科学家们增强基于蛋白质的COVID-19疫苗的效果 将免疫反应提高25倍

科学家们增强基于蛋白质的COVID-19疫苗的效果将免疫反应提高25倍具有讽刺意味的是，一些疫苗需要自己的"助推器"。一种被称为佐剂的成分被添加到疫苗中，以帮助引起更强大的免疫反应，更好地训练身体来对抗病原体。科学家们报告说，与单独注射疫苗相比，一种物质能将小鼠对实验性COVID-19疫苗的免疫反应提高25倍。今天（2022年8月31日）发表在《ACS传染病》杂志上的一篇新论文描述了这项研究的细节。尽管在美国授权的第一批COVID-19疫苗应用了最先进的mRNA基因技术，但使用病原体的蛋白质这一久经考验的策略可以生产出制造成本更低、更容易储存的疫苗。到目前为止，美国食品和药物管理局（FDA）只批准了一种由Novavax生产的针对SARS-CoV-2的蛋白质疫苗。然而，许多目前可用的针对其他疾病的接种疫苗依赖于蛋白质或蛋白质的碎片，这些针剂含有佐剂以提高其有效性。科学家们已经发现，源自α-半乳糖甘油酰胺（αGC）的分子，一种来自海洋海绵的化合物可以充当佐剂。它们通过刺激一小部分免疫细胞群来发挥作用，这些免疫细胞对防御身体的病毒感染非常重要。RuiLuo、ZhengLiu和他们的同事已经设计出一种αGC的版本，以显著提高基于蛋白质的COVID-19疫苗所引起的免疫反应。该小组制作了四种αGC的类似物。他们将每一种加入到含有SARS-CoV-2尖峰蛋白的实验性疫苗中，该病毒利用尖峰蛋白来感染细胞。小鼠在29天内被注射了三次，研究人员跟踪了它们的免疫反应，直到第35天。为了测量佐剂的效果，科学家们仔细研究了免疫功能的各个方面，包括免疫系统消除病原体的两种方式：通过T细胞（直接杀死患病细胞）和抗体（抓住入侵微生物的免疫蛋白）。这四种物质都没有提高T细胞的反应，但它们都让免疫系统产生了干扰病毒的能力大得多的抗体。被称为αGC-CPOEt的类似物质催生了具有最大中和能力的抗体--比没有佐剂的疫苗所能引起的抗体大25倍。据研究人员称，这些结果表明，αGC-CPOEt值得进一步研究，作为一种潜在的佐剂来对抗COVID-19和其他传染病。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1310917.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1310917.htm

新型抗体瞄准流感病毒蛋白质未被探索的“阴暗面”

新型抗体瞄准流感病毒蛋白质未被探索的“阴暗面”流感神经氨酸酶蛋白的四聚体（蓝色和浅蓝色）与针对其"暗面"的两种新型人类抗体（紫色/粉色和棕色/米色）的可变结构域结合。与催化位点朝上的NA四聚体的4倍轴一起观察。资料来源：美国国立卫生研究院这种抗体针对的是许多流感病毒（包括H3N2亚型病毒）中常见的NA蛋白的一个区域，它可能成为抗击流感对策的新目标。这项研究由美国国立卫生研究院下属的国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心的科学家领导，研究论文最近发表在《免疫》杂志上。流感每年使全球数百万人患病，并可能导致重病和死亡。虽然接种流感疫苗可以减轻疾病负担，但每个季节都需要更新疫苗，以抵御快速演变的病毒的多种毒株和亚型。能够抵御多种流感病毒的疫苗可以防止新型流感病毒和流感病毒的再次出现，而无需每年重新配制疫苗或接种疫苗。改进流感疫苗和其他对策的方法之一是在病毒表面蛋白的"保守"区域--不同病毒株之间往往相对不变的部分--确定新的靶点。流感病毒NA是一种表面蛋白，包含球状的头部和狭窄的柄部。NA头部的底部包含一个高度保守的区域，该区域具有抗体靶标（称为表位），使其容易与抗体结合并抑制病毒，而且不会受到耐药株常见突变的影响。这一区域被称为"暗面"，因为它部分位置隐蔽，而且具有相对未被探索的特性。研究人员从两名甲型H3N2亚型流感（季节性流感病毒的主要亚型）康复者的血液中分离出了针对NA暗面的人类抗体。在实验室测试中，这种抗体抑制了H2N2亚型（1957-1958年导致流感大流行的亚型）病毒以及来自人类、猪和鸟类的H3N2病毒的繁殖。在小鼠感染亚型H3N2病毒前一天或感染后两天给小鼠注射这种抗体，也能保护小鼠免受致命感染，这表明这种抗体可以在这种模型中治疗和预防流感。科学家们利用低温电子显微镜这种先进的显微镜技术，分析了其中两种抗体与NA结合后的结构。每种抗体都针对暗面不同的、不重叠的区域，这表明该区域有多个区域，可能有助于开发对策。这些研究结果表明，NA暗面具有独特的、以前尚未开发的表位，可用于开发新的疫苗和治疗策略。研究人员认为，针对NA暗面的抗体可以与抗病毒药物或其他类型的抗体结合使用，用于干预流感，因为它们对抗药性突变的流感病毒有效。研究人员还指出，NA阴暗面靶点可被纳入下一代流感广泛保护性疫苗中。编译自:ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1422877.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1422877.htm

以色列研发出针对致命细菌的mRNA疫苗

以色列研发出针对致命细菌的mRNA疫苗（早报讯）mRNA（信使核糖核酸）疫苗大多针对病毒而不是细菌。以色列特拉维夫大学日前发表声明说，大学人员参与的研究团队成功研发出一款针对鼠疫耶尔森菌的mRNA疫苗，该技术或将有助解决耐抗生素细菌的问题。新华社报道，根据特拉维夫大学声明，研究在动物模型中进行，所有接种这种mRNA疫苗的动物都完全实现了免受鼠疫耶尔森菌的侵害。这一新技术可快速开发出有效针对细菌的疫苗，以对抗由耐抗生素细菌引发的流行性疾病。相关论文已发表在美国《科学进展》杂志上。声明说，目前的mRNA疫苗——包括部分冠病疫苗，能有效预防病毒感染，但对细菌无效。病毒依赖宿主细胞繁殖，将自己的mRNA分子插入人体细胞，并以人体细胞为工厂，基于自己的遗传物质生产病毒蛋白，实现自我复制。mRNA疫苗就模拟了这一过程，科学家在实验室合成出同样的mRNA分子，将其包裹在脂质纳米颗粒中。接种疫苗后，脂质会黏附于人体细胞，细胞开始生产病毒蛋白质，免疫系统提前熟悉了这些蛋白质后，未来接触到真的病毒就可以发挥保护作用。细菌的情况则完全不同：它们无须依赖人体细胞制造自身蛋白质。而且，由于人类和细菌的进化完全不同，即使基于相同的基因序列，细菌制造的蛋白质也可能与人类细胞的蛋白质有所差异。声明援引领衔这项研究的特拉维夫大学博士埃多·科恩的话说：“研究人员曾尝试在人体细胞中合成细菌蛋白质，但接触这些蛋白质后人体内抗体水平偏低，并且普遍缺乏保护性免疫作用。”为解决这一问题，研究人员成功开发出分泌细菌蛋白质的方法，使得免疫系统识别出了疫苗中可引发免疫反应的细菌蛋白质，并提高了细菌蛋白质的稳定性，确保其不会在体内过快分解，从而获得了完全的免疫反应。声明说，由于过去几十年人类过度使用抗生素，许多细菌已产生对抗生素的耐药性。耐抗生素细菌已对人类健康构成一定威胁，开发出一种新型疫苗或将为这一全球性问题提供答案。

DNA诱饵在突破性疫苗方法中战胜病毒

DNA诱饵在突破性疫苗方法中战胜病毒这种疫苗已在小鼠身上进行了试验，它由一个DNA支架组成，支架上有许多病毒抗原的拷贝。这种疫苗被称为微粒疫苗，模仿病毒的结构。以前大多数微粒疫苗的研究工作都依赖于蛋白质支架，但这些疫苗中使用的蛋白质往往会产生不必要的免疫反应，从而分散免疫系统对目标的注意力。在小鼠研究中，研究人员发现DNA支架不会诱发免疫反应，从而使免疫系统能够将抗体反应集中在目标抗原上。麻省理工学院生物工程学教授马克-巴特（MarkBathe）说："我们在这项工作中发现，DNA不会诱发抗体，以免分散对相关蛋白质的注意力。可以想象的是，B细胞和免疫系统正在接受目标抗原的全面训练，而这正是你想要的--让免疫系统激光聚焦于感兴趣的抗原。"研究人员说，这种能强烈刺激B细胞（产生抗体的细胞）的方法能让人们更容易开发出针对艾滋病、流感以及SARS-CoV-2等难以针对的病毒的疫苗。与受到其它类型疫苗刺激的T细胞不同，这些B细胞可以持续数十年，提供长期保护。哈佛大学医学院副教授、拉贡研究所首席研究员丹尼尔-凌伍德说："我们有兴趣探索是否能让免疫系统产生更高水平的免疫力，以抵御流感、艾滋病毒和SARS-CoV-2等传统疫苗方法所抵御的病原体。这种将针对目标抗原的反应与平台本身脱钩的想法是一种潜在的强大免疫学技巧，现在我们可以利用它来帮助这些免疫学靶向决策朝着更有针对性的方向发展"。Bathe、Lingwood和哈佛大学医学院副教授、拉贡研究所首席研究员亚伦-施密特（AaronSchmidt）是这篇论文的资深作者，论文今天（1月30日）发表在《自然-通讯》（NatureCommunications）杂志上。论文的主要作者包括麻省理工学院前博士后艾克-克里斯蒂安-瓦姆霍夫、拉贡研究所博士后拉兰斯-隆萨、哈佛大学前研究生贾里德-费尔德曼、麻省理工学院研究生格兰特-克纳普和哈佛大学前研究生布莱克-豪瑟。微粒疫苗通常由一种蛋白质纳米粒子组成，其结构与病毒相似，可携带许多病毒抗原拷贝。这种高密度的抗原能产生比传统疫苗更强的免疫反应，因为人体认为它与真正的病毒相似。目前已开发出针对乙型肝炎和人类乳头瘤病毒等少数病原体的微粒疫苗，而针对SARS-CoV-2的微粒疫苗也已获准在韩国使用。这些疫苗尤其擅长激活B细胞，使其产生针对疫苗抗原的特异性抗体。Bathe说："免疫学领域的许多人都对微粒疫苗非常感兴趣，因为它们能产生强大的体液免疫，也就是基于抗体的免疫，它有别于基于T细胞的免疫，而mRNA疫苗似乎能更强烈地激发T细胞免疫。"不过，这种疫苗的一个潜在缺点是，用于支架的蛋白质通常会刺激人体产生针对支架的抗体。巴特说，这会分散免疫系统的注意力，使其无法如愿启动强有力的反应。他说："中和SARS-CoV-2病毒需要一种疫苗以产生针对病毒尖峰蛋白受体结合域部分的抗体。当在基于蛋白质的微粒上显示这种抗体时，免疫系统不仅能识别受体结合域蛋白质，还能识别与试图引起的免疫反应无关的所有其他蛋白质。"另一个潜在的缺点是，如果同一个人接种了不止一种由相同蛋白支架携带的疫苗，例如接种了SARS-CoV-2疫苗，然后又接种了流感疫苗，那么他们的免疫系统很可能会立即对蛋白支架产生反应，因为他们已经做好了对蛋白支架产生反应的准备。这可能会削弱对第二种疫苗所含抗原的免疫反应。Bathe说："如果想应用这种基于蛋白质的微粒来免疫不同的病毒（如流感），那么免疫系统就会沉迷于它已经看到并产生免疫反应的底层蛋白质支架。这可能会降低机体对实际抗原的抗体反应质量。"作为一种替代方法，Bathe的实验室一直在开发使用DNA折纸制作的支架，这种方法可以精确控制合成DNA的结构，并允许研究人员在特定位置附着各种分子，如病毒抗原。在2020年的一项研究中，巴特和麻省理工学院生物工程及材料科学与工程教授达雷尔-欧文（DarrellIrvine）发现，携带30个艾滋病毒抗原拷贝的DNA支架可以在实验室培育的B细胞中产生强烈的抗体反应。这种结构是激活B细胞的最佳选择，因为它与纳米级病毒的结构非常相似，而纳米级病毒的表面会显示许多病毒蛋白的拷贝。Lingwood说："这种方法建立在B细胞抗原识别的基本原理基础之上，即如果对抗原进行阵列显示，就能促进B细胞的反应，提高抗体输出的数量和质量。"在新的研究中，研究人员换用了由SARS-CoV-2原始菌株中尖峰蛋白的受体结合蛋白组成的抗原。在给小鼠注射疫苗时，他们发现小鼠对尖峰蛋白产生了高水平的抗体，但对DNA支架却没有产生任何抗体。与此相反，以一种名为铁蛋白的支架蛋白为基础、涂有SARS-CoV-2抗原的疫苗产生了许多针对铁蛋白和SARS-CoV-2的抗体。"DNA纳米粒子本身没有免疫原性，"Lingwood说。"使用基于蛋白质的平台会对平台和感兴趣的抗原产生同样高滴度的抗体反应，这会使重复使用该平台变得复杂，因为身体会对它产生高亲和力的免疫记忆"。减少这些脱靶效应还有助于科学家们实现开发一种疫苗的目标，这种疫苗可以诱导针对任何变异的SARS-CoV-2甚至所有冠状病毒的广泛中和抗体，而冠状病毒是包括SARS-CoV-2以及导致SARS和MERS的病毒在内的病毒亚属。为此，研究人员正在探索一种附有多种不同病毒抗原的DNA支架能否诱导出针对SARS-CoV-2和相关病毒的广泛中和抗体。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1415109.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1415109.htm

科学家揭示蛋白质如何驱动癌症生长

科学家揭示蛋白质如何驱动癌症生长在圣路易斯华盛顿大学医学院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所、杨百翰大学以及世界各地其他机构的领导下，临床蛋白质组肿瘤分析联合会对驱动癌症的关键蛋白质及其调控方式进行了研究。研究结果于8月14日发表在《细胞》（Cell）和《癌细胞》（CancerCell）杂志上的一组论文中。临床肿瘤蛋白质组学分析联合会由美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所资助。资深作者、华盛顿大学戴维-英格利希-史密斯医学特聘教授丁力博士说："在我们开发更好的癌症疗法的努力中，这种对驱动肿瘤生长的蛋白质的新分析是继癌症基因组测序之后的下一步。通过过去的癌细胞基因组测序工作，我们确定了近300个驱动癌症的基因。现在，我们正在研究这些癌基因所启动的机器的细节--实际导致细胞分裂失控的蛋白质及其调控网络。我们希望这项分析能成为癌症研究人员开发多种肿瘤类型新疗法的重要资源。"研究人员分析了涉及10种不同类型癌症的约1万个蛋白质，他们强调了大量数据在这类分析中的重要性；其中许多重要的癌症驱动蛋白在任何一种癌症中都很罕见，如果对肿瘤类型进行单独研究，就不可能发现这些蛋白。这项分析包括两种不同类型的肺癌以及结直肠癌、卵巢癌、肾癌、头颈癌、子宫癌、胰腺癌、乳腺癌和脑癌。丁力也是巴恩斯犹太医院和华盛顿大学医学院西特曼癌症中心的研究成员。他介绍谁哦"当我们对多种癌症类型进行综合分析时，我们就能提高检测导致癌症生长和扩散的重要蛋白质的能力。综合分析还能让我们找出驱动不同类型癌症的主要共同机制。"除了单个蛋白质的功能外，这些数据还能让研究人员了解蛋白质之间是如何相互作用来促进癌症生长的。如果两种蛋白质的水平相互关联--例如，当其中一种蛋白质的水平较高时，另一种蛋白质的水平也总是较高--这就表明这两种蛋白质是作为伙伴作用的。破坏这种相互作用可能是阻止肿瘤生长的一种有效方法。这些研究（包括丁和布罗德研究所的加德-格茨博士共同领导的一项研究）还揭示了通过化学改变蛋白质以改变其功能的不同方法。研究人员记录了这种化学变化--称为乙酰化和磷酸化的过程--如何改变DNA修复、改变免疫反应、改变DNA的折叠和包装方式，以及其他可能在癌症发生过程中发挥作用的重要分子变化。这项研究还揭示了免疫疗法的有效性。检查点抑制剂等免疫疗法通常对突变较多的癌症最有效，但即便如此，它们也并非对所有患者都有效。研究人员发现，大量突变并不总是导致异常蛋白质的大量存在，而异常蛋白质正是免疫系统攻击肿瘤的目标。丁说："对某些癌症来说，即使突变有可能产生肿瘤抗原，但如果没有异常蛋白表达或表达很少，这种突变就可能不是治疗的靶点。这可以解释为什么有些病人对免疫疗法没有反应，即使他们似乎应该对免疫疗法有反应。因此，我们的蛋白质组学调查涵盖了肿瘤抗原的表达谱，对于设计针对选定突变的新免疫疗法特别有用。"在另一项研究中，丁的团队确定了DNA甲基化模式，这是另一种能影响基因表达方式的化学变化。这种模式可能是癌症的关键驱动因素。在一项重要发现中，研究小组确定了在某些肿瘤类型中抑制免疫系统的分子开关。这组四项研究的最后一篇论文向更广泛的研究界提供了联盟使用的数据和分析资源。她说："总的来说，这种对多种癌症类型进行的彻底蛋白质组学和化学修饰分析--与我们长期积累的癌症基因组学知识相结合--提供了另一层信息，我们希望这些信息能帮助解答癌症是如何生长并设法躲避我们的许多最佳治疗方法的许多持续存在的问题。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1377313.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1377313.htm

张文宏点评mRNA疫苗技术获诺奖：人类文明史上的又一次“盗火”

张文宏点评mRNA疫苗技术获诺奖：人类文明史上的又一次“盗火”复旦大学附属华山医院感染科张文宏教授在10月4日发表于“华山感染”公众号上的文章中点评mRNA疫苗技术获得诺贝尔奖时称，mRNA疫苗技术的落地，是人类文明史上的又一次“盗火”，预示可能会带来生物医药领域的巨变。张文宏称，与历史上的减毒活疫苗、灭活疫苗，以及重组蛋白疫苗不同，mRNA属于核酸疫苗，在新冠疫情中首次用于人类对抗疾病，系通过直接注射mRNA在体内表达特异性蛋白来保持持续的免疫应答，建立很强的免疫力。以下为张文宏点评全文：mRNA疫苗技术落地是人类文明史上的又一次“盗火”，预示可能会带来生物医药领域的巨变人类识别外来病原体的核酸并诱导强烈的炎症反应，通过炎症反应消除病原体是人类进化中形成的保护机制，可以有效识别各种蛋白和核酸。天然免疫细胞可以识别DNA或者RNA病毒的核酸，进而诱发强烈的炎症反应，同时对病毒抗原进行呈递，诱导获得性免疫，达到消除病原体的目的。这是人类在自然界生存数百万年的免疫力密码，但mRNA疫苗注射后也会像病毒一样，被人类的免疫系统识别，诱发炎症反应，最终被迅速降解，就不能继续表达疫苗靶蛋白，起到疫苗的作用了。mRNA疫苗技术的落地正好是绕过了人类数百万年形成的核酸识别与炎症反应，让mRNA疫苗实现在体内靶向分子的表达，这一技术落地是人类科学的又一次底层技术突破，会带来我们难以预计的生物医药领域巨变。从疫苗的发展史来看，就时间线上而言，减毒活疫苗和灭活疫苗最早来到科学舞台上，是科学家针模拟人类感染病原体后产生免疫力的过程，来完成了一次与自然感染接近的过程，进而获得了免疫力，比如天花病毒疫苗、水痘病毒疫苗、麻疹病毒疫苗都是属于这一类，这些疫苗在人类历史上消除传染病流行立下了不灭的功勋。随后是重组蛋白疫苗等组分疫苗问世，这一代的疫苗是通过模拟病毒一些重要蛋白而制作的靶向疫苗，人体针对这些病毒组分产生抗体和免疫反应，起到建立免疫力的作用，针对特定的组分产生的免疫力会更强，像乙肝疫苗就是这一类疫苗，目前我国2000年后出生的群体几乎人人接种了乙肝疫苗，因此2000年以后出生的人口中，几乎很少有人感染乙肝病毒了。mRNA属于核酸疫苗，新冠疫情中首次用于人类对抗疾病，系通过直接注射mRNA在体内表达特异性蛋白来保持持续的免疫应答，建立很强的免疫力。由于在疫苗的制造工艺上不需要再进行蛋白的表达和纯化，只要合成基因就可以了，对疫苗的制造工艺而言是一次极大的技术突破，用于应对新冠这样的突发传染病，优势非常明显。但更为重要的是这类技术的临床应用从此打开了一个新的天地。人类文明从掌握用火的技术开始，自此人类的发展日新月异，从沃森发现DNA双螺旋结构，继而明白了基因复制和翻译功能蛋白的秘密，直至这次通过mRNA技术用于疫苗的研发和应用，以及应对大流行的成功，标志着人类掌握了直接输注核酸在体内表达所需要的疫苗成分或者其他疾病治疗所需要的蛋白组分，对于肿瘤性疾病、遗传性疾病、免疫性疾病，将带来极大的前景。延伸阅读：1961年，在加州理工学院的一个实验室，科学家首次成功提取到mRNA。之后对其功能和生物学行为进行了充分的研究。科学界发现，在DNA和蛋白质之间有个“中间人”，负责传递信息，mRNA正是这个“中间人”。mRNA（MessengerRNA），又称为信使RNA，是由DNA的一条链作为模板转录而来的，携带遗传信息的能指导蛋白质合成的一类单链RNA。通俗来讲，mRNA复制了细胞核中双链DNA的一条链的遗传信息，随即离开细胞核在细胞质中生成蛋白质。在细胞质中，核糖体沿着mRNA移动，读取其碱基序列，并翻译成其相应的氨基酸，最终形成蛋白质。1990年，威斯康星大学Wolff等才首次报道肌内注射mRNA到小鼠骨骼肌里，可以表达相应蛋白质并产生免疫反应。这揭示了mRNA技术用于疫苗研究的可能性。2年后，又有研究者将编码激素的mRNA，直接注射至小鼠大脑中，发现有缓解尿崩症的作用。这说明mRNA具备成为治疗性药物的潜力。mRNA疫苗的原理是是将编码疾病特异性抗原的mRNA引入体内，利用宿主细胞的蛋白质合成机制产生抗原，从而触发免疫应答，从而达到预防疾病作用。如果将人体比作一台机器，那么数百万种微小的蛋白质便是维持机器运行的零部件，而mRNA则是制造零部件的总指挥。也就是说mRNA序列注射到人体后，跳过体外合成蛋白质的过程，直接在人体细胞内生产病原体免疫表位的蛋白，对免疫系统进行了“战前演习”，诱导识别病毒蛋白，从而产生对特定病原体的免疫记忆。当真正病原体进入人体时，免疫细胞如同训练有素的军人，快速识别病原体对其发动精准攻击。mRNA疫苗技术路线相比更传统疫苗具有三个重要的优势：快速、安全和高效。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1388043.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1388043.htm