科学家揭示蛋白质如何驱动癌症生长

科学家揭示蛋白质如何驱动癌症生长在圣路易斯华盛顿大学医学院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所、杨百翰大学以及世界各地其他机构的领导下，临床蛋白质组肿瘤分析联合会对驱动癌症的关键蛋白质及其调控方式进行了研究。研究结果于8月14日发表在《细胞》（Cell）和《癌细胞》（CancerCell）杂志上的一组论文中。临床肿瘤蛋白质组学分析联合会由美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所资助。资深作者、华盛顿大学戴维-英格利希-史密斯医学特聘教授丁力博士说："在我们开发更好的癌症疗法的努力中，这种对驱动肿瘤生长的蛋白质的新分析是继癌症基因组测序之后的下一步。通过过去的癌细胞基因组测序工作，我们确定了近300个驱动癌症的基因。现在，我们正在研究这些癌基因所启动的机器的细节--实际导致细胞分裂失控的蛋白质及其调控网络。我们希望这项分析能成为癌症研究人员开发多种肿瘤类型新疗法的重要资源。"研究人员分析了涉及10种不同类型癌症的约1万个蛋白质，他们强调了大量数据在这类分析中的重要性；其中许多重要的癌症驱动蛋白在任何一种癌症中都很罕见，如果对肿瘤类型进行单独研究，就不可能发现这些蛋白。这项分析包括两种不同类型的肺癌以及结直肠癌、卵巢癌、肾癌、头颈癌、子宫癌、胰腺癌、乳腺癌和脑癌。丁力也是巴恩斯犹太医院和华盛顿大学医学院西特曼癌症中心的研究成员。他介绍谁哦"当我们对多种癌症类型进行综合分析时，我们就能提高检测导致癌症生长和扩散的重要蛋白质的能力。综合分析还能让我们找出驱动不同类型癌症的主要共同机制。"除了单个蛋白质的功能外，这些数据还能让研究人员了解蛋白质之间是如何相互作用来促进癌症生长的。如果两种蛋白质的水平相互关联--例如，当其中一种蛋白质的水平较高时，另一种蛋白质的水平也总是较高--这就表明这两种蛋白质是作为伙伴作用的。破坏这种相互作用可能是阻止肿瘤生长的一种有效方法。这些研究（包括丁和布罗德研究所的加德-格茨博士共同领导的一项研究）还揭示了通过化学改变蛋白质以改变其功能的不同方法。研究人员记录了这种化学变化--称为乙酰化和磷酸化的过程--如何改变DNA修复、改变免疫反应、改变DNA的折叠和包装方式，以及其他可能在癌症发生过程中发挥作用的重要分子变化。这项研究还揭示了免疫疗法的有效性。检查点抑制剂等免疫疗法通常对突变较多的癌症最有效，但即便如此，它们也并非对所有患者都有效。研究人员发现，大量突变并不总是导致异常蛋白质的大量存在，而异常蛋白质正是免疫系统攻击肿瘤的目标。丁说："对某些癌症来说，即使突变有可能产生肿瘤抗原，但如果没有异常蛋白表达或表达很少，这种突变就可能不是治疗的靶点。这可以解释为什么有些病人对免疫疗法没有反应，即使他们似乎应该对免疫疗法有反应。因此，我们的蛋白质组学调查涵盖了肿瘤抗原的表达谱，对于设计针对选定突变的新免疫疗法特别有用。"在另一项研究中，丁的团队确定了DNA甲基化模式，这是另一种能影响基因表达方式的化学变化。这种模式可能是癌症的关键驱动因素。在一项重要发现中，研究小组确定了在某些肿瘤类型中抑制免疫系统的分子开关。这组四项研究的最后一篇论文向更广泛的研究界提供了联盟使用的数据和分析资源。她说："总的来说，这种对多种癌症类型进行的彻底蛋白质组学和化学修饰分析--与我们长期积累的癌症基因组学知识相结合--提供了另一层信息，我们希望这些信息能帮助解答癌症是如何生长并设法躲避我们的许多最佳治疗方法的许多持续存在的问题。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1377313.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1377313.htm

研究发现特定蛋白质GLI1如何导致致命的癌症

研究发现特定蛋白质GLI1如何导致致命的癌症加州大学欧文分校的研究人员对某种蛋白质如何在肿瘤细胞中被激活的发现可能会带来对一些最致命的癌症类型的更有效的诊断和治疗。这一发现由生物科学学院的科学家领导，可以带来对特别危险的黑色素瘤和胰腺癌，以及最常见的儿童脑癌和成人皮肤癌的治疗方案。该研究发表在《生命科学联盟》杂志上。GLI1蛋白是该发现的主角，它对细胞发育至关重要，但也与一些癌症有关。刺猬信号通路（HedgehogSignalingPathway），也被称为HH，通常可以激活GLI1。然而，科学家们近十年来已经知道，HH和丝裂原活化蛋白激酶途径之间的串扰或互动，在癌症形成中具有一定的作用。主要作者、UCI发育与细胞生物学系的项目科学家A.JaneBardwell说："在某些情况下，一种途径的蛋白质可以开启另一种途径的蛋白质。这是一个复杂的系统。我们想了解导致GLI1被MAPK途径中的蛋白质激活的分子机制"。GLI1通常与一种被称为SUFU的蛋白质形成一种强有力的结合。这种蛋白质会抑制GLI1，防止它穿透细胞核并开启基因。研究人员检查了GLI1蛋白上可能被磷酸化或有磷酸基团转移到它上面的七个位点。发展和细胞生物学教授LeeBardwell说："我们确定了三个可以被磷酸化的位置，它们参与了削弱GLI1和SUFU之间的结合，"他的实验室负责该项目。"这个过程激活了GLI1，使它能够进入细胞核，在那里它可以引起不受控制的生长，导致癌症。"他指出，所有三个位点的磷酸化导致GLI1逃离SUFU的水平明显高于仅仅其中一个或甚至两个位点接受磷酸化基团的情况。这一发现是朝着更有效和个性化的癌症治疗迈出的重要一步。"Bardwell说："如果我们能够准确地了解某种癌症或特定肿瘤的情况，就有可能开发出一种针对特定肿瘤或个别病人的药物。这将使我们能够在没有基本化疗毒性的情况下治疗这些疾病。此外，许多来自同一癌症的肿瘤在个体之间有不同的突变。最终，筛选肿瘤以开发出适合每个人的最佳方法也许是可行的。"了解更多：https://doi.org/10.26508/lsa.202101353...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1310499.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1310499.htm

研究人员设计“纳米陷阱” 提供有关蛋白质团块的新见解

研究人员设计“纳米陷阱”提供有关蛋白质团块的新见解图片显示的是蛋白质捕获器，它由纳米级腔室和聚合物组成，在上方形成门。这些"门"通过将温度升高约10度来打开。然后，聚合物会改变形状，变成更紧凑的状态，这样蛋白质就可以进出了。资料来源：查尔默斯理工大学朱莉娅-耶尔勒巴克领导该研究项目的查尔姆斯大学教授安德烈亚斯-达林（AndreasDahlin）说："我们相信，我们的方法具有巨大的潜力，可以加深人们对许多不同疾病的早期和危险过程的了解，并最终帮助人们了解如何用药物来对抗这些疾病。"在人体内形成团块的蛋白质会导致多种疾病，包括渐冻人症、老年痴呆症和帕金森症。如果能更好地了解凝块是如何形成的，就能找到有效的方法在早期将其溶解，甚至完全防止其形成。AndreasDahlin，查尔姆斯理工大学化学与化学工程系教授。图片来源：查尔默斯理工大学MikaelTerfors如今，有各种技术可以研究过程的后期阶段，即团块变大并形成长链的阶段，但直到现在，还很难跟踪早期的发展，因为那时它们还非常小。现在，这些新的捕集器可以帮助解决这个问题。可长时间进行高浓度研究研究人员将他们的工作描述为世界上最小的闸门，只需按下按钮就能打开和关闭。这些门成为陷阱，将蛋白质锁在纳米级的腔室中。蛋白质无法逃脱，从而将在这一水平上观察蛋白质的时间从一毫秒延长到至少一小时。这种新方法还可以在很小的体积内封闭几百个蛋白质，这对进一步了解情况非常重要。"我们希望看到并更好地理解的团块由数百个蛋白质组成，因此如果我们要研究它们，就必须能够捕获如此大量的蛋白质。"AndreasDahlin说："小体积内的高浓度意味着蛋白质会自然地相互碰撞，这是我们新方法的一大优势。"为了将这种技术用于研究特定疾病的病程，还需要继续开发这种方法。"捕获器需要进行调整，以吸引与你感兴趣的特定疾病相关的蛋白质。"AndreasDahlin说："我们现在的工作是规划哪些蛋白质最适合研究。"新陷阱的工作原理研究人员开发的捕集器由所谓的聚合物刷组成，位于纳米级腔室的口部。要研究的蛋白质包含在液体溶液中，经过特殊化学处理后被吸引到腔室壁上。当闸门关闭时，蛋白质就会脱离腔壁，开始相互移动。在捕集器中，您可以研究单个的蛋白质团块，这比同时研究许多蛋白质团块能提供更多信息。例如，团块可能由不同的机制形成，具有不同的大小和结构。只有逐个分析才能观察到这些差异。实际上，蛋白质可以在捕集器中保留几乎任意长的时间，但目前，时间受到化学标记保留时间的限制。在这项研究中，研究人员成功地将可见性保持了一个小时。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1398913.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1398913.htm

新研究揭示突变蛋白在肿瘤生长中的作用

新研究揭示突变蛋白在肿瘤生长中的作用一半的人类癌症都存在p53突变，环境因素（如暴露于紫外线辐射）或遗传因素都可能引发这种突变。然而，关于突变是导致p53功能缺失还是功能增益，人们的观点不一。功能缺失意味着这种蛋白质不能调节细胞的反应，从而阻止肿瘤的发展和生长；而功能增益则会导致一种超强的蛋白质，帮助癌细胞存活和增殖。在一项新的研究中，来自澳大利亚沃尔特-伊莱扎-霍尔研究所（WEHI）的研究人员与意大利特伦托大学合作，解决了这一争论，首次发现了突变p53蛋白的哪些特征对推动癌症生长至关重要。这项研究的共同通讯作者杰玛-凯利（GemmaKelly）说："纵观人类所有的癌症，大约有50%的癌症都存在p53突变。特定的癌症，如胰腺癌、肺癌和乳腺癌，通常都存在这些蛋白质的缺陷。我们的发现改变了我们对这些突变的理解，有助于重新思考如何在开发新的癌症治疗方法时针对这些突变进行治疗。"研究人员利用CRISPR/Cas9技术从基因上灭活了12个不同的突变TP53基因，据报道，这些基因在人类癌细胞系中产生了功能增益活性。他们发现，移除突变p53对所测试的癌细胞系的体外存活或增殖没有影响。它也没有影响线粒体的含量或活性，或细胞内活性氧（ROS）的水平；细胞代谢增加和细胞内ROS水平升高是癌症的特征。据报道，突变p53的功能增益效应有助于癌细胞适应缺乏营养等压力，或对抗癌药物产生抗药性。当研究人员让TP53缺失的细胞缺乏营养，并让它们接触各种化疗药物时，他们观察到突变p53的持续表达并不是癌细胞适应的必要条件。免疫缺陷小鼠被认为是研究人类肿瘤生长的金标准模型，他们在免疫缺陷小鼠体内异种移植人类和小鼠癌细胞系以及患者结肠癌衍生的器官组织后发现，去除突变的p53并不会影响肿瘤的生长或转移。此外，在临床前模型中，恢复p53蛋白变异后丧失的正常功能可减少癌症生长。凯利说："我们的研究提供了第一个证据，表明影响癌症生长的实际上是功能缺失。我们没有发现功能增益有助于癌症生长的证据。"为了扩大研究范围，研究人员挖掘了"癌症依赖性图谱"（DepMap）中的数据，该图谱是一个正在进行的识别癌症相关基因的项目，研究了删除突变型TP53对391种不同类型人类癌细胞系的生长和存活的影响。结果"明确无误"地显示，删除突变体TP53不会影响任何癌细胞株的生长。该研究的第一作者王子路说："有了这些工具，我可以评估157种不同的p53突变。我所研究的突变基本上至少占到存在p53缺陷的人类癌症的90%，这将为开发新的抗癌策略提供至关重要的启示"。研究人员说，他们的发现可以避免数亿美元浪费在开发无效药物上。该研究的另一位通讯作者安德烈亚斯-斯特拉瑟（AndreasStrasser）说："目前正在进行的研究致力于找到第一种针对功能增益性状的治疗方法。我们的研究结果表明，这一治疗途径没有进一步的价值，重点需要转移到恢复突变蛋白丧失的功能和正常的肿瘤抑制能力上。"该研究发表在《癌症发现》（CancerDiscovery）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1400351.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1400351.htm

研究人员发现了一种控制梳状水母独特运动的蛋白质

研究人员发现了一种控制梳状水母独特运动的蛋白质栉水母，从海洋表面到海洋深处都可以找到。这些海洋捕食者的特征是沿着它们的侧面有八条明亮的、彩虹色的波纹带。这些带子是由一排排梳子一样排列的薄片组成的，上面有数以万计的被称为纤毛的微小头发状结构。梳状水母通过这些梳状板的跳动而在水中推进。纤毛的同步波浪式运动使周围的光线散射开来，从而形成一道色彩斑斓的彩虹。作者KazuoInaba教授说："纤毛被捆绑在一起的结构被称为隔层膜（CL）。这些薄片被认为对纤毛的定向和同步运动很重要。在以前的一项研究中，我们发现了一种叫做CTENO64的蛋白质，它是纤毛定向所需要的，但它只在CL的一个部分被发现。我们仍然没有完全理解梳状板的整体结构。"梳状板被分为两个不同的区间：近端和远端。有了CTENO64被发现在近端区间的知识，为了更好地了解CL的分子组成，研究人员检查了整个梳状板上发现的整个蛋白质。他们确定了那些既丰富又只在梳状板细胞中显示基因表达的蛋白质。搜索工作阐明了21种蛋白质，包括一种新检测到的名为CTENO189的蛋白质，它存在于CL的一个与CTENO64不同的区域。"当我们敲除这个新发现的蛋白的基因时，CL在梳状板的远端区域根本没有出现，"Inaba教授解释说。"对结构的仔细观察表明，虽然梳状板形成正常，但纤毛处于混乱状态，正常的波状运动模式消失了。"这些研究共同表明，CL的两个不同区域在控制梳状果冻的运动方面发挥着不同的作用。近端CL提供了一个强大的建筑基础，而远端CL确保纤毛之间实现弹性连接。在CL中发现的这些蛋白质共同维持着涟漪状的运动，推动着梳状水母在其海洋环境中运动。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1334459.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1334459.htm

研究人员发现肺癌复发的预测因素 准确率高达83%

研究人员发现肺癌复发的预测因素准确率高达83%这项研究包括147名早期肺癌患者。研究结果将彻底改变早期癌症治疗和生物标志物鉴定。根据美国疾病控制和预防中心的数据，肺腺癌是一种在肺泡上皮细胞中形成的癌症，约占美国所有肺癌的三分之一。如果在疾病发展早期通过手术切除肿瘤，大多数患者都能治愈，但约有30%的病例中残留的癌细胞会重新生长，并可能导致死亡。因此，专家们长期以来一直在寻找生物标志物或复发的预测因子，以促使患者接受更积极的初期治疗。研究方法和结果这项研究包括147名接受过早期肺癌治疗的男性和女性。它探讨了转录组的实用价值，即告诉细胞要制造什么蛋白质的整套RNA分子。通过分析从肿瘤细胞附近明显健康的组织中收集到的RNA，83%的情况下都能准确预测癌症复发，而肿瘤本身的RNA只有63%的情况下具有参考价值。"我们的研究结果表明，表面上健康的组织中的基因表达模式可以作为一种有效的生物标志物，帮助预测肺癌早期阶段的复发情况。"纽约大学格罗斯曼医学院医学系助理教授、珀尔马特癌症中心成员多尔加列夫说，这项调查是迄今为止比较肿瘤和邻近组织的遗传物质及其预测复发能力的最大规模调查。先进的分析技术和意义在这项研究中，研究小组从肺癌患者身上采集了近300份肿瘤和健康组织样本。然后，研究人员对每个样本的RNA进行测序，并将这些数据以及手术后五年内是否复发的情况输入人工智能算法。该程序使用一种名为"机器学习"的技术建立数学模型，以估算复发风险。研究结果表明，与炎症或免疫系统活动增强有关的基因在邻近的表面正常的肺组织中的表达对预测特别有用。研究报告的作者说，这种防御性反应不应该出现在真正健康的组织中，它可能是疾病的早期预警信号。研究共同第一作者、纽约大学格罗斯曼分校生物信息学家、佩尔马特癌症中心成员周华博士说："我们的研究结果表明，靠近肿瘤的看似正常的组织可能并不健康。相反，逃逸的肿瘤细胞可能会在它们的邻居中引发这种意想不到的免疫反应。"该研究的共同第一作者、癌症生物学家AristotelisTsirigos博士补充说："免疫疗法能增强人体的免疫防御能力，因此可能有助于在传统检测方法发现肿瘤生长之前对其进行防治。"纽约大学格罗斯曼分校病理学系教授、珀尔马特癌症中心成员齐里戈斯提醒说，调查工作是逆向进行的，利用已知疾病复发的病例训练计算机程序。纽约大学朗格尼分校应用生物信息学实验室主任齐里戈斯说，因此，研究小组下一步计划使用该程序对新接受治疗的早期肺癌患者的复发风险进行前瞻性评估。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1395417.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1395417.htm