70万年前的毛发奇观：揭开猛犸象进化的基因之纱

70万年前的毛发奇观：揭开猛犸象进化的基因之纱一个研究小组比较了长毛象和现代大象的基因组，以找出是什么使长毛象作为个体和物种变得独特。调查人员今天（4月7日）在《当代生物学》杂志上报告说，长毛象的许多标志性特征--包括它们的毛大衣和大量的脂肪沉积--在最早的长毛象中已经有了基因编码，但是这些特征和其他特征在这个物种70多万年的存在中变得更加明确。他们还确定了一个有几个突变的基因，这些突变可能是造成长毛象微小耳朵的原因。斯德哥尔摩古遗传学中心的古遗传学家和第一作者DavidDíez-del-Molino说："我们想知道是什么让猛犸象成为一头长毛猛犸象。长毛猛犸象有一些非常有特点的形态特征，比如它们厚厚的皮毛和小耳朵，显然可以根据冷冻标本的样子来预期，但是还有许多其他的适应性，比如脂肪代谢和寒冷感知，这些都不是那么明显，因为它们是在分子水平上。"这是一张毛猛犸象牙的照片，作者对其进行了整个基因组的测序。这根长毛象牙于2015年在西伯利亚东北部被发现，并被放射性碳测定为距今约18,000年。为了确定在长毛象中"高度进化"的基因--意味着它们积累了大量的突变--研究小组将23只西伯利亚长毛象的基因组与28只现代亚洲和非洲大象的基因组进行了比较。这些长毛象中有22只是相对现代的，生活在过去10万年内，其中16只的基因组以前没有被测序过。第二十三只长毛象的基因组属于已知最古老的长毛象之一，Chukochya，它生活在大约70万年前。高级作者、斯德哥尔摩古遗传学中心进化基因组学教授LoveDalén说："有了Chukochya的基因组，我们就能确定一些在长毛象作为一个物种的生命周期中进化的基因。这使我们能够实时研究进化，我们可以说这些特定的突变是长毛象所特有的，它们在它的祖先中并不存在。"这是研究的共同作者LoveDalén与Yuka猛犸象的照片，其基因组被纳入分析。毫不奇怪，许多对长毛象有适应性的基因都与生活在寒冷环境中有关。这些基因中的一些被不相关的现代北极哺乳动物所共享。Díez-del-Molino说："我们发现了一些与脂肪代谢和储存有关的高度进化的基因，这些基因在驯鹿和北极熊等其他北极物种中也有发现，这意味着这些基因在适应寒冷的哺乳动物中可能存在趋同进化。"虽然以前的研究已经考察了一两只长毛象的基因组，但这是第一次比较大量的长毛象基因组。这种大样本量使研究小组能够确定在所有长毛象中常见的基因，因此可能是适应性的，而不是可能只在单个个体中出现的基因突变。Díez-del-Molino说："我们发现，一些以前被认为是长毛象的特殊基因实际上在长毛象之间是可变的，这意味着它们可能并不那么重要。"这是研究的共同作者MarianneDehasque在斯德哥尔摩古遗传学中心的古代DNA实验室工作的照片。总的来说，70万年前的Chukochya基因组共享大约91.7%的突变，这些突变引起了更现代的长毛象的蛋白质编码变化。这意味着，当长毛象第一次从其祖先草原猛犸象中分化出来时，许多长毛象的决定性特征--包括厚皮毛、脂肪代谢和寒冷感知能力--可能已经存在。然而，这些特征在楚科奇亚的后代中得到了进一步发展。"最早的长毛象还没有完全进化，"Dalén说，"它们可能有更大的耳朵，它们的毛也不同--与后来的长毛象相比，也许没有那么绝缘和蓬松。"更现代的长毛象在T细胞抗原上也有几个免疫突变，这在它们的祖先身上是看不到的。作者推测，这些突变可能赋予了增强的细胞介导的免疫力，以应对新出现的病毒病原体。与古代猛犸象DNA一起工作，会遇到一系列的障碍。Díez-del-Molino说："从野外工作到实验室工作，再到生物信息学，每一步都会有一些困难。"所有基因组被纳入这项研究的猛犸象都是在西伯利亚收集的，但研究人员希望在未来能将北美的长毛象分支出来并进行比较。Dalén说："我们几年前表明，在长毛猛犸象和哥伦比亚猛犸象的祖先之间存在着基因流动，所以这也是我们需要考虑的问题，因为北美长毛猛犸象可能也携带了非长毛猛犸象的基因。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1353571.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1353571.htm

突变之谜：揭开COVID-19快速传播背后的秘密

突变之谜：揭开COVID-19快速传播背后的秘密RIKEN研究人员的一项详细分析表明，COVID-19的快速传播可能部分是由于SARS-CoV-2病毒基因组的早期突变所造成的结构变化。这一发现可能有助于为下一代疫苗和抗病毒药物的开发提供信息。在整个COVID-19大流行期间，Alpha、Delta、Omicron和其他令人关注的变种一直在制造新闻事件。但是最重要的变异可能发生在大流行病的早期，它可能使病毒能够如此迅速地传播。理化学研究所计算科学中心（R-CCS）的YujiSugita和研究时在R-CCS工作的HishamDokainish调查了突变对病毒结构的影响。他们通过模拟在病毒重要的尖峰蛋白的不同形式中发现的分子的原子位置来做到这一点--这是冠状病毒用来结合和进入人类细胞的工具。他们发现，一个氨基酸的替换改变了这种蛋白质的形状，帮助SARS-CoV-2适应人类宿主。这一发现表明，即使是微小的突变--在这种情况下交换一个氨基酸--也能极大地影响蛋白质的动态。导致COVID-19的病毒SARS-CoV2的尖峰字幕。理化学研究所的研究人员发现，D614G突变将穗状蛋白重组为一种为感染细胞做准备的状态。为了了解为什么这种突变被证明对病毒如此有利，这对夫妇对蛋白质的结构和稳定性进行了详细的模拟。他们的分析--使用理化学研究所Fugaku超级计算机--世界上最快的计算机之一--揭示了该突变（称为D614G）是如何打破与Spike蛋白的第二个亚单位的离子键的。它还改变了附近一个环形结构的形状，从而改变了整个蛋白质的方向，将其锁定为一种使病毒更容易进入细胞的形式（如图）。Sugita解释说，他还隶属于理化学研究所生物系统动力学研究中心，"由单一突变引起的分子内互动的单一和局部变化可能会影响尖峰蛋白的整体结构。由此产生的突变体被证明更善于在人类宿主之间复制和传播，而且D614Glineage很快就超过了其祖先的品系，并在全球范围内传播。它仍然是随后的每一个显性变体的固定物。"Sugita的团队现在正在对大流行过程中后来出现的适应性病毒突变进行类似的调查，包括那些在Omicron变体中发现的突变。他说："从我们的分子动力学模拟中获得的信息应该有助于增加我们找到有效药物和其他药品的机会。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1359553.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1359553.htm

困扰科学家百年之久的花卉超级基因之谜被揭开

困扰科学家百年之久的花卉超级基因之谜被揭开研究人员已经解开了一个世纪之谜，即导致花卉高效异花授粉的超级基因。研究结果显示，DNA水平上的序列长度变化对于两种形式的花的进化非常重要，因为它们的生殖器官长度不同。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1314589.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1314589.htm

为什么年长的父亲会把更多的基因突变遗传给他们的后代

为什么年长的父亲会把更多的基因突变遗传给他们的后代来自果蝇睾丸的RNA测序数据显示，较老的精子相关细胞(左侧为蓝绿色)和较年轻的精子相关细胞(右侧为粉红色)之间存在显著差异。LiZhao实验室的研究人员研究了生殖细胞产生精子过程中发生的突变，即精子发生过程。他们发现，突变在年轻和年老的果蝇的睾丸中都很常见，但从一开始，年老的果蝇的睾丸就有更多的突变。此外，这些突变中的许多似乎在年轻果蝇的精子发生过程中被身体的基因组修复机制清除了，但它们无法在年老果蝇的睾丸中被修复。“我们试图测试是否较老的生殖细胞在突变修复方面效率较低，或者较老的生殖细胞是否一开始就更突变，”第一作者EvanWitt说，“我们的研究结果表明，实际上两者都有。在精子发生的每个阶段，老年果蝇的每个RNA分子的突变都比年轻果蝇多。”基因层面的自我护理基因组通过一些修复机制来保持自身的完整。当涉及到睾丸时，它们必须加班工作，因为睾丸的基因表达率是所有器官中最高的。此外，在精子生成过程中高度表达的基因往往比那些不表达的基因有更少的突变。这听起来有悖常理，但它是有道理的。一种解释睾丸为什么表达这么多基因的理论认为，这可能是一种基因组监视机制，一种揭示并剔除有问题的突变的方法。但研究人员发现，当涉及到老年精子时，这种清除机制就会停止工作。先前的研究表明，错误的转录偶联修复机制(只修复转录基因)可能是罪魁祸首。遗传的还是新的突变?为了得到这些结果，科学家对大约300只果蝇睾丸的RNA进行了单细胞测序，其中大约一半是年轻果蝇(48小时大)，一半是年老果蝇(25天大)，这推进了他们从2019年开始的一系列研究。为了了解他们检测到的突变是体细胞的，还是遗传自果蝇的父母，还是在个体果蝇的生殖细胞中从头产生的，他们对每只果蝇的基因组进行了测序。研究人员证明每个突变都是真正的原始基因。Witt说:“我们可以直接说，这种突变不存在于同一只果蝇的体细胞DNA中。我们知道这是一种从头突变。”这种非常规的方法——从单细胞RNA测序中推断基因组突变，然后将其与基因组数据进行比较的方法，允许研究人员将突变与发生突变的细胞类型相匹配。Witt说:“这是比较细胞类型之间突变负荷的好方法，因为你可以在整个精子发生过程中跟踪它们。”与人类的关系下一步是将分析扩大到更多年龄组的果蝇，并测试这种转录修复机制是否会发生——如果发生了，就确定负责的途径，Witt说。“是什么基因在突变修复方面，真正推动了年老果蝇和年轻果蝇之间的差异?”Zhao说，因为果蝇的繁殖率很高，研究它们的突变模式可以为新突变对人类健康和进化的影响提供新的见解。Witt补充说:“一个突变较多的男性生殖系是否比突变较少的男性生殖系更具有或更不具有生育能力，这在很大程度上是未知的。除了在人口水平上的研究外，关于它的研究并不多。如果人们从年迈的父亲那里遗传了更多的突变，就会增加新生遗传疾病或某些类型癌症的几率。”...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1339447.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1339447.htm

揭开基因之谜：为什么有些人从始至终未出现COVID-19症状

揭开基因之谜：为什么有些人从始至终未出现COVID-19症状多肽NQK-Q8（浅色）是SARS-CoV-2病毒用于进入细胞的尖峰蛋白的一部分，与HLA-B*15:01沟（橙色）结合。插图基于奥古斯托等人在2023年发表的HLA-B*15:01与SARS-CoV-2病毒尖峰衍生肽NQKLIANQF复合物的晶体结构（PDB条目-8ELH）（《自然》）。图片来源：AndréLuizLourenço这一令人兴奋的发现是由北卡罗来纳大学夏洛特分校助理教授达尼洛-奥古斯托（DanilloAugusto）博士、加州大学旧金山分校教授吉尔-霍伦巴赫（JillHollenbach）博士和澳大利亚拉筹伯大学（LaTrobeUniversity）教授斯蒂芬妮-格拉斯（StephanieGras）领导的美国和澳大利亚合作研究的成果。人类白细胞抗原（HLA）的作用这项研究的重点是一组名为人类白细胞抗原（HLA）的基因。这些HLA基因编码的蛋白质被免疫系统用来识别健康细胞，并将它们与受细菌和病毒感染的细胞区分开来。HLA系统对免疫反应至关重要，但个体之间的差异也很大。由于HLA在抗感染中的作用，研究人员想知道是否有特定的变体会使我们对SARS-CoV-2病毒更有保护或更易感。夏洛特联合国大学生物科学助理教授达尼洛-奥古斯托。资料来源：夏洛特联合国大学研究结果和方法埃佐克-霍伦巴赫领导的数据收集工作始于大流行初期。首先，使用专门用于跟踪COVID-19症状的移动应用程序对29947名未接种疫苗的人进行了筛查，其中1428人报告病毒检测呈阳性。所有受检者的DNA都进行了测序，以分析他们的HLA基因。研究人员发现，HLA-B*15:01基因变体的个体在感染后更有可能保持无症状。令人印象深刻的是，这种变体在人群中的比例约为10%。总之，基因组中含有HLA-B*1501的人无法躲避感染，但他们逃脱了生病的厄运。关于免疫反应的见解"我们假设，他们的免疫系统能够做出快速而强大的反应，以至于病毒在引起任何症状之前就被消灭了。"霍伦巴赫说："这就像有一支军队已经知道要寻找什么，并能通过制服判断出这些是坏人。"HLA分子会向免疫效应细胞显示病毒的碎片，以供检查。这项研究使用的细胞来自大流行前几年献血的HLA-B*15:01患者。结果显示，这些人体内有针对SARS-CoV-2特定颗粒的记忆T细胞。那些从未接触过SARS-CoV-2的人之前已经接触过其他病毒，并形成了对SARS-CoV-2颗粒的免疫记忆。他们的免疫记忆会引起更快的反应，这也解释了为什么这些人仍然没有症状。尽管如此，令人好奇的是，他们为什么会在从未接触过SARS-CoV-2病毒的情况下产生对这种病毒的免疫记忆。交叉反应性免疫反应"众所周知，几十年来，其他类型的冠状病毒也会引起季节性感冒。我们假设，这些人过去曾接触过季节性冠状病毒，由于交叉反应性免疫反应，特异性携带HLA-B*15:01的人可以迅速杀死感染SARS-CoV-2的细胞。因此，即使坏人换了制服，军队仍然可以通过他们的靴子或手臂上的纹身来识别他们。"奥古斯托说："我们的免疫记忆就是这样保持我们的健康的。"在仔细分析了所有冠状病毒的基因组序列后，研究表明，未暴露个体的HLA-B*15:01所识别的这种SARS-CoV-2颗粒与以前其他冠状病毒的病毒颗粒非常相似。研究通过晶体结构和亲和力试验证明，疫前人群的T细胞可以识别以往冠状病毒和SARS-CoV-2的病毒颗粒，且识别效率相同。这说明这些人对以前的冠状病毒产生了免疫记忆，但由于这种病毒颗粒的高度相似性，他们的记忆T细胞也能快速识别并杀死SARS-CoV-2。影响和未来研究研究结果表明了个体如何避免感染SARS-CoV-2的机制，研究小组计划继续学习对这种病毒的反应，从而更好地了解COVID-19疗法和疫苗。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1398167.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1398167.htm

科学家利用CRISPR工具识别导致肝癌的基因突变

科学家利用CRISPR工具识别导致肝癌的基因突变CSHL的科学家们在小鼠身上创造了两种肝脏肿瘤亚型，上面的图像。左边的图像显示了一种肝脏肿瘤亚型，它与人类肝癌的最常见形式--肝细胞癌有关。右边是一种与较罕见的肝癌有关的肿瘤亚型，主要发现于儿童，名为肝母细胞瘤。基因包含产生蛋白质所需的信息。拼接是一个过程，从基因编码的信息中复制的RNA信息在被用作制造特定蛋白质的蓝图之前被编辑。源自单一基因、功能高度相似但氨基酸序列不同的蛋白质被称为异构体。异构体的产生是身体对一个基因或蛋白质的特性进行模仿的方式。不同的异构体可以导致不同类型的癌症肿瘤的形成。这些肿瘤亚型很难在实验室中产生，因此难以研究。为了更好地了解异构体如何导致不同类型肝癌的产生，一项新的研究使用基因编辑工具CRISPR/Cas9来研究不同的异构体如何导致不同肿瘤亚型的发展。该研究的通讯作者SemirBeyaz说："每个人都认为癌症只是一种类型。但是有了不同的异构体，你最终会出现具有不同特征的癌症亚型。"研究人员使用CRISPR/Cas9锁定了小鼠基因CTNNB1的一个部分。CTNNB1基因提供了制造一种叫做β-catenin的蛋白质的指令，这种蛋白质参与调节和协调细胞间的粘附，并参与基因转录。以前的研究已经确定β-catenin是一种有效的致癌基因，这种基因可以将健康细胞转化为肿瘤细胞。CTNNB1基因的突变与广泛的癌症有关，包括肝癌和结肠癌。CTNNB1基因第3外显子的突变--外显子是编码蛋白质的DNA或RNA的一个部分--是参与肿瘤形成的基因转录的关键。在目前的研究中，研究人员希望确定β-catenin突变如何推动肝癌肿瘤亚型的发展，即肝细胞癌（HCC）和肝母细胞瘤（HB）。HCC是成人肝癌中最常见的类型，约占所有肝癌的90%，而HB是一种罕见的肝癌形式，常见于儿童。通常，CRISPR/Cas9技术被用来通过移除DNA序列的部分来抑制基因功能（功能丧失）。但在这里，研究人员首次将其用于功能增益研究，在小鼠中创造不同的致癌突变。以这种方式使用CRISPR/Cas9刺激了蛋白质的活性，因此也刺激了肿瘤的生长。通过对肿瘤亚型、HCC和HB进行基因测序，研究人员发现，CRISPR/Cas9诱导的β-catenin异构体推动了肝脏肿瘤亚型。Beyaz说："我们能够确定那些与不同癌症亚型相关的异构体。对我们来说，这是一个令人惊讶的发现"。为了证实这些异构体导致了突变，研究人员测试了他们是否能够在不使用CRISPR的情况下在小鼠中产生肝癌亚型。他们发现确实可以。该研究强调了在功能增益研究中使用CRISPR/Cas9的潜力，并创造了一种模拟某些肝脏肿瘤亚型的新方法。它还进一步证明了外显子3在肿瘤发展中的作用以及靶向外显子跳过的好处。外显子跳过是一种疗法，它使用突变特异性反义寡核苷酸（AON）--一种实验室制造的可以与特定RNA分子结合的DNA或RNA位点--来诱导RNA剪接，使细胞"跳过"有问题的或错位的外显子。研究人员希望他们的发现可能会指导未来对癌症的新治疗干预措施的研究。Beyaz说："最终，我们想做的是找到研究癌症生物学的最佳模型，以便我们能够找到治疗方法。"该研究发表在《病理学杂志》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1354177.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1354177.htm