科学家"训练"肺部免疫细胞清除导致炎症的碎片

科学家"训练"肺部免疫细胞清除导致炎症的碎片摄入细菌（绿色荧光）的巨噬细胞（红色荧光染色）图片来源：Rehman实验室最近的研究表明，巨噬细胞可以保留反复接触病原体的记忆，这种记忆被称为"训练有素的免疫力"。伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员调查了肺泡巨噬细胞"训练"应对感染的能力。为了测试肺泡巨噬细胞训练有素的免疫能力，研究人员用吸入的细菌毒素脂多糖（LPS）感染小鼠，诱发肺部炎症损伤，然后在七天和一个月后再注射一剂毒素。他们发现，在首次接触LPS后，肺泡巨噬细胞有助于减轻一周后第二次接触LPS所引起的炎症的严重程度。研究人员注意到，在第二次暴露72小时后，训练有素的肺泡巨噬细胞产生的抗炎细胞因子白细胞介素-10（IL-10）的水平显著提高，而促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平却没有增加。细胞对毒素的记忆持续存在，即使在第一次接触毒素一个月后进行第二次接触也是如此。研究人员发现，训练有素的肺泡巨噬细胞在清除感染后积累的促炎细胞碎片方面变得非常有效。"清除这些碎片非常重要，因为它们的持续存在会引发免疫系统继续做出反应，从而加剧炎症，"该研究的通讯作者贾利斯-雷曼（JaleesRehman）说。研究人员接下来用铜绿假单胞菌感染小鼠，这种细菌可导致人类肺炎。研究人员给小鼠鼻内注射了亚致死剂量的细菌。与LPS实验中的结果一致，经过铜绿假单胞菌训练的小鼠肺泡巨噬细胞水平明显较高，而中性粒细胞（最先被招募到炎症部位的免疫细胞）则较少，这表明经过训练的细胞抑制了炎症损伤的程度。肺泡巨噬细胞有几个独特之处。它们从小到大都存在于我们的肺部。虽然它们会在对抗感染时死亡，但也能从存活的细胞中再生。它们还能将表观遗传信息传递给后代。研究人员说，这意味着新的巨噬细胞可以保留以前感染的记忆。研究人员说，由于聚集在肺部的细胞碎片并不只针对一种感染类型，因此训练有素的肺泡巨噬细胞可能会降低由不同疾病引起的急性肺损伤的风险。除了治疗肺部疾病，这些细胞还有可能成为细胞疗法的重要补充，从而限制1型糖尿病等自身免疫性疾病或器官移植中的炎症损伤。由于其他器官也有巨噬细胞，未来的研究可能会探索这些细胞是否也会受到初始感染的训练。这项研究发表在《实验医学杂志》（JournalofExperimentalMedicine）上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1379423.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1379423.htm

强大的改性抗体鸡尾酒疗法增强了免疫系统对COVID-19的战斗力

强大的改性抗体鸡尾酒疗法增强了免疫系统对COVID-19的战斗力"人们经常谈论想要通过防止病毒与身体细胞结合来中和病毒。它可以很好地发挥作用，但我们也希望触发免疫系统清除病毒的能力，这可以通过对病毒进行标记的促生抗体来实现，这样它就可以被消除，"隆德大学副教授和传染病学研究员PontusNordenfelt解释说。他领导的这项研究发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。在摄生过程中，体内可能有危险的外来物质，如细菌和病毒，被标记出来，以便免疫系统能够清除它们。抗体是体内最重要的所谓"调和剂"之一，一旦它们与外来颗粒结合，白细胞将消除抗体标记的"威胁"。单克隆抗体来自于单一的克隆，并在实验室中培育出用于治疗或诊断各种疾病的细胞。在目前的研究中，研究人员通过替换向免疫系统发出反应信号的部分，修改了8种这样的促生单克隆抗体。然后研究了这些抗体的不同组合是否能改善其功能。当研究人员将血液中最常见的IgG抗体之一IgG1的Y形抗体的骨架换成理论上更有力的抗体IgG3的骨架时，他们看到了更强大的免疫反应。这些研究是在人类细胞和小鼠身上进行的。该研究的第一作者、PontusNordenfelt研究小组的博士生、隆德斯科内大学医院的医生（医学博士）ArmanIzadi说："我们对来自捐赠者的人类免疫细胞的临床前结果表明，这些IgG3抗体的鸡尾酒可以对SARS-CoV-2及其变种产生强大的临床效果，因为疫苗不能提供最佳保护。"研究人员设计的单克隆抗体还能与同一个尖峰蛋白上的几个位点结合。这提高了保护的可能性，研究人员说："我们用我们的鸡尾酒看到的强烈效果可能是由于在尖峰蛋白的不同地方有更多的抗体，这些抗体向免疫细胞"招手"并显示病毒在哪里。有趣的是，这种效果在使用IgG3鸡尾酒时最大、最明显，而不是使用原始IgG1的鸡尾酒。"ArmanIzadi说："这更说明了IgG3修饰的抗体在治疗上是有希望的。"研究人员已经获得了许多针对SARS-CoV-2的抗体，其中8种是IgG3类型的。研究的下一步是调查这些抗体是否与最新的病毒变体结合并对其进行保护。"这种设计抗体以增强其信号传导能力的方式为治疗SARS-CoV-2感染开辟了新的途径。我们已经有了有希望的数据，如果这能像我们所想的那样发挥作用，就可以开发出一种抗体来保护SARS-CoV-2的所有变种。甚至是未来的病毒变体，"PontusNordenfelt说。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1359369.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1359369.htm

实验室培育肌肉的突破 开启医学和肉类的未来

实验室培育肌肉的突破开启医学和肉类的未来另一方面，在实验室中培养牛的肌肉组织可以改变肉类行业，消除屠宰动物的必要性。不过，目前，ETH团队的研究重点是优化肌肉干细胞的生成，使其更加安全。现在，他们通过一种新方法成功地做到了这一点。肌肉干细胞和纤维可在实验室中由重新编程的结缔组织细胞培育而成（显微镜图片）。资料来源：苏黎世联邦理工学院/巴尔-努尔实验室重编程细胞与该领域的其他研究人员一样，苏黎世联邦理工学院的科学家们使用一种不同的、更容易生长的细胞类型作为生成肌肉细胞的起始材料：结缔组织细胞。他们使用小分子和蛋白质鸡尾酒，对这些细胞进行分子"重编程"，从而将它们转化为肌肉干细胞，然后迅速繁殖并产生肌肉纤维。巴尔-努尔小组的博士生、本研究的两位主要合著者之一XhemQabrati解释说："这种方法使我们能够制造出大量的肌肉细胞。虽然也可以直接从肌肉活检组织中培养肌肉细胞，但细胞在分离后往往会失去功能，因此要生产大量细胞具有挑战性。"所用鸡尾酒的一个重要成分--也是细胞转化的核心催化剂--是蛋白质MyoD。这是一种转录因子，可调节细胞核中某些肌肉基因的活性。MyoD通常不存在于结缔组织细胞中。在这些细胞转变成肌肉细胞之前，科学家必须哄骗它们在细胞核中产生MyoD，持续数天。没有基因工程到目前为止，研究人员都是通过基因工程来完成这一过程：他们利用病毒颗粒将MyoD蛋白的DNA蓝图带入细胞核。在那里，病毒将这些构建指令插入基因组，使细胞能够产生MyoD蛋白。然而，这种方法存在安全风险：科学家无法控制病毒将这些指令插入基因组的具体位置。有时，病毒会整合到一个重要基因的中间，对其造成损害，或者这种插入过程可能导致引发癌细胞形成的变化。这一次，受COVID-19的mRNA疫苗的启发，Bar-Nur和他的同事们采用了一种不同的方法将MyoD传递到结缔组织细胞中：他们没有使用病毒来导入MyoD基因的DNA蓝图，而是将该基因的mRNA转录本导入细胞中。这样细胞的基因组就不会发生变化，从而避免了与这种变化相关的负面影响。mRNA仍能使结缔组织细胞产生MyoD蛋白，从而与ETH研究人员优化的鸡尾酒中的其他成分一起转化为肌肉干细胞和纤维。研究人员最近在《再生医学》（NPJ）杂志上发表了他们的新方法。他们是第一位在没有基因工程的情况下将结缔组织细胞重新编程为肌肉干细胞的人。帮助治疗肌肉萎缩症研究人员在对患有杜兴氏肌肉萎缩症的小鼠进行的实验中表明，这种方法产生的肌肉细胞也具有完全的功能。在人类中，这种罕见的遗传性疾病会导致患者缺乏肌肉稳定性所需的蛋白质，这意味着他们会出现进行性肌肉萎缩和瘫痪。苏黎世联邦理工学院的科学家们将无缺陷的肌肉干细胞注射到携带这种缺陷的杜氏肌营养不良症小鼠的肌肉中。他们能够证明，健康的干细胞能够在肌肉中形成修复的肌纤维。Bar-Nur小组的另一名博士生、本研究的主要合著者InseonKim解释说："这种肌肉干细胞移植对晚期杜兴患者特别有帮助，因为他们已经受到肌肉萎缩的严重影响。"这种方法适用于生产大量的肌肉干细胞。更重要的是，这种方法不需要进行基因工程，也没有相关风险，因此对人类未来的潜在治疗用途很有吸引力。替代肉类生产不过，研究人员还没有把他们的方法应用到人类细胞上；这是他们的下一步工作。Bar-Nur说："此外，我们还希望研究是否有可能通过向患有肌肉疾病的小鼠注射MyoDmRNA和其他鸡尾酒成分，在体内直接将结缔组织细胞转化为肌肉细胞。这种方法有朝一日也能帮助人类患者。"最后，Bar-Nur和他的团队希望将他们的新发现融入到目前正在进行的牛细胞研究工作中，这也是实验室的另一项研究方向。他们希望这种方法将有助于目前培养动物肌肉干细胞用于培养肉类生产的努力。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1377881.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1377881.htm

针对过度活跃的免疫细胞的吸入式药物可减少肺损伤

针对过度活跃的免疫细胞的吸入式药物可减少肺损伤巨噬细胞是一种白细胞，在引发、维持和解决体内炎症方面发挥着关键作用。当肺部细胞因感染或吸入有毒物质而遭到破坏时，肺巨噬细胞会引发大规模的免疫反应，从而导致肺部进一步受损。现在，慕尼黑工业大学的研究人员开发出了一种基于RNA的治疗方法，它能针对肺部过度活跃的巨噬细胞，防止严重的炎症和肺组织瘢痕（又称纤维化）。作为治疗基础的活性物质RCS-21能抑制分子microRNA21（miR-21）的活性，众所周知，miR-21是导致严重肺部感染的巨噬细胞过度活跃的诱因。微RNA是一类小的调节性RNA，已被证明能调节多种细胞功能，并在调节基因表达方面发挥重要作用。最近，它们已成为很有前景的药物靶点。在开发这种物质的过程中，研究人员希望利用巨噬细胞的一个特殊特征：它们拥有糖受体，可以通过入侵者表面复杂的糖分子识别细菌和真菌。该研究的通讯作者斯特凡-恩格尔哈特（StefanEngelhardt）说："我们通过单细胞分析确定，一方面，相应的糖受体是巨噬细胞上最常见的受体之一。另一方面，从某种意义上说，这些受体是巨噬细胞的独特特征--它们几乎不会出现在其他任何地方。"因此，研究人员将RCS-21与一种特殊的糖分子--三甘露糖--结合在一起，通过吸入器给药物诱发肺损伤的小鼠注射，使其有效进入肺部。他们发现，使用三甘露糖可确保药物被输送到预定目标。该研究的主要作者克里斯蒂娜-贝克（ChristinaBeck）说："以喷雾方式给药时，巨噬细胞吸收活性成分的效果明显优于不使用糖分子的情况。相比之下，其他细胞类型甚至完全排除了这种分子"。研究人员观察到，与对照组小鼠相比，接受RCS-21治疗的小鼠体内的miR-21活性降低了一半以上，肺部炎症和纤维化也明显减轻。他们随后在感染了SARS-CoV-2的人体肺组织上测试了这种药物，SARS-CoV-2可引起肺炎和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等并发症，ARDS是一种危及生命的炎症，肺部"僵硬"并导致血氧减少。他们发现，RCS-21还能抑制人体组织中miR-21的活性。研究人员认为，这种药物具有靶向治疗肺部疾病的潜力。恩格尔哈特说："我们能够证明，基于核酸的活性物质可以以非常有针对性的方式使用，至少在肺部是这样。这项技术为开发基于核糖核酸的新型药物开辟了广阔的领域。我期待未来几年在这一领域会发生很多事情。"提高药物安全性的研究正在进行中，首次人体临床试验将于2024年进行。该研究发表在《自然通讯》（NatureCommunications）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1375887.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1375887.htm

微小气泡能揭示免疫细胞的秘密并改进治疗方法

微小气泡能揭示免疫细胞的秘密并改进治疗方法纳米级别的气泡让巨噬细胞在超声波图像中从同类细胞中脱颖而出。图片来源：JenniferM.McCann/材料研究所/宾夕法尼亚州立大学研究细节和巨噬细胞的重要性在发表于《Small》杂志的一项研究中，宾夕法尼亚州立大学的研究人员报告了一种新颖的超声波成像技术，这种技术可以连续观察哺乳动物组织中的巨噬细胞，将来有可能应用于人体。"巨噬细胞是一种免疫细胞，在免疫系统的几乎所有功能中都很重要，从检测和清除病原体到伤口愈合，"通讯作者、生物医学工程系威廉和温迪-科布早期职业副教授斯科特-梅迪纳（ScottMedina）说。"它是免疫系统的一个组成部分，是两种免疫类型的真正桥梁：先天性免疫和适应性免疫，前者对事物的反应非常快，但不是很精确；后者的启动要慢得多，但反应要精确得多。"巨噬细胞能调节人体免疫反应的这两个分支，帮助人体实现抗感染和组织再生等功能。另一方面，它们也有助于调解与损伤和糖尿病、类风湿性关节炎等疾病有关的炎症。梅迪纳认为，这些细胞可以被利用并应用于治疗癌症、自身免疫性疾病、感染和受损组织等疾病。这种疗法将涉及分离、改造和/或工程化巨噬细胞，以增强其抗击疾病、控制免疫反应和促进组织修复的特性。梅迪纳说："如果我们能对这些细胞在体内的活动进行实时可视化，那么我们就能对疾病如何发展、愈合如何发生了解很多。这将让我们看到细胞在体内的活动，因为现在，我们只能把细胞从体内取出，看看它们在培养皿中的活动，而这与我们在体内看到的行为是不一样的。"超声成像技术研究人员转而使用超声波成像技术，这是一种观察人体内部组织的常用技术。然而，仅使用超声波，巨噬细胞就会与它们的同伴细胞混在一起。许多家庭厨师都知道，乳剂是悬浮在醋或水等液体中的油滴混合物，用来制作沙拉酱；纳米乳剂则是指这些油滴非常微小，直径仅为纳米。梅迪纳说："在超声波成像中，巨噬细胞基本上是隐形的，因为你无法区分这些细胞相对于我们组织中所有其他细胞的位置。它们的行为都是一样的，所以你无法真正看到特定的细胞。我们必须创造一种所谓的造影剂，一种可以给我们感兴趣的细胞贴上标签的东西，然后提供一些不同于背景的图像对比度。这就是这些纳米乳剂的用武之地"。研究人员利用纳米乳液制造出更有弹性的气泡。气泡能非常有效地反射超声声波；但是，如果有人将气泡注射到病人体内，效果并不好，因为气泡很快就会破裂。生物医学工程博士后、该研究的第一作者InhyeKim说："我们需要一种方法，让气泡在成像时形成，而不是在成像前形成，同时让这些气泡尽可能长时间地存在。"研究人员将纳米乳液液滴引入细胞，细胞将其内化。在超声波的作用下，液滴发生了相变，变成了气体，从而产生了气泡。超声波产生的压力促进了这种变化，超声波在振荡时对液滴进行推拉，利用压力迫使液滴沸腾，使其汽化并变成气泡。梅迪纳说："这类似于在科罗拉多州等海拔较高的地方，水会以较低的温度沸腾，因为阻止它沸腾的压力较小。我们通过超声波对液滴施加压力，在我们希望它沸腾的时候有效地让它沸腾，这样它就会汽化并形成气泡。"研究结果和未来应用他们在猪的组织样本中测试了这种新技术，发现巨噬细胞的成像很有效。梅迪纳说，通过这种方法，研究人员可以连续观察免疫细胞在体内的活动，从而更好地了解免疫系统是如何调节的，以及它在抗击疾病中的作用。除此之外，这种方法还有助于将来为病人开发更好的免疫细胞疗法。例如，对于肿瘤患者来说，这项研究可以使巨噬细胞疗法更加有效，副作用更小、更轻。研究的下一步包括探索将这种技术用于人体内其他类型免疫细胞可视化的可能性，或用于监测动脉斑块的堆积情况。此外，研究人员还在寻求合作者来推进这项技术。研究人员希望能与免疫学研究领域其他有特殊兴趣并可能发现这项技术有用的人合作，对进一步的合作和应用持开放态度。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1398639.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1398639.htm

免疫细胞携带着对早年疼痛的"持久记忆"

免疫细胞携带着对早年疼痛的"持久记忆"现在，辛辛那提儿童医院的专家们领导的研究指出了产生这种持久疼痛记忆的基因变化是如何以及在哪里发生的。根据他们发表在《细胞报告》（CellReports）杂志上的研究，关键的变化发生在发育中的巨噬细胞--免疫系统的主要元素之一。"我们的实验有助于进一步证实疼痛记忆如何长期影响女性新生儿。数据表明，早年受伤后巨噬细胞中发生了表观遗传变化（出生后发生的变化与遗传基因变异的关系），这反过来又促进了对生命后期发生的其他伤害更强烈的疼痛反应，"通讯作者、辛辛那提儿童医院儿科疼痛研究中心副主任迈克尔-詹考斯基（MichaelJankowski）博士说。辛辛那提儿童医院的专家在《细胞报告》（CellReports）上发表的一项研究显示，早年的伤害会在基因层面上改变人体疼痛反应系统的发育方式，从而形成疼痛"记忆"，影响多年后对伤害的反应。图片来源：《细胞报告》和辛辛那提儿童医院亚当-杜森（AdamDourson）博士是这项研究的第一作者，现就职于圣路易斯华盛顿大学。实验结果表明，雄性小鼠在经历了类似的早期伤害后，也会出现同样的表观遗传变化，但却不会像雌性小鼠那样保持长期的疼痛记忆。进一步的测试还表明，在人类巨噬细胞中也能发现一种名为p75NTR的基因发生了变化。在雌性小鼠身上，疼痛记忆效应在最初受伤后100多天才被检测到。切口导致骨髓中的干细胞产生巨噬细胞，这些巨噬细胞被"激活"，对损伤做出更强烈的反应，进而增加疼痛。对于人类来说，类似的时间框架大约为10-15年。Jankowski说："让我们感到惊讶的是，单个局部损伤如何如此显著地改变了全身巨噬细胞的表观遗传学/转录组景观。"对新生儿疼痛记忆的这一新认识强调了仍在发育中的新生儿免疫系统的基因活动与成人成熟系统之间存在的根本差异。这意味着，要确定外科医生和护理团队如何调整新生儿和女婴的恢复护理管理方式将变得非常复杂。"仅仅改变止痛药的剂量可能并不能解决问题。既要控制疼痛，又要尽量减少现有药物可能产生的有害副作用，这两者之间总要保持平衡。相反，我们的研究结果表明，有必要开发特异性更强、靶向性更好的治疗方法，以防止巨噬细胞对损伤做出反应而重新编程，"Jankowski说。需要开展更多的研究，利用这些新信息来开发控制免疫"疼痛记忆"的疗法。在这项研究中，阻断幼鼠体内的p75NTR受体确实削弱了巨噬细胞与感觉神经元交流的能力，并部分防止了长时间的类似疼痛的行为。然而，类似的方法能否安全地用于靶向人类巨噬细胞，目前仍不清楚。新兴技术似乎能够特异性地阻断巨噬细胞中的p75NTR受体，但在这种方法进入人体临床试验之前，还需要进行更多的研究。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1428340.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1428340.htm