"神奇鸡尾酒"在实验室中生成肺部最关键的免疫细胞

"神奇鸡尾酒"在实验室中生成肺部最关键的免疫细胞用透射电子显微镜观察肺泡巨噬细胞样细胞的细节。图片来源：TexasBiomed巨噬细胞是免疫系统中的"吃豆人"，能吃掉人体各组织中的垃圾。尤其是肺泡巨噬细胞，它们居住在肺部气囊的内壁，那里是空气交换的场所。它们通常是对抗侵入肺部深层的病原体（如SARS-CoV-2或导致肺结核的细菌）的最初免疫细胞。德克萨斯生物医学教授、医学博士LarrySchlesinger是发表在《mBio》杂志上论文的资深作者，他说："研究组织特异性细胞对于更好地了解健康和疾病的机制以及筛选潜在的新疗法至关重要。"博士后研究员苏珊塔-帕哈里（SusantaPahari）博士在COVID-19大流行期间开发出了产生肺泡巨噬细胞样(AML)细胞的神奇鸡尾酒。图片来源：德克萨斯生物医学公司新旧对比人类肺泡巨噬细胞的研究一直具有挑战性，因为它们位于肺部深处，很难接触到。通常情况下，它们是通过耗时且昂贵的肺部清洗收集的，这需要使用支气管镜穿过喉咙进入呼吸道收集液体样本。这种新模式从简单的抽血开始。分离出白细胞后，将其放入特氟隆罐中，并加入专门的细胞培养成分。再加入表面活性剂和三种不同的细胞因子蛋白，这些蛋白通常存在于肺泡内壁液中。"我们称之为"神奇鸡尾酒"，"德克萨斯生物医学公司博士后研究员、论文第一作者苏珊塔-帕哈里（SusantaPahari）博士说。"我们正在细胞培养中模拟肺泡环境。它让细胞以为自己是在肺部。"生成的肺泡巨噬细胞样细胞（左）与通过肺洗液收集的人类肺泡巨噬细胞（右）非常相似，而无需花费时间、费用和侵入性收集程序。资料来源：德克萨斯生物医学公司在六天内，细胞分化或转化为肺泡巨噬细胞样细胞。生成的细胞与从肺洗液中收集的人类肺泡巨噬细胞的基因相似度高达94%。德克萨斯生物医学公司团队证实，该模型可用于研究肺结核和COVID-19；细胞很容易吸收病原体。"开发出能够帮助研究界的东西是一件非常有意义的事情，"Pahari博士说。"我们已经收到了全球各地许多要求制定巨噬细胞培养方案的电子邮件。我们现在正在研究开发一种我们可以提供的试剂盒，让其他人更容易复制我们所做的工作。"支点与改进在某种程度上，这一进步是COVID-19大流行的副产品。当大流行袭来时，帕哈里博士无法轻易获得人类肺泡巨噬细胞，他的研究也因此停滞不前。于是，他转而专注于开发一种替代品。经过多年的反复试验，他终于确定了鸡尾酒中最有效的成分组合，并进行了基因测试和验证。该模型改进了施莱辛格博士实验室多年来用于制造人类巨噬细胞的标准方法。施莱辛格博士说："我们一直在使用源于人类单核细胞的巨噬细胞，它本身是一个很好的模型，但与独特的肺泡巨噬细胞并不十分相似。最终奏效的方法让人联想到生成成体诱导多能干细胞的过程，即把成体干细胞放入特定鸡尾酒中，帮助它们恢复到可以分化成全新组织的状态。我很高兴看到肺泡巨噬细胞样细胞的全部潜力，以及它们是否能被整合到下一代肺器官组织中。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1373565.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1373565.htm

科学家"训练"肺部免疫细胞清除导致炎症的碎片

科学家"训练"肺部免疫细胞清除导致炎症的碎片摄入细菌（绿色荧光）的巨噬细胞（红色荧光染色）图片来源：Rehman实验室最近的研究表明，巨噬细胞可以保留反复接触病原体的记忆，这种记忆被称为"训练有素的免疫力"。伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员调查了肺泡巨噬细胞"训练"应对感染的能力。为了测试肺泡巨噬细胞训练有素的免疫能力，研究人员用吸入的细菌毒素脂多糖（LPS）感染小鼠，诱发肺部炎症损伤，然后在七天和一个月后再注射一剂毒素。他们发现，在首次接触LPS后，肺泡巨噬细胞有助于减轻一周后第二次接触LPS所引起的炎症的严重程度。研究人员注意到，在第二次暴露72小时后，训练有素的肺泡巨噬细胞产生的抗炎细胞因子白细胞介素-10（IL-10）的水平显著提高，而促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平却没有增加。细胞对毒素的记忆持续存在，即使在第一次接触毒素一个月后进行第二次接触也是如此。研究人员发现，训练有素的肺泡巨噬细胞在清除感染后积累的促炎细胞碎片方面变得非常有效。"清除这些碎片非常重要，因为它们的持续存在会引发免疫系统继续做出反应，从而加剧炎症，"该研究的通讯作者贾利斯-雷曼（JaleesRehman）说。研究人员接下来用铜绿假单胞菌感染小鼠，这种细菌可导致人类肺炎。研究人员给小鼠鼻内注射了亚致死剂量的细菌。与LPS实验中的结果一致，经过铜绿假单胞菌训练的小鼠肺泡巨噬细胞水平明显较高，而中性粒细胞（最先被招募到炎症部位的免疫细胞）则较少，这表明经过训练的细胞抑制了炎症损伤的程度。肺泡巨噬细胞有几个独特之处。它们从小到大都存在于我们的肺部。虽然它们会在对抗感染时死亡，但也能从存活的细胞中再生。它们还能将表观遗传信息传递给后代。研究人员说，这意味着新的巨噬细胞可以保留以前感染的记忆。研究人员说，由于聚集在肺部的细胞碎片并不只针对一种感染类型，因此训练有素的肺泡巨噬细胞可能会降低由不同疾病引起的急性肺损伤的风险。除了治疗肺部疾病，这些细胞还有可能成为细胞疗法的重要补充，从而限制1型糖尿病等自身免疫性疾病或器官移植中的炎症损伤。由于其他器官也有巨噬细胞，未来的研究可能会探索这些细胞是否也会受到初始感染的训练。这项研究发表在《实验医学杂志》（JournalofExperimentalMedicine）上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1379423.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1379423.htm

实验室制造的肺可快速进行药物测试 可用于替代动物试验对象

实验室制造的肺可快速进行药物测试可用于替代动物试验对象慢性阻塞性肺病是一种无法治愈的疾病，它阻塞了肺部的小气道，使呼吸困难，吸烟和空气污染是最常见的原因。目前的治疗方法无法扭转对肺部组织造成的损害。虽然较新的治疗方法，如基于干细胞的药物，已经显示出修复或防止肺部恶化的能力，但明显缺乏获准用于治疗肺部疾病的新疗法。传统上，开发和测试治疗慢性阻塞性肺病的新药需要动物模型。使用动物进行测试的问题是，它们的解剖学和生理学的某些方面与人类不同，而且许多动物模型无法测试气溶胶药物。最近科学家在开发动物模型的替代品方面取得了一些进展。芯片上的器官、类器官--从人类细胞生长出来的模拟真实器官的三维结构和三维打印的器官都是很好的例子。但这些都有缺点，通常与它们的体积小、细胞数量有限以及与人类肺部的复杂结构和过程缺乏相似性有关。但是现在，由悉尼大学的研究人员领导的一个团队已经建立了更准确地模仿人类肺部的肺。该研究的主要作者ThanhHuyenPhan说："在传统的细胞培养中，你将细胞放入培养皿，并在静态条件下培养它们，这与人体中发生的情况相差甚远。我们正在做的是创造类似于人体中存在的环境条件。"研究人员直接从病人身上提取细胞，将它们分层排列，就像它们在体内出现一样。该研究的通讯作者WojciechChrzanowski说："我们直接从病人身上提取细胞，然后按照它们在体内的存在方式分层构建。因此，首先你有上皮细胞，然后你有成纤维细胞--我们实际上是在创造一个非常像实际人类肺部的模拟器官。"肺部模型保持在与真实肺部相同的环境条件下，一边是空气，另一边是与微循环相结合的液体界面，以模仿人体的循环系统。研究人员为不同的用途创建了两个肺部模型。"我们决定建立两个不同的肺部模型，其中一个模仿第一阶段的临床试验；一个健康的肺部来研究新药物的安全性，"Chrzanowski说。"另一个模拟第二阶段试验；一个有病的肺，在我们的案例中，反映了慢性阻塞性肺病，使我们能够研究药物的治疗效果或优越性。"但是，肺部模型可以被用于不仅仅是药物测试。"这些迷你肺器官模型也可以用来测试毒性，"Chrzanowski说。"例如，硅尘或空气污染物，如丛林火灾期间产生的颗粒物"。而且，更重要的是，它们可以是个性化的。Chrzanowski说："因为我们可以直接从个别病人身上提取细胞，所以我们可以建立一个病人自己的模型来测试药物对他们的有效性。"研究人员说，除了提供动物试验的替代方案外，他们的实验室制造的肺的优点是它们的可重复性、可靠性，以及它们能够大规模地实现低成本的研究。Chrzanowski说："它们加速了发现过程，缩短了进入临床的过程，但也大大增加了我们在进入临床试验之前对我们创造的分子的信心。一种药物的临床转化的正常时间表大约是10到15年，但是当你使用类器官模型时，你可以大大缩减这个时间。"该研究发表在《生物材料研究》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1357031.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1357031.htm

免疫细胞携带着对早年疼痛的"持久记忆"

免疫细胞携带着对早年疼痛的"持久记忆"现在，辛辛那提儿童医院的专家们领导的研究指出了产生这种持久疼痛记忆的基因变化是如何以及在哪里发生的。根据他们发表在《细胞报告》（CellReports）杂志上的研究，关键的变化发生在发育中的巨噬细胞--免疫系统的主要元素之一。"我们的实验有助于进一步证实疼痛记忆如何长期影响女性新生儿。数据表明，早年受伤后巨噬细胞中发生了表观遗传变化（出生后发生的变化与遗传基因变异的关系），这反过来又促进了对生命后期发生的其他伤害更强烈的疼痛反应，"通讯作者、辛辛那提儿童医院儿科疼痛研究中心副主任迈克尔-詹考斯基（MichaelJankowski）博士说。辛辛那提儿童医院的专家在《细胞报告》（CellReports）上发表的一项研究显示，早年的伤害会在基因层面上改变人体疼痛反应系统的发育方式，从而形成疼痛"记忆"，影响多年后对伤害的反应。图片来源：《细胞报告》和辛辛那提儿童医院亚当-杜森（AdamDourson）博士是这项研究的第一作者，现就职于圣路易斯华盛顿大学。实验结果表明，雄性小鼠在经历了类似的早期伤害后，也会出现同样的表观遗传变化，但却不会像雌性小鼠那样保持长期的疼痛记忆。进一步的测试还表明，在人类巨噬细胞中也能发现一种名为p75NTR的基因发生了变化。在雌性小鼠身上，疼痛记忆效应在最初受伤后100多天才被检测到。切口导致骨髓中的干细胞产生巨噬细胞，这些巨噬细胞被"激活"，对损伤做出更强烈的反应，进而增加疼痛。对于人类来说，类似的时间框架大约为10-15年。Jankowski说："让我们感到惊讶的是，单个局部损伤如何如此显著地改变了全身巨噬细胞的表观遗传学/转录组景观。"对新生儿疼痛记忆的这一新认识强调了仍在发育中的新生儿免疫系统的基因活动与成人成熟系统之间存在的根本差异。这意味着，要确定外科医生和护理团队如何调整新生儿和女婴的恢复护理管理方式将变得非常复杂。"仅仅改变止痛药的剂量可能并不能解决问题。既要控制疼痛，又要尽量减少现有药物可能产生的有害副作用，这两者之间总要保持平衡。相反，我们的研究结果表明，有必要开发特异性更强、靶向性更好的治疗方法，以防止巨噬细胞对损伤做出反应而重新编程，"Jankowski说。需要开展更多的研究，利用这些新信息来开发控制免疫"疼痛记忆"的疗法。在这项研究中，阻断幼鼠体内的p75NTR受体确实削弱了巨噬细胞与感觉神经元交流的能力，并部分防止了长时间的类似疼痛的行为。然而，类似的方法能否安全地用于靶向人类巨噬细胞，目前仍不清楚。新兴技术似乎能够特异性地阻断巨噬细胞中的p75NTR受体，但在这种方法进入人体临床试验之前，还需要进行更多的研究。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1428340.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1428340.htm

一项发表在英国《自然》杂志上的新研究显示，一种新型候选药物在小鼠实验中被证明，能减轻小鼠与甲型流感病毒感染相关的炎症症状和肺损伤

一项发表在英国《自然》杂志上的新研究显示，一种新型候选药物在小鼠实验中被证明，能减轻小鼠与甲型流感病毒感染相关的炎症症状和肺损伤并提高生存率。美国福克斯蔡斯癌症治疗中心领衔的研究团队研发出一种名为UH15-38的药物，这是一款RIPK3抑制剂，能在不影响细胞凋亡信号传导通路的情况下阻断细胞的坏死性凋亡。研究人员在小鼠实验中发现，经过该药物的治疗，小鼠感染甲型流感病毒后三周时已完全康复。研究人员表示，UH15-38既可以抑制流感病毒引起的炎症，也能保持其他免疫反应功能不变，这使得它有望成为临床试验候选药物。（新华社）

研究人员利用人类细胞培养出人造鼠肺

研究人员利用人类细胞培养出人造鼠肺日本东北大学和加拿大多伦多大学研究人员在新一期英国《科学报告》杂志上发布成果说，他们将人类细胞注入小鼠肺部组织后培育出“混合人造肺”。将其移植到其他小鼠体内后，血液能流到肺的各个角落。公报说，随着多功能干细胞（包括诱导多功能干细胞和胚胎干细胞）进入临床应用，利用患者自身细胞培养不会发生排异反应的人造移植器官逐渐成为可能。研究人员表示，下一步准备将人体细胞注入猪肺，培养人造肺。猪肺和人肺尺寸相近，如果实验能够成功，那么离人造器官临床应用就更近了一步。