科学家重振百年前的有机合成技术 实现更安全、可持续的生产

科学家重振百年前的有机合成技术实现更安全、可持续的生产我们可以把它想象成微观层面上的乐高游戏--化学家把简单的积木连接起来，创造出复杂的分子，就像把乐高积木拼接在一起，形成错综复杂的结构一样。拼图中的一个关键步骤就是在两个碳原子之间建立一个键。就像乐高积木的钉子和反钉子一样，碳原子必须相互配合才能轻松组合在一起。然而，有一个问题：有机化合物中活性最强的碳原子通常带有正电荷，这使得它们彼此不相容。试想一下，用钉子连接两块乐高积木，它们根本无法粘在一起。研究人员的导师指明了方向，却被忽视了早在19世纪有机化学发展初期，研究人员就发现了解决这一问题的巧妙办法，即使用所谓的有机金属化合物。通过将碳与锌或镁等金属结合，他们可以将碳原子的电荷从正极转换为负极。这种"极性开关"可以与其他有机分子形成合适的组合，为化学创造开辟了广阔的天地。镁最有影响力的发现之一是法国化学家维克多-格里尼亚尔（VictorGrignard）的发现，他发现了一种利用唾手可得的镁制造有机衍生物的方法。这项技术意义重大，为他赢得了1912年的诺贝尔奖。格里尼亚尔的方法彻底改变了这一领域，但也有其缺点。研究Barbier机械化学反应的作者（J.V.Nallaparaju、T.Nikonovich、T.Jarg、D.Merzhyievskyi、R.Aav、D.G.Kananovich）和他们研究中使用的关键设备--振动磨。资料来源：塔林理工大学（TalTech）高活性的含金属分子不稳定，暴露在湿气或空气中很容易分解，因此难以进行工业规模的应用。解决这一问题的办法是只生成有机金属化合物的短寿命中间体，这些中间体在相同的环境中不断发生反应，生成稳定的化合物。格里尼亚尔的科学老师菲利普-巴比耶最初尝试用这种方法连接碳原子，但结果并不令人满意--所需产物的产量很低。故事在这里出现了一个具有讽刺意味的转折：他责成格里尼亚尔改进他的方法，从而催生了这一诺贝尔获奖发现。然而，菲利普-巴比耶本人尽管是有机金属化学的先驱，却从未获得过同样的赞誉。TalTech的化学家们化腐朽为神奇一个多世纪后，由RiinaAav教授和高级研究员DzmitryKananovich博士领导的TalTech超分子化学研究小组的化学家们为被遗弃的Barbier法注入了新的活力。他们发现，在一种名为振动磨的设备中，不使用溶剂将化学品与金属镁混合在一起，无论是在效率还是在环保方面，都会有非凡的改进，而不是像化学家们多年来的传统做法那样在有机溶剂中混合化学品。这一令人兴奋的进展使Barbier方法再次成为关注的焦点，使其与著名的格氏方法一样有效。研究成果最近发表在化学领域的权威科学期刊之一《AngewandteChemieInternationalEdition》上。研究人员使用的技术被称为机械化学，尽管这种方法自古以来就广为人知，但长期以来一直被有机合成科学界所摒弃，转而使用更为传统的基于溶液的化学方法。想象一下用研磨机研磨咖啡豆的情景。这就是许多机械化学装置的外观和功能。它们通过快速混合、研磨固体物质，而不是混合溶液来进行化学反应。一个世纪前的环保解决方案为什么这种古老的技术会再次受到欢迎？答案在于它对环境和安全标准的益处。机械化学避免了使用危险的有机溶剂，而有机溶剂对人类和地球都构成了严重威胁。有机金属化合物的制备是化学中一个特别令人兴奋的重点领域，许多受人尊敬的研究小组都在探索这一方向。在他们的研究中，来自TalTech的团队重新审视了Barbier最初的想法，使有机金属化合物的使用更加直接和方便。这种新方法的一个令人兴奋之处在于它对空气甚至某些弱酸的耐受性，而这些物质与传统方法并不兼容。由于有机金属化合物仅作为中间体短暂存在，并能继续反应生成最终产物，因此这一发现有望彻底改变许多有价值物质的生产方式。想想这将如何改变我们的生产方式。它可以带来更简单、更安全、更环保的工艺，尤其是在生产具有重大影响的物质的行业，如制药业。TalTech团队现在希望进一步推进这一创新，旨在通过机械化学生产方法改变制药行业。他们正与来自其他11个欧洲国家的研究人员合作开展IMPACTIVE项目，致力于将这些优势变为现实。机械化学的重新发现和进步可能是开启化学工业新机遇的钥匙，使化学工业更安全、更可持续，造福子孙后代。这堪称是新与旧的融合，有望带来更加光明的未来。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1399899.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1399899.htm

史无前例的"控制" - 科学家们将化学键扭曲到极限之外

史无前例的"控制"-科学家们将化学键扭曲到极限之外这些碳原子中的每一个都可以被功能化，在环中有七个连接点，而不是苯的六个碳原子，使研究人员能够在芳香环的边缘塞入更多的基团，造成更大的压力。研究人员发现，低水平的过度拥挤使环发生扭曲，但没有破坏其芳香族键。7元环（左）在其外围变得如此拥挤，以至于它通过夹在中间（右）重新排列，分子在两种结构之间交替。资料来源：达勒姆大学通过在环的边缘加入逐渐增大的基团，研究小组进一步扭曲了环，最终导致芳烃键的断裂。电子不再环绕七个碳原子，相反，环在其中间夹住，形成两个较小的平环。令人惊讶的是，研究人员发现有一个平衡点，环在芳香族结构和两个较小的环之间来回跳动。在这项研究中制造的一个分子90%的时间是捏合结构，10%的时间是一个较大的芳香环。研究结果已发表在《自然-化学》杂志上。约克大学的PaulMcGonigal博士在思考该研究结果时说："在这些过度拥挤的分子中，应变和芳烃键是微妙的平衡。一种材料的结构、特性和潜在应用最终由这种平衡决定。对我们分子扭曲的精确控制是前所未有的。我们不仅能够将一个芳香族分子扭曲到它所能容忍的最大应变量，而且还能发现当我们超越这个极限时会发生什么。我们希望这项研究是朝着我们能够以可控的方式更常规地关闭和开启芳烃键的方向迈出的一步"。项目首席调查员、杜伦大学的PromeetSaha说："芳香环的可逆捏合和重开确实很了不起。芳香键是一种强大的稳定力量，我们通常认为它是一种持续的存在。然而，我们的发现表明，它可以是令人惊讶的动态。"芳香族分子中的化学键是药物和塑料等化学品的结构、稳定性和功能的关键。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1351851.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1351851.htm

邓迪大学科学家发现阻止活跃癌细胞的方法

邓迪大学科学家发现阻止活跃癌细胞的方法邓迪大学药物发现部门（DDU）与伦敦玛丽女王大学的一个合作研究项目发现了一种被称为工具分子的化学物质，它可以阻止活跃的癌细胞。通过合作推进癌症治疗使用这些工具分子可以迫使一种特定类型乳腺癌的肿瘤细胞进入促衰老状态--类似于睡眠状态，在这种状态下，它们不再分裂或导致肿瘤生长。这种情况会使癌细胞对第二类工具分子（称为"衰老分解药物"）产生敏感性，从而消灭癌细胞。它还可以"释放"癌细胞，让人体的免疫系统看到它们，从而提供更多的治疗机会。研究人员在研究基底样乳腺癌（BLBC）时开发出了这种"双拳"方法。癌症新疗法的潜力由巴兹慈善机构资助、伦敦玛丽女王大学衰老学教授兼表型筛选设施学术带头人CleoBishop领导的研究小组发现了一种迫使BLBC细胞进入促衰老状态的途径。随后，他们与邓迪大学药物发现组（DDU）的另一个团队合作，开发出了促进细胞衰老的工具分子。邓迪大学药物发现小组成员。资料来源：邓迪大学目前，其他地方正在开发药物疗法，以打出消灭细胞的"第二拳"。毕晓普教授说："目前，治疗蓝细胞白血病最常见的方法是手术和不成熟的化疗方案。因此，由于缺乏量身定制疗法的可能靶点，而且临床过程具有侵袭性，这意味着患有BLBC的女性预后特别差。促衰老疗法能激活稳定的细胞周期停滞，阻止肿瘤生长，引发抗肿瘤免疫反应，并使癌症接受称为衰老素的新型治疗方案"。这项研究利用高内涵成像技术从DDU的多样性库中识别出工具分子，制药公司ValiRx现已选定这些分子进行进一步评估。本月，邓迪大学与该公司签署了一项为期五年的协议。根据该协议，"第一拳"工具分子将率先进入为期12个月的评估阶段，如果评估成功，三方将合资成立一家新公司。邓迪大学药物发现部业务发展主管夏洛特-格林（CharlotteGreen）说："近年来，一举两得的方法受到了广泛关注，但目前还没有临床先例，通过与ValiRx公司合作推进该项目，我们将引领研究成果向临床转化的方向。"ValiRx首席执行官SuzyDilly博士说："邓迪大学和研究设施的实力令人印象深刻，在过去一年中，我们审查了来自邓迪大学团队的多个项目，我们相信，这份评估协议将成为一系列新项目中的第一个，可以纳入我们的管道。"编译自:ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1423353.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1423353.htm

科学家发现开发无副作用药物的新方法

科学家发现开发无副作用药物的新方法有趣的是，大约三分之一的现有药物都是通过控制这种蛋白质的活化来发挥作用的。日本研究人员现在揭示了一种通过引发受体细胞内区域形状变化来激活GPCR的新方法。这种新方法可以帮助研究人员设计出副作用更小甚至没有副作用的药物。如果说细胞膜就像奥利奥饼干夹心饼干，那么GPCR就像一条蛇，有七段在饼干夹心饼干表面穿来穿去。细胞外环是信息的收件箱。当信息分子与受体的细胞外侧结合时，会引发形状变化，激活G蛋白和连接在受体细胞内侧的ß-arrestin蛋白。就像分子中继一样，信息向下游传递并影响身体的各种过程。这就是我们的视觉、嗅觉和味觉，即对光、嗅觉和味觉信息的感觉。如果作用于GPCR的药物激活了多种信号通路，而不是特定的目标通路，就会产生不良副作用。因此，药物研发的重点在于激活细胞内的特定分子信号通路。从细胞内而不是细胞外激活GPCR可能是实现特异性的一种方法。但到目前为止，还没有证据表明，只有细胞内侧的GPCR可被直接激活，而无需细胞外侧的启动。以东京大学教授OsamuNureki及其实验室为首的研究小组发现了一种与骨代谢相关的GPCR，即人类甲状旁腺激素1型受体（PTH1R）的新的受体激活模式，而无需从细胞外侧进行信号转导。这项研究的作者、博士生小林一弘（KazuhiroKobayashi）说："了解分子机制将使我们能够设计出最佳药物。这种药物'有望治疗骨质疏松症'。"小林从大学本科开始就一直从事动物模型骨形成方面的研究。他说："针对PTH1R的骨质疏松症治疗需要严格的剂量，有行政限制，而且目前还没有更好的替代品。这促使他们的团队寻找针对甲状旁腺激素受体的更好的药物设计策略。"为了通过结构了解功能，他们使用冷冻电子显微镜揭示了与信息分子结合的PTH1R和G蛋白的三维结构。研究小组合成了一种名为PCO371的非肽信息分子，它与受体的细胞内区域结合，并直接与G蛋白亚基相互作用。换句话说，PCO371进入细胞后会激活受体。与PCO371结合的PTH1R结构可以直接稳定地调节PTH1R的胞内侧。而且，由于PCO371只激活G蛋白而不是ß-arrestin，因此不会产生副作用。它的这种特异性结合和受体激活模式使其成为目前缺乏口服药物配体的B1类GPCR（如PTH1R）潜在小分子药物的合适候选者。这类药物可作用于特定的分子通路，从而减少不良反应，减轻患者负担。这项研究的发现将有助于"开发治疗肥胖、疼痛、骨质疏松症和神经系统疾病等疾病的新药"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1373409.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1373409.htm

科学家发现可治疗白血病的新一类药物 副作用小于现有药物

科学家发现可治疗白血病的新一类药物副作用小于现有药物科学家们发现了两种有助于治疗白血病的分子，其对健康细胞的损害远远小于现有的化疗药物。这些化合物利用一种不同的机制发挥作用，对癌细胞的选择性更强，重要的是，它们已经被用于其他用途。一种名为DNMT3A的酶的异常活动先前已被发现与急性髓系白血病有关，它促进了异常血细胞的形成。目前许多化疗药物通过禁用DNMT3A酶而发挥作用--但不幸的是，它们也干扰了DNMT1的活性，DNMT1是一种类似的酶，在健康细胞中发挥着重要作用。这导致了接受化疗的病人所经历的许多毒副作用。在这项新研究中，研究人员调查了单独针对DNMT3A的方法。众所周知，这种酶在发挥作用时与“伙伴”蛋白形成复合物，因此研究小组搜索了现有药物的化学库，直到他们找到两种干扰这种伙伴合作过程的药物。这两种化合物，即吡唑啉酮和哒嗪，针对DNMT3A上的一个非活性位点，其作用是防止它形成复合物，并最终阻止可能导致白血病的级联效应。重要的是，这种机制意味着它不会影响DNMT1。该团队表示，这一突破可能为一类新的药物奠定基础，最终可以帮助治疗白血病和其他形式的癌症，其毒性比现有的化疗药物小得多。然而，仍有许多工作要做，以揭示它是如何长期发挥作用的，以及如何使它变得更有效力。值得庆幸的是，在这个过程中少了一个障碍--因为这些药物已经被用于其他疾病，所以让它们被批准用于治疗白血病应该是一个更简单的过程。该研究发表在《药物化学杂志》上。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1309029.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1309029.htm

科学家揭开尿素在生命起源中的秘密角色

科学家揭开尿素在生命起源中的秘密角色研究人员开发出一种观察液体中化学反应的新方法，揭示了涉及尿素等分子的反应，这些分子可能促成了地球生命的出现。这项技术涉及一种能产生细小液体射流的特殊仪器和X射线光谱学，使科学家们能够研究在短短飞秒内发生的反应。这一突破是在苏黎世联邦理工学院物理化学教授汉斯-雅各布-沃纳（HansJakobWörner）领导的同一研究小组先前研究的基础上取得的。这项工作针对在气体环境中发生的反应得出了类似的结果。为了将X射线光谱观测扩展到液体，研究人员必须设计一种仪器，能够在真空中产生直径小于一微米的液体射流。这一点至关重要，因为如果射流再宽一些，就会吸收部分用于测量的X射线。利用这种新方法，研究人员得以深入了解地球上生命出现的过程。许多科学家认为，尿素在其中发挥了关键作用。尿素是含有碳和氮的最简单分子之一。更重要的是，尿素极有可能在地球非常年轻的时候就已经存在，20世纪50年代的一项著名实验也表明了这一点：美国科学家斯坦利-米勒（StanleyMiller）调制了一种据信构成地球原始大气层的气体混合物，并将其暴露在雷暴条件下。这产生了一系列分子，其中之一就是尿素。根据目前的理论，尿素可能已经富集在当时没有生命的地球上的温暖水坑中--通常称为原始汤。随着汤中水分的蒸发，尿素的浓度也随之增加。在宇宙射线等电离辐射的作用下，这些浓缩的尿素有可能经过多个合成步骤产生丙二酸。反过来，这可能产生了RNA和DNA的组成元素。苏黎世联邦理工学院和日内瓦大学的研究人员利用他们的新方法，研究了这一长串化学反应的第一步，以找出浓缩尿素溶液在电离辐射下的表现。要知道，浓尿素溶液中的尿素分子会自行成对，即所谓的二聚体。研究人员现在已经能够证明，电离辐射会导致每个二聚体中的一个氢原子从一个尿素分子移动到另一个。这样，一个脲分子就变成了质子化的脲分子，而另一个脲分子则变成了脲自由基。后者具有很高的化学反应活性--事实上，它的反应活性非常高，很有可能与其他分子发生反应，从而形成丙二酸。研究人员还设法证明，氢原子的这种转移发生得非常快，大约只需要150飞秒，即150四十亿分之一秒。Wörner说："这个反应速度如此之快，以至于理论上可能发生的所有其他反应都会被这个反应所取代。这就解释了为什么浓缩尿素溶液会产生尿素自由基，而不是承载会产生其他分子的其他反应。"Wörner和他的同事们希望研究导致丙二酸形成的下一个步骤，希望这将有助于他们了解地球生命的起源。至于他们的新方法，一般也可用于研究液体中化学反应的精确顺序。"一系列重要的化学反应都发生在液体中，不仅包括人体中的所有生化过程，还包括与工业相关的大量化学合成，"沃纳说。"这就是为什么我们现在扩大了高时间分辨率X射线光谱的范围，将液体中的反应也包括在内，这一点非常重要"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1382767.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1382767.htm