科学家头颈部癌症免疫疗法的潜在新目标

科学家头颈部癌症免疫疗法的潜在新目标一张彩色扫描电子显微照片描绘了一个单一的人类口腔鳞癌细胞，这是最常见的头颈癌形式最近发表在PNASNexus上的这一结果意味着癌症免疫疗法可能有了新的目标和策略，迄今为止，这些疗法对某些头颈部癌症产生了不一致的结果。端粒酶逆转录酶（TERT）是一种在大约85%的肿瘤细胞中大量产生的抗原。抗原是一种毒素或其他物质，能激起对该物质的免疫反应。癌症患者中的TERT尤其如此。但是TERT的表达对肿瘤内适应性免疫的调控的影响并不了解。在这项新研究中，共同资深研究作者、加州大学圣地亚哥分校医学院教授、加州大学圣地亚哥分校Moores癌症中心免疫学实验室主任MaurizioZanetti博士及其同事使用了癌症基因组图谱的RNA测序数据。共同第一作者、加州大学圣地亚哥分校医学院副教授HannahCarter博士说："我们的数据是通过对TheCancerGenomeAtlas这一宝贵的公共肿瘤测序数据集进行有针对性的计算再分析而出现的，该数据集由免疫学的核心原则指导。"具体来说，Zanetti、Carter和他们的合作者研究了11种实体瘤类型，以调查TERT表达与渗入肿瘤微环境的B和T细胞之间的潜在相互作用。B细胞是免疫反应细胞，对抗原（从细菌和病毒到毒素）产生抗体。T细胞是免疫细胞，针对并摧毁体内已被抗原占据或变成癌症的细胞。但是B细胞也向T细胞提出抗原，在这个过程中触发它们的激活。研究人员在四种癌症类型中发现了TERT表达与B细胞和T细胞之间的正相关关系，其中头颈部鳞状细胞癌的关联性最强，这种疾病发生在口腔、鼻腔和喉咙的粘膜上。他们发现，发现这种关联的病人与更有利的临床结果有关。这些发现表明B和T淋巴细胞在肿瘤内从新形成淋巴结构，而TERT是一种潜在的连接抗原。头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是第六种最常见的恶性肿瘤。它占所有头颈部癌症的90%。该病的主要原因是长期吸烟、饮酒和感染高风险类型的人类乳头瘤病毒。在美国，每年大约有66,000个新的头颈部癌症诊断，15000人死亡。HNSCC的死亡率很高。大约50至60%的病人在诊断后一年内死亡；总的五年生存率（诊断后五年内活着的病人）仅为50%。对无法通过手术切除的HNSCC肿瘤的治疗包括化疗、放疗和免疫检查点治疗，尽管只有一小部分患者从免疫检查点治疗中受益。Zanetti说，新的发现指出了治疗HNSCC的潜在新方法，特别是对结果较差的高风险患者。"癌症免疫疗法是指通过利用患者自身的免疫系统来对抗恶性肿瘤来治疗患者。"Zanetti说："理想情况下，我们应该加强患者体内已经存在的机制。""目前的重点是新抗原（当肿瘤DNA发生某些突变时在癌细胞上形成的蛋白质）和免疫检查点抑制剂（如单克隆抗体等药物），这些药物针对并阻止有助于保护癌细胞免受T细胞攻击的行动。但这些疗法只是部分有效，而且只对某些类型的癌症有效。我们的研究结果提供了证据，证明高的TERT表达是在肿瘤内产生高水平的B和T细胞的关键信号，这表明了开发肿瘤内免疫疗法以加强已经存在的抗肿瘤免疫的新途径"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1356455.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1356455.htm

关闭特定基因可以使癌细胞对化疗更敏感

关闭特定基因可以使癌细胞对化疗更敏感一个被称为上皮-间质转化（EMT）的过程已被证明可以控制癌症肿瘤的发展、进步和转移，以及对化疗的抵抗。通过EMT，上皮癌细胞失去了粘附邻近细胞的能力，获得了更多的迁移和入侵能力。但EMT影响化疗抗性的机制还不太清楚。来自布鲁塞尔自由大学的研究人员对经过基因改造的小鼠进行了实验，这些小鼠患有皮肤鳞状细胞癌（SCC），这是第二种最常见的皮肤癌类型。研究人员检查了呈现EMT的癌细胞，以调查不同细胞群对化疗的反应。这些小鼠接受了用于治疗人类转移性SCC的标准化疗。研究人员发现，呈现EMT的癌细胞对化疗非常耐受，而且在耐受化疗的细胞中，RHOJ基因的表达很高。该基因编码一种小型GTP结合蛋白，也被称为RHOJ。GTP结合蛋白在细胞外传递信号，引起细胞内变化。重要的是，研究人员发现，沉默RHOJ的表达使癌细胞对化疗敏感。仔细观察RHOJ蛋白，他们发现了RHOJ使细胞对化疗产生抗性的机制。RHOJ被发现在化疗造成DNA损伤后激活细胞中的DNA修复途径。这使得癌细胞能够自我修复并逃避死亡。这项研究使人们对某些类型的化疗抗性癌症的遗传机制有了更深入的了解，这对未来治疗方法的开发有重要影响。该研究的通讯作者CédricBlanpain说："我们发现抑制一个基因可以使癌细胞对化疗敏感，这为开发针对RHOJ的药物开辟了新的途径，这些药物应该减少呈现EMT的癌症患者对化疗的抵抗力。"这项研究发表在《自然》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1350785.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1350785.htm

革命性基因疗法为镰状细胞病患者带来新希望

革命性基因疗法为镰状细胞病患者带来新希望越来越多的证据表明，基因疗法是治疗镰状细胞病的可行方法。根据美国疾病控制和预防中心的数据，约有10万美国人患有镰状细胞病。在美国，每365个出生的黑人婴儿中就有一个患有镰状细胞病，每16300个西班牙裔婴儿中就有一个。直到最近，唯一的治疗方案仍是通过兄弟姐妹或匹配的捐赠者进行密集的骨髓移植。但现在，其他治疗方法也即将问世。芝加哥大学医学中心科默儿童医院是临床试验中招收患者的三个地点之一，该试验测试了治疗镰状细胞病的干细胞基因疗法。作为试验的一部分，研究人员使用CRISPR-Cas9编辑从每位患者身上提取的干细胞（血细胞的组成成分）中的特定基因。这种蛋白质可以替代血液中不健康的镰状血红蛋白，防止镰状细胞病的并发症。然后，患者接受自己编辑的细胞输注治疗。该疗法是第二种使用CRISPR-Cas9技术治疗该疾病的方法，也是第一种针对新的基因区域并使用冷冻保存干细胞的方法，希望能增加这种治疗方法的可及性。其他针对SCD的基因治疗研究使用的是慢病毒--一种经常被修改并用于基因编辑的病毒，可长期存留在细胞中。用CRISPR-Cas9编辑的干细胞中不会残留外来物质。接受CRISPR编辑干细胞的试验参与者报告说，血管闭塞事件减少了，这是一种当镰状红细胞聚集并导致阻塞时发生的痛苦现象。芝加哥大学医学院和科默儿童医院儿科干细胞和细胞疗法项目主任、该研究的资深作者詹姆斯-拉贝尔（JamesLaBelle）医学博士说："最大的启示是，现在比以往任何时候都有更多可能治愈镰状细胞病的疗法，而不是使用他人的干细胞，因为这样做会带来一系列其他并发症。特别是在过去的10年里，我们已经了解了在治疗这些患者时应该做什么和不应该做什么。我们一直在努力为患者提供不同类型的、毒性较低的移植，现在基因疗法完善了现有的治疗方法，因此每一位镰状细胞病患者在需要时都能得到某种治疗。在芝加哥大学医学院，我们已经建立了基础设施，以支持镰状细胞病治疗的新方法，并为其他疾病带来更多的基因疗法。"随着科学界不断完善和扩大基因疗法的应用范围，治疗镰状细胞病等疾病的潜力正日益成为变革性的现实。虽然这一进程仍在继续，需要长期的跟踪和进一步的研究，但这项研究为未来有效的基因干预提供了令人鼓舞的指引。拉贝尔强调，在更广泛的治疗开发背景下，这项研究对越来越多的证据支持基因疗法作为镰状细胞病治疗手段的可行性具有重要意义。今年，还有两种治疗镰状细胞病的基因疗法正在等待美国食品及药物管理局的批准。"这项试验的数据为镰状细胞病和其他骨髓衍生疾病的类似基因疗法提供了支持。"他说："如果我们没有这些数据，这些研究就不会取得进展。"编译自：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1403041.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1403041.htm

研究发现肿瘤细胞对化疗的反应是由随机性驱动的

研究发现肿瘤细胞对化疗的反应是由随机性驱动的新的研究显示，来自神经母细胞瘤的肿瘤细胞--在身体的"战斗或逃跑"交感神经系统中发展的癌症--可以在对化疗有反应或无反应的状态之间移动。加文大学网络生物学实验室主任大卫-克劳奇（DavidCroucher）副教授说："我们表明，在细胞死亡的过程中存在'噪音'，这就是化疗治疗对癌细胞的影响--而基因表达系统中这种固有的噪音，或随机性，是化疗抵抗的一个重要方面。"而大约15%的神经母细胞瘤患者对化疗治疗没有反应。神经母细胞瘤细胞（青色）作为肿瘤生长，周围的胶原蛋白基质（品红色）。这些细胞表达了一种生物传感器（JNK-KTR），可以读出单细胞JNK活动对化疗治疗的反应。资料来源：MaxNobis/Garvan"我们的研究结果表明，遗传学并不能说明一切；其他层次的调节和肿瘤进展的其他机制也可以支撑药物反应，所以我们需要考虑它们，"该研究的共同第一作者SharissaLatham博士说。研究小组表明，一旦神经母细胞瘤细胞达到抵抗化疗的状态，它们就不能再回到之前，这表明有一个小窗口，在肿瘤细胞被锁定之前，治疗可以对其发挥作用。Croucher副教授说："将化疗与针对肿瘤内这种噪音的药物相结合，作为诊断后的一线治疗，在肿瘤锁定为抵抗状态之前，可能会有最好的效果。这颠覆了癌症临床试验的典型方案，即对已经用尽所有其他治疗方案的患者进行新的治疗。"这项新研究发表在《科学进展》杂志上。神经母细胞瘤细胞（青色）作为肿瘤和周围的胶原蛋白基质（品红色）生长。这些细胞表达了一种生物传感器（JNK-KTR），可以读出单细胞JNK活动对化疗治疗的反应。资料来源：MaxNobis/Garvan研究人员使用数学模型缩小了神经母细胞瘤肿瘤中细胞死亡途径的"噪音"信号。然后，他们将其应用于患者的细胞样本，使用尖端的成像技术来观察单个细胞，以直观地分离出对治疗没有反应的细胞。他们发现了一个抗药性的标记--一组参与细胞死亡过程的蛋白质，即所谓的细胞凋亡。"我们想弄清楚这种随机性的基础是什么。关于这些细胞是什么，是否可以操纵任何东西来使它们做出反应，"Latham博士说。该团队确定了某些类别的批准药物，这些药物可能与化疗相结合，以稳定参与细胞死亡的基因的表达，或通过改变可能使肿瘤细胞进入抗性状态的先天阈值。下一步是开始将这项工作推进到临床试验。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1347629.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1347629.htm

实验室研究发现甘草可抗胰腺癌 与化疗药物的治疗效果相当

实验室研究发现甘草可抗胰腺癌与化疗药物的治疗效果相当现在，香港浸会大学（HKBU）的一项研究让甘草中的另一种化合物受到了关注。浸会大学的研究人员利用计算机建模确定，一种名为isisiquiritigenin（ISL）的类黄酮可以很好地对抗胰腺癌，而胰腺癌是香港癌症死亡的第四大原因。众所周知，胰腺癌是一种特别致命的疾病，在美国，胰腺癌患者的存活率仅为12%。为了测试ISL的功效，浸大研究人员在实验室测试中将两种不同量的物质应用于人类胰腺癌细胞。他们发现，接受12.5微米（μM）浓度ISL治疗的细胞的死亡率仅为未治疗细胞的一半，而接受25μM黄酮类化合物治疗的细胞的死亡率为未治疗对照组的80%。在小鼠模型中，研究人员再次看到了令人印象深刻的结果。连续21天服用30毫克/千克ISL的小鼠，其胰腺肿瘤平均大小为500毫米，而服用60毫克/千克ISL的小鼠，其肿瘤平均大小为300毫米。而对照组的肿瘤在21天试验结束时的大小为1000毫米。强大的组合疗法甘草根提取物的治疗效果与目前的治疗标准--一种名为吉西他滨（GEM）的化疗药物的治疗效果相当。但吉西他滨对人体有剧毒，而且胰腺癌细胞会对其产生抗药性，因此天然替代品可为抗击疾病提供重要工具。事实上，当ISL与GEM在小鼠体内结合使用时，研究人员发现它能将化疗药物的疗效提高18%。浸大研究小组认为，ISL之所以有效，是因为它能阻止晚期癌细胞的自噬过程。自噬是细胞回收的一个过程，从而清除细胞壁中的受损或多余成分。在癌症早期，自噬有助于防止癌细胞转移。但在癌症晚期，自噬实际上会通过增强癌细胞的运动能力来帮助癌细胞扩散，因此阻断这一过程可能是控制癌症的一种方法。此前的研究发现，甘草中含有的其他类黄酮能有效控制结直肠癌细胞的自噬，从而导致它们死亡。香港浸会大学中医药学院副教授、首席研究员高嘉舜说："这项研究结果为开发ISL作为新型自噬抑制剂治疗胰腺癌开辟了一条新途径。我们希望与其他研究伙伴合作，进一步评估ISL治疗胰腺癌的有效性和潜在临床应用。"这项研究已发表在《植物药》杂志上，并刚刚在意大利都灵举行的欧洲癌症研究协会2023年年会上进行了展示。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1377533.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1377533.htm

新型基因疗法为老年性听力损失带来希望

新型基因疗法为老年性听力损失带来希望一个研究小组首次在一个年龄更大的小鼠群中瞄准了与年龄有关的遗传性听力损失，这些小鼠的人类跨膜丝氨酸蛋白酶3（TMPRSS3）基因发生了突变，导致常染色体隐性耳聋8/10（DFNB8/DFNB10）。使用腺相关病毒（AAV）作为载体，这是一种流行的基因治疗的传递工具，来自马萨诸塞州眼耳科的研究人员施用了健康的TMPRSS3基因，单剂量显示动物的听力有明显的改善，这种改善持续了五个月才开始下降。基因治疗的图表摘要Zheng-YiChen等人/(CCBY-NC-ND4.0)遗传性听力损失的基因疗法研究在小鼠模型中取得了有希望的结果，这已经不是第一次了。当科学家们通过AAV施用毛细胞调节蛋白EPS8时，他们发现它能够恢复遗传性听力损失。另一项研究将重点转移到基因STRC上，同样通过AAV给药，并再次显示出积极的结果。这项最新的研究是迄今为止唯一一项成功显示出逆转老年动物听力损失的研究。"这也是第一项拯救衰老小鼠听力的研究，这指出了用DFNB8治疗DFNB8患者的可行性，即使是在高龄时，"通讯作者、麻省眼耳科Eaton-Peabody实验室的调查员Zheng-YiChen说。"这项研究还确定了其他基因疗法在老年人群中的可行性"。虽然这项研究的重点是TMPRSS3基因，但其有效性的关键在于AAV载体的功效。到目前为止，AAV基因疗法只表明它可以治疗非常年轻或新生儿动物模型的听力损失。与早期的研究一样，小鼠模型离人体试验还很远，然而，这项研究推进了AAV基因疗法在年龄相关的听力损失方面的应用，并为开发针对老年人群的临床治疗方法打开了大门。Chen说："我们的研究结果表明，病毒介导的基因疗法，无论是本身还是与人工耳蜗相结合，都有可能治疗遗传性听力损失。"该研究发表在《分子疗法》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1362259.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1362259.htm