科学家发现常见的膳食补充剂可减少自然听力损失

科学家发现常见的膳食补充剂可减少自然听力损失他们最近在《PLOSBiology》杂志上发表的实验结果表明，植物甾醇补充剂能够替代损失的胆固醇，防止小鼠出现感觉功能障碍。内耳中的感觉细胞被称为外毛细胞（OHC），它们通过改变声音的长度来放大声音。随着年龄的增长，这些细胞会失去随声音伸展的能力，从而无法放大声音，导致与年龄相关的听力损失。由于胆固醇在伸展反应中起着关键作用，而且最近的研究表明大脑胆固醇会随着年龄的增长而减少，因此研究人员假设听力损失可能与OHC中胆固醇的损失有关。这一假设在小鼠身上得到了验证。首先，研究人员测量了内耳OHC中CYP46A1的含量，因为这种酶有助于分解和回收胆固醇。不出所料，他们发现老年小鼠内耳中的CYP46A1比年轻小鼠多，因此胆固醇含量也较少。接下来，他们用一种药物过度激活CYP46A1，诱导年轻小鼠出现听力损失（表现为内耳细胞输出异常），从而证明了因果关系。对照组、依非韦伦和依非韦伦加植物甾醇处理的小鼠OHC中Prestin的表达。图片来源：SoderoAO等人，2023年，PLOSBiology，CC-BY4.0最后，他们测试了增加大脑中的胆固醇是否能对抗药物。由于胆固醇本身无法从血液中进入大脑，研究人员使用了可以进入大脑的植物性胆固醇类化合物--植物甾醇。同时服用CYP46A1激活药物和摄入3周植物固醇的小鼠的OHC功能得到了改善。由于植物甾醇可以在许多非处方补充剂中找到，因此它们可能是防治老年性听力损失的一种便捷方法。不过，有必要在老年小鼠模型和人体中直接测试它们对听力损失的影响，然后才能得出更明确的结论。作者补充说："在本研究中，我们发现了以下几点：1）衰老会引发内耳感觉细胞中胆固醇的流失；2）一种广泛用于治疗艾滋病毒/艾滋病患者的逆转录病毒疗法会重现在老年人身上观察到的胆固醇流失现象，并导致外毛细胞功能受损；3）我们发现这些缺陷可以通过补充植物甾醇得到部分逆转。我们的研究结果非常有前景，因为它们首次提供了原则性证明，支持将补充植物固醇作为预防或治疗听力损失的一种可能方法。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1379987.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1379987.htm

新研究阐明了长期治疗听力损失的方法：引导毛细胞再生

新研究阐明了长期治疗听力损失的方法：引导毛细胞再生毛细胞在正常发育过程中产生，但这种能力在出生后随着哺乳动物的成熟而逐渐丧失。"Iyer解释说："当成熟的动物失去毛细胞时，这些细胞不能自然再生，这可能导致永久性的听力损失。在目前的研究中，我们仔细研究了使用细胞重编程促进成熟动物毛细胞再生的可能性。我们的方法涉及各种转录因子组合的过度表达"。转录因子促进某些基因的表达，阻止其他基因的表达。通过改变基因表达的模式，研究人员希望引导细胞进入一种状态，使其在成熟动物中再生毛细胞，类似于发育过程中发生的情况。"我们比较了毛细胞转录因子ATOH1单独或与其他两个毛细胞转录因子（GFI1和POU4F3）联合在小鼠耳蜗非感觉细胞中的重编程效率，耳蜗是内耳中支持听力的部分，"Iyer说。"我们在两个时间点--出生后8天和出生后15天，评估小鼠毛细胞再生的程度。"为了研究重新编程产生的毛细胞束的结构，Iyer与密歇根大学的YeohashRaphael博士的实验室合作，对有条件地过度表达这些转录因子的小鼠的耳蜗进行扫描电子显微镜成像。图像清楚地显示，毛细胞束与发育过程中在内毛细胞上观察到的一致。进一步的研究表明，这些细胞也有一些特征，表明它们能够感知声音。"我们发现，尽管与单独的ATOH1或GFI1加ATOH1相比，表达ATOH1与毛细胞转录因子GFI1和POU4F3可以提高老年动物毛细胞重编程的效率，但在8日龄重编程产生的毛细胞--即使有三个毛细胞转录因子--也明显不如在产后第一天重编程产生的毛细胞成熟，"Iyer说。"研究表明，用多个转录因子进行重编程能够更好地进入毛细胞分化基因调控网络，但可能需要额外的干预措施来产生成熟和功能齐全的毛细胞。"这些发现是推进对哺乳动物内耳毛细胞再生过程的现有认识的关键。从治疗的角度来看，转录因子介导的重编程以及与之功能相关的基础生物学可能会使目前的基因治疗方法得到微调，以实现长期的听力损失治疗。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1339989.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1339989.htm

科学家意外制造出六足小鼠胚胎

科学家意外制造出六足小鼠胚胎研究人员在小鼠发育早期关闭一个基因，最终意外地得到了六足哺乳动物胚胎，并取代了其外生殖器。大多数四肢动物的外生殖器和后肢都是从相同的原始结构发育而来的。本次实验中被关闭的Tgfbr1基因参与了一条信号通路，为正在形成的身体提供从躯干到尾部的方向。这条通路为正在发育的胚胎细胞提供了“创造后肢”或“外生殖器”的指令。与对照小鼠相比，团队仔细观察了突变小鼠腿部组织中的DNA，并发现染色质发生了重塑，控制细胞DNA访问的蛋白质已转换为“腿部”结构，而不是“生殖器”结构。该项研究发表在《自然通讯》杂志上。哪位群友转世了viaArduino

科学家通过重新规划小鼠的新陈代谢成功使受损心脏再生

科学家通过重新规划小鼠的新陈代谢成功使受损心脏再生心脏病发作或受到其他损伤后，心脏会用纤维疤痕组织重新修补，这有助于短期内将器官固定在一起，但这一部分不会和心肌细胞一样跳动。随着时间的推移，这会导致各种问题，从进一步的心脏病发作到最终的心力衰竭。心肌细胞与其他组织的主要区别之一在于它们的能量代谢。人体中的大多数组织通过一种叫做糖酵解的过程从糖中获取能量，但心脏却从脂肪中获取能量，这就是所谓的脂肪酸氧化。事实证明，这可能是开启心脏细胞再生的关键。这项研究的作者李翔和袁学军说："众所周知，能够再生心脏的动物物种主要使用糖和糖酵解作为心肌细胞的燃料。人类心脏在发育早期也主要使用糖酵解，但随后转而使用脂肪酸氧化，因为它能产生更多能量。随着出生后能量生产的转换，许多基因的活性发生了变化，细胞分裂活性也随之丧失。能量产生的个别代谢物对调节基因活动的酶的活性也有重要作用。因此，我们希望通过重新规划能量代谢来引发基因活动的变化，从而重新开启心肌细胞的细胞分裂能力"。为了在小鼠身上验证这一想法，研究小组关闭了一个名为Cpt1b的基因，该基因是脂肪酸氧化的关键。果然，这些小鼠的心脏开始生长，细胞数量在实验过程中几乎翻了一番。接下来，研究人员诱发缺乏Cpt1b的小鼠心脏病发作，然后让它们的心脏重新获得富含氧气的血液。这模拟了心脏病发作后接受支架治疗的病人。研究小组说，几周后，与对照组相比，试验小鼠心脏组织的瘢痕大大减少，心脏功能几乎恢复到心脏病发作前的水平。经过仔细观察，研究人员确定了这种效果背后的机制。关闭该基因会触发一个级联，有效地将心肌细胞重置为不太成熟的状态，使它们能够再生。当然，现阶段这只是在小鼠身上进行的概念验证，但研究小组表示，这可能是一条应用于人类的途径。应该可以开发出阻断Cpt1b所产生的酶的活性的药物，从而模拟患者需求的效果。不过，这离临床应用还很遥远。其他研究发现，利用干细胞或mRNA再生心脏也取得了成功。这项研究发表在《自然》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1392175.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1392175.htm

科学家宣称已经克服了人类心脏再生的"最大障碍"

科学家宣称已经克服了人类心脏再生的"最大障碍"Marchiano是4月6日星期四发表在《细胞干细胞》(CellStemCell)杂志上的一篇论文的主要作者，描述了这些发现。这项工作是与西雅图的Sana生物技术公司合作完成的。在早期的研究中，穆里的团队采用了源自干细胞的心肌细胞来修补心肌梗塞造成的心脏组织损伤。这种形式的心脏病发作发生在心肌的血液供应受阻时，导致心脏细胞的死亡。由于心脏细胞不能再生，受损的组织被疤痕组织所取代。这损害了心脏的强度，阻碍了其血液泵送功能。广泛的伤害会最终导致心脏衰竭，甚至死亡。为了创造他们的治疗性心脏细胞，西雅图研究人员使用了多能干细胞。与成人干细胞不同的是，多能干细胞专门成为特定的细胞类型，而多能干细胞可以成为身体中任何类型的细胞。西雅图华盛顿大学干细胞和再生医学研究所(UWMedicineInstituteforStemCellandRegenerativeMedicineResearch)的博士后SilviaMarchiano和研究科学家HansReinecke在ChuckMurry实验室查看心脏干细胞。从2012年到2018年，西雅图团队成功地将多能干细胞注射到受损的心壁中，以创造新的肌肉来替代梗塞期间失去的肌肉。动物研究表明，移植的细胞会与心肌融合，与其他心脏细胞同步跳动，并改善心脏的收缩能力。这些发现表明，干细胞疗法有可能被用来拯救受损的心脏。但有一个主要的并发症。在移植的最初几周，心脏往往以危险的高速度跳动。除非能找到一种方法来防止或抑制这个问题，否则干细胞不可能成为心肌梗塞和心力衰竭的安全治疗方法。Murry说："我们的目标是创造出工作的收缩细胞，使其不会试图设定自己的节奏。"在成熟的心脏中，心率是由称为起搏细胞的专门细胞调节的。这些细胞以固定的时间间隔产生电信号，诱导其他心脏细胞进行收缩。在起搏细胞中，电压从负值（超极化）到正值（去极化）来回循环。穆里把它比作一个节拍器，正离子通过这些通道咻咻地进出细胞。这种复极化和去极化循环发生的速度决定了心率。然而，在早期的胚胎心脏中，这个系统还没有发展起来，其中相对较少的细胞已经成为专门的起搏细胞，而其他的则成为静止的收缩细胞。所有的细胞都是起搏细胞类型。穆里和他的同事怀疑，移植的干细胞的行为就像早期的胚胎细胞一样，混乱地产生信号，导致危险的心律。为了弄清是什么导致了这些细胞的这种行为，研究人员使用了一种名为RNA测序的技术，以找出在细胞成熟的不同时期，哪些离子通道正在生成。测序显示，一些类型的离子通道在发育初期出现，然后随着细胞的成熟而消失，而其他类型的离子通道则在发育后期出现。就像一个正在展开的谜团，这给了研究人员他们的嫌疑人名单。为了确定哪些离子通道是携带导致心律失常电流的罪魁祸首，科学家们使用基于CRISPR的基因组编辑，系统地敲除去极化基因或激活复极化基因。这被证明是令人惊讶的复杂。他们曾假设会有一个单一的离子通道导致心律失常，但没有一个单基因编辑能消除快速心律。然后，研究人员通过进行双基因和三基因编辑，进行了艰苦的"打组合拳"的过程。令人不安的是，这些编辑没有一个能消除心律失常，有些似乎还使其变得更糟。最后，科学家们创建了一个干细胞系，其中三个去极化基因被敲除，一个复极化基因被激活。这起到了一定的作用。这些干细胞产生的心肌细胞在电学上是静止的，就像成人的心肌一样，但当给予电信号时，它们就会收缩，模仿自然起搏器。研究人员将这些细胞称为"MEDUSA"（用于修改电生理DNA以了解和抑制心律失常）。MEDUSA心肌细胞在心脏中移植，成熟为成年细胞，在电学上融入心肌，并与自然起搏器同步跳动，所有这些都不会产生危险的心率。Murry说，这就是心脏再生的必要条件，但还需要对工程细胞进行更多的测试，他补充说："我认为我们已经克服了人类心脏再生的最大障碍。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1353923.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1353923.htm

哈佛大学科学家发现乳腺癌成因中缺失已久的一环

哈佛大学科学家发现乳腺癌成因中缺失已久的一环研究人员说，多达三分之一的乳腺癌病例可能是通过新发现的机制发生的。研究还表明，性激素雌激素是导致这种分子功能障碍的罪魁祸首，因为它直接改变了细胞的DNA。大多数乳腺癌都是由激素波动引起的。关于雌激素在乳腺癌中的作用，普遍的看法是它是癌症生长的催化剂，因为它刺激了乳腺组织的分裂和增殖，而这一过程具有致癌突变的风险。然而，新的研究成果表明，雌激素以一种更为直接的方式造成危害。这项研究的第一作者JakeLee说："我们的工作表明，雌激素能直接诱导导致癌症的基因组重排，因此它在乳腺癌发展中的作用既是催化剂又是诱因。"虽然这项工作对治疗没有直接影响，但它可以为设计跟踪治疗反应的测试提供信息，并能帮助医生检测有某些乳腺癌病史的患者的肿瘤复发。癌细胞的诞生人体由数以亿计的细胞组成。这些细胞中的大多数都在不断地分裂和复制，这一过程日复一日，终生维持着器官的功能。每次分裂，细胞都会将其染色体--一束束紧密压缩的DNA复制到一个新细胞中。但这一过程有时会出现意外，DNA会断裂。在大多数情况下，这些DNA断裂会被保护基因组完整性的分子机器迅速修复。然而，有时DNA断裂的修复工作会出现失误，导致染色体在细胞内错位或混乱。许多人类癌症就是以这种方式在细胞分裂过程中产生的，当染色体重新排列并唤醒休眠的癌基因时，就会引发肿瘤生长。当染色体发生断裂，而断裂的染色体在断裂处被修复之前又产生了第二个拷贝时，就会发生这样的染色体乱码。然后，在一次失败的修复尝试中，一条染色体的断裂端与其姐妹拷贝的断裂端融合，而不是与其原始伙伴融合。由此产生的新结构是一个畸形的、功能失常的染色体。在下一次细胞分裂过程中，畸形染色体被拉伸到两个新出现的子细胞之间，染色体"桥"断裂，留下含有癌基因的破碎片段，这些片段不断繁殖并被激活。某些人类癌症，包括某些乳腺癌，就是在细胞染色体以这种方式重新排列时产生的。芭芭拉-麦克林托克（BarbaraMcClintock）在20世纪30年代首次描述了这种功能障碍，她随后于1983年获得了诺贝尔生理学或医学奖。癌症专家通常可以通过基因组测序在肿瘤样本中发现这种特殊的畸变。然而，一部分乳腺癌病例并不存在这种突变模式，这就提出了一个问题：是什么导致了这些肿瘤？这些"冷门"病例引起了研究作者Park和Lee的兴趣。为了寻找答案，他们分析了780例乳腺癌患者的基因组。他们期望在大多数肿瘤样本中发现经典的染色体混乱，但许多肿瘤细胞却没有这种经典分子模式的痕迹。他们看到的不是典型的畸形和不适当修补的单条染色体，而是两条染色体融合了，令人怀疑的是，这两条染色体就在癌基因所在的"热点"附近。就像在麦克林托克的模型中一样，这些重新排列的染色体形成了桥，只不过在这种情况下，桥上有两条不同的染色体。在他们的分析中，三分之一（244例）的肿瘤存在这种独特的模式。Lee和Park意识到他们发现了一种新的机制，即"毁容"染色体的产生和断裂助长了神秘的乳腺癌病例。雌激素在乳腺癌中的新作用？当研究人员放大癌基因激活的热点时，他们注意到这些区域与DNA上的雌激素结合区非常接近。众所周知，当细胞受到雌激素刺激时，雌激素受体会与基因组的某些区域结合。研究人员发现，这些雌激素结合点经常位于发生早期DNA断裂的区域附近。这提供了一个强有力的线索，即雌激素可能以某种方式参与了导致癌基因激活的基因组重组。Lee和Park根据这一线索在培养皿中对乳腺癌细胞进行了实验。他们让细胞接触雌激素，然后使用CRISPR基因编辑技术切割细胞的DNA。当细胞修补断裂的DNA时，它们启动了一个修复链，导致了Lee和Park在基因组分析中发现的同样的基因组重排。众所周知，雌激素会促进乳腺细胞的增殖，从而助长乳腺癌的生长。然而，新的观察结果使人们对这种激素有了不同的认识。这表明，雌激素是癌症发生的一个更核心的角色，因为它直接改变了细胞修复其DNA的方式。研究结果表明，他莫昔芬等抑制雌激素的药物--通常用于乳腺癌患者以防止疾病复发--的作用方式比单纯减少乳腺细胞增殖更为直接。Lee说："根据我们的研究结果，我们认为这些药物除了抑制乳腺细胞增殖外，还可能阻止雌激素在细胞中引发致癌基因组重排。这项研究可改进乳腺癌检测。例如，检测染色体重排的基因组指纹可以提醒肿瘤学家病人的疾病正在复发。"类似的跟踪疾病复发和治疗反应的方法已被广泛用于携带关键染色体易位的癌症，包括某些类型的白血病。研究人员说，从更广泛的意义上讲，这项工作强调了DNA测序和仔细的数据分析在深化癌症发展生物学方面的价值。"这一切都源于一次观察。我们注意到，我们在基因组测序数据中看到的复杂突变模式无法用教科书上的模型来解释，"Park说。"但是现在我们已经把拼图拼好了，根据新的模型，所有的模式都是合理的。这令人无比欣喜"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1370689.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1370689.htm