullivan开发了一种细胞培养筛，以快速测试在BBB表面发现的几十种不同的蛋白质在盘中增强载体感染性的能力。然后，Ding使用一个先进的计算模型（基于一个名为AlphaFold的复杂的人工智能程序）来模拟载体如何与不同的蛋白质相互作用，揭示了屏幕中发现的相互作用的几何形状。接下来，一种"疯狂三月"的竞争过程--这是一篇即将发表的论文的主题--决定了哪些载体与哪些蛋白质的相互作用最好，并重现了屏幕的实验结果。经设计的AAVs可从血液中到达大脑 经过设计的AAVs可以从血液中到达大脑，使人们对血脑屏障生物学有了更深入的了解，包括识别新的受体，这可以帮助设计下一代用于大脑的病毒和非病毒传递载体，也许还可以预测和对抗新出现的病原体。资料来源：CatherineOikonomou和VivianaGradinaru，加州理工学院该团队发现了一种特殊的酶，称为碳酸酐酶IV（CA-IV），它使一些不同的病毒载体能够穿过BBB。有趣的是，CA-IV是一种古老的酶，在包括人类在内的许多不同物种的BBB上都有发现；以前并不知道它能促进任何形式的BBB穿越过程。在未来，这种结合了实验和计算的方法可能会加速发现更多的解决BBB穿越问题的方法，而且该团队对将这些分子门路应用于脑部治疗药物的输送的可能性感到兴奋。"血脑屏障穿越是一个关键的生物学难题，"Gradinaru说。"说一种调节血液pH值并让我们品尝苏打水中的汽水的酶是帮助病毒通过BBB的一个非直观的目标将是一种轻描淡写的说法。现在我们可以利用CA-IV，以及从我们根植于识别穿越BBB的病毒载体机制的方法中继续出现的其他令人兴奋的目标，来帮助我们设计用于大脑的下一代病毒和非病毒传递载体。也许，它还将帮助我们建立起对可能劫持相同的大脑进入途径的新出现的病原体的复原力。"了解病毒载体进入大脑的一系列机制，对实现不同人群的个性化治疗至关重要。大脑和它们的BBB在不同的物种之间，甚至在人类之间都有很大的差异。事实上，一个人的BBB可以在他们自己的一生中变化。通过揭示新的BBB穿越机制，可以为具有不同生物特征的个人定制更广泛的神经药物输送方案。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1357417.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1357417.htm

研究人员发现一种致命的儿童癌症的关键弱点

研究人员发现一种致命的儿童癌症的关键弱点死于癌症的儿童中有15%是神经母细胞瘤的受害者，这是一种产生于肾上腺神经细胞的儿童癌症。近50%的高危神经母细胞瘤患儿有额外的MYCN（MYCN扩增）基因拷贝，这是神经母细胞瘤的主要驱动力和对治疗的抵抗。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1319243.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1319243.htm

能穿透血脑屏障的纳米颗粒面世

能穿透血脑屏障的纳米颗粒面世据科技日报，美国迈阿密大学科学家研制出一种能穿透血脑屏障的纳米颗粒。临床前研究表明，装载了两种靶向线粒体药物的纳米颗粒，可以有效地缩小乳腺肿瘤和脑转移瘤的大小。相关论文发表在最新一期《美国国家科学院院刊》上。Platin-M是经典化疗药物顺铂的改良版。顺铂通过破坏快速生长的细胞内DNA来杀死癌细胞。但肿瘤细胞可以修复DNA，这会导致其对顺铂产生耐药性。鉴于此，团队对该药物进行了改造，将其靶点从构成染色体和基因组的核DNA转移到线粒体DNA，从而得到Platin-M。线粒体是细胞的能量来源，且没有更大基因组的DNA修复机制。而Mito-DCA则靶向被称为激酶的线粒体蛋白并抑制糖酵解（糖酵解是另一种能量产生方式）。

聚焦超声波打开血脑屏障 可作为治疗阿尔茨海默氏症的无创疗法

聚焦超声波打开血脑屏障可作为治疗阿尔茨海默氏症的无创疗法研究人员利用聚焦超声波无创打开了小鼠的血脑屏障（红色）图/超声波和弹性成像实验室/哥伦比亚工程学院血脑屏障（BBB）是一层别致的天然保护膜，可防止血液中的危险病原体和毒素进入大脑。但是，从医学角度来看，血脑屏障可能是一个缺陷，因为它阻碍了用于治疗脑部疾病的药物和生物制药的进入。不过，哥伦比亚大学的研究人员已经找到了一种打开BBB的方法，可以将重要药物和基因疗法直接输送到最需要的地方。他们最近发表了两篇论文，都强调了使用非侵入性聚焦超声（FUS）进入BBB的有效性。第一项研究发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，展示了利用聚焦超声和系统给药的微气泡打开BBB，使CRISPR基因编辑技术能够进入BBB。研究人员将FUS与CRISPR病毒载体相结合，在小鼠神经元中实现了超过25%的编辑效率。他们说，他们的研究结果表明，通过使用FUS，可以编辑神经细胞的基因组，并有可能纠正编码阿尔茨海默病等脑部疾病（如载脂蛋白E4和载脂蛋白E2）的基因。先前的研究发现，载脂蛋白E4基因是阿尔茨海默病的重要风险因素，而载脂蛋白E2则具有保护作用。在发表于《Theranostics》杂志上的第二项研究中，研究人员表明，单独使用FUS可引发小鼠大脑中的免疫反应，从而降低β-淀粉样蛋白和tau负荷（已知这两种蛋白会在阿尔茨海默病中累积），并改善工作记忆。当他们把FUS技术应用到阿尔茨海默病患者身上时，发现与未治疗的区域相比，治疗过的BBB区域中的β-淀粉样蛋白略有减少。研究人员说，综合来看，这些研究结果表明，FUS可以通过触发免疫反应或允许传递基因编辑技术来治疗阿尔茨海默病。这种新技术还有可能同时诱导基因编辑和免疫调节。两项研究的通讯作者ElisaKonofagou说："由此产生的协同效应可能被证明是治疗阿尔茨海默氏症的关键，尤其是在其早期阶段。我们对此感到非常兴奋。"这些研究发表在《美国科学院院刊》（PNAS）和《治疗学》（Theranostics）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1383897.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1383897.htm

研究人员首次发现癌细胞抵抗化疗的机制

研究人员首次发现癌细胞抵抗化疗的机制研究人员首次观察到癌细胞如何通过破坏微管（绿色）来抵抗旨在阻止细胞分裂的化疗。但癌细胞非常狡猾，它们已经开发出了确保治疗并非总是有效的方法。现在，新南威尔士大学悉尼分校的研究人员首次观察到了癌细胞抵抗化疗效果的一种机制。该研究的通讯作者彼得-冈宁（PeterGunning）说："抗微管化疗通常会将机械臂分解成多个枢纽，将染色体拉向多个方向，而不是正常的两个方向。由此产生的混乱阻碍了染色体向两个子细胞的正常分离，并诱导细胞凋亡或程序性细胞死亡"。研究人员发现，癌细胞利用一种巧妙的技术继续分裂，从而避免了化疗的影响。冈宁说："我们发现，癌细胞利用细胞边缘（称为细胞皮质）提供的机械力来克服常用化疗的影响，因为化疗会阻碍细胞在分裂过程中分离染色体的能力。"当微管发生断裂时，癌细胞会激活一个信号，使"臂"伸向细胞边缘，拉动细胞皮层，使断裂的微管重新组合在一起。这使得臂能够稳定下来，并产生必要的力量，以物理方式抓住染色体并将其拉入每个子细胞，确保癌细胞的繁殖。研究人员在注意到一种用于治疗神经母细胞瘤（一种儿童癌症）的特定微管靶向药物增强了化疗效果后，怀疑这种机制的存在。但是，在他们之前的研究中，成像技术还不够先进，无法证实他们的猜测。"我们需要对癌细胞进行细胞分裂时的良好成像，以便实时观察染色体、微管和细胞结构发生了什么变化，"冈宁说。"这让我们相当惊讶，因为我们没想到癌细胞的这种机制会以这种方式被用来克服癌症疗法，但我们可以看到它在我们眼前发生。"大剂量化疗通常能有效阻止癌细胞分裂。然而，在剂量较低的情况下--比如说，当病人出现化疗毒性而需要减少剂量时，细胞就可以利用这种天生的生存机制，研究人员认为这是细胞生物学的一个基本组成部分。冈宁说："我们认为这是一种后备机制，它的进化使任何细胞都能克服少量的微管破坏，并确保其能够存活。恰巧癌细胞利用它避开了抗微管化疗"。研究人员正致力于开发与当前化疗药物联合使用的药物，以关闭抗药性机制。"通过攻击癌细胞建立的力量生成机制，我们希望能够让癌症疗法更有效地发挥作用，"冈宁说。"实际上，我们已经成立了一家公司，能够开发出攻击这种救援机制所需的药物，使抗微管化疗能够更有效地发挥作用，并有望改善患者的预后。"这项研究发表在《当代生物学》（CurrentBiology）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1391933.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1391933.htm

研究人员发现抑制阿尔茨海默氏症大脑炎症的新分子

研究人员发现抑制阿尔茨海默氏症大脑炎症的新分子与未接受A11治疗的小鼠（左）相比，接受A11治疗的阿尔茨海默氏症模型小鼠大脑（右）显示出更多的管蛋白（黄色），管蛋白是神经元健康的标志物图/皮考尔研究所A11分子靶向遗传转录因子PU.1，它控制着大脑小胶质细胞免疫细胞中的炎症基因表达，而PU.1已经被证实与阿尔茨海默氏症有关。研究人员发现，通过使用A11抑制PU.1的活性，该分子能够减少其在大脑中的表达，同时不影响PU.1的其他作用，如确保各种血细胞的产生。该研究的资深作者、麻省理工学院皮考尔神经科学教授Li-HueiTsai说："炎症是阿尔茨海默病病理的一个主要组成部分，尤其难以治疗。这项临床前研究表明，A11能减轻人类小胶质细胞以及多种阿尔茨海默病小鼠模型中的炎症反应，并显著改善小鼠的认知能力。因此，我们认为A11值得进一步开发和测试。"研究人员在筛选了美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物和其他化学物质中含有的58000多种小分子后，发现了A11的有效性。服用A11后，PU.1的炎症细胞因子表达和分泌大大减少。目前有大量证据表明，脑部炎症与认知能力下降有关。通过进一步研究，科学家们发现A11有助于防止小胶质细胞对炎症线索做出过度反应。这在人类细胞和小鼠模型中都是一致的。A11还能穿过血脑屏障（这对靶向治疗至关重要），并且在脑细胞中停留的时间比身体其他部位更长。作者写道："A11是一种首创分子，它能将PU.1从转录激活剂转化为转录抑制剂，从而使小胶质细胞炎症处于受控状态。"虽然这是一项初步发现，但研究人员认为它具有巨大的治疗潜力，甚至可以补充现有和新兴的阿尔茨海默病治疗方法。作者说："鉴于A11的作用机制与现有的阿尔茨海默病治疗方法不同，A11可以单独使用，也可以与已获批准的治疗方法结合使用，为神经退行性疾病提供更好的治疗选择。"该研究发表在《实验医学杂志》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1380681.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1380681.htm