科学家"训练"肺部免疫细胞清除导致炎症的碎片

科学家"训练"肺部免疫细胞清除导致炎症的碎片摄入细菌（绿色荧光）的巨噬细胞（红色荧光染色）图片来源：Rehman实验室最近的研究表明，巨噬细胞可以保留反复接触病原体的记忆，这种记忆被称为"训练有素的免疫力"。伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员调查了肺泡巨噬细胞"训练"应对感染的能力。为了测试肺泡巨噬细胞训练有素的免疫能力，研究人员用吸入的细菌毒素脂多糖（LPS）感染小鼠，诱发肺部炎症损伤，然后在七天和一个月后再注射一剂毒素。他们发现，在首次接触LPS后，肺泡巨噬细胞有助于减轻一周后第二次接触LPS所引起的炎症的严重程度。研究人员注意到，在第二次暴露72小时后，训练有素的肺泡巨噬细胞产生的抗炎细胞因子白细胞介素-10（IL-10）的水平显著提高，而促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平却没有增加。细胞对毒素的记忆持续存在，即使在第一次接触毒素一个月后进行第二次接触也是如此。研究人员发现，训练有素的肺泡巨噬细胞在清除感染后积累的促炎细胞碎片方面变得非常有效。"清除这些碎片非常重要，因为它们的持续存在会引发免疫系统继续做出反应，从而加剧炎症，"该研究的通讯作者贾利斯-雷曼（JaleesRehman）说。研究人员接下来用铜绿假单胞菌感染小鼠，这种细菌可导致人类肺炎。研究人员给小鼠鼻内注射了亚致死剂量的细菌。与LPS实验中的结果一致，经过铜绿假单胞菌训练的小鼠肺泡巨噬细胞水平明显较高，而中性粒细胞（最先被招募到炎症部位的免疫细胞）则较少，这表明经过训练的细胞抑制了炎症损伤的程度。肺泡巨噬细胞有几个独特之处。它们从小到大都存在于我们的肺部。虽然它们会在对抗感染时死亡，但也能从存活的细胞中再生。它们还能将表观遗传信息传递给后代。研究人员说，这意味着新的巨噬细胞可以保留以前感染的记忆。研究人员说，由于聚集在肺部的细胞碎片并不只针对一种感染类型，因此训练有素的肺泡巨噬细胞可能会降低由不同疾病引起的急性肺损伤的风险。除了治疗肺部疾病，这些细胞还有可能成为细胞疗法的重要补充，从而限制1型糖尿病等自身免疫性疾病或器官移植中的炎症损伤。由于其他器官也有巨噬细胞，未来的研究可能会探索这些细胞是否也会受到初始感染的训练。这项研究发表在《实验医学杂志》（JournalofExperimentalMedicine）上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1379423.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1379423.htm

研究发现SARS-CoV-2在感染后可在肺部存留长达18个月之久

研究发现SARS-CoV-2在感染后可在肺部存留长达18个月之久一项突破性研究揭示，由于先天性免疫系统失效，SARS-CoV-2可在肺部潜伏数月之久，无法被发现，并可能导致Long-COVID。感染COVID一到两周后，SARS-CoV-2病毒一般就无法在上呼吸道中检测到了。但这是否意味着病毒已不存在于人体内呢？为了弄清这个问题，巴斯德研究所（InstitutPasteur）艾滋病专业小组与法国公共研究机构替代能源和原子能委员会（CEA）合作，对动物模型的肺细胞进行了研究。研究结果表明，SARS-CoV-2不仅在某些人的肺部存在长达18个月之久，而且其持续存在似乎与先天性免疫（抵御病原体的第一道防线）失效有关。这项研究发表在《自然-免疫学》（NatureImmunology）杂志上。在COVID-19中发现病毒储库有些病毒在引起感染后会以隐蔽和难以察觉的方式在体内存留。它们被称为"病毒库"。艾滋病病毒就是这种情况，它潜伏在某些免疫细胞中，随时可能重新激活。导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒也可能是这种情况。至少，这是巴斯德研究所的一个科学家小组在2021年提出的假设，现在已在非人灵长类动物的临床前模型中得到证实。"我们观察到，在感染了SARS-CoV-2的灵长类动物身上，炎症会持续很长时间。因此，我们怀疑这可能是由于病毒在体内的存在，"巴斯德研究所艾滋病毒、炎症和持久性研究小组负责人米夏埃尔-穆勒-特鲁特温（MichaelaMüller-Trutwin）解释说。研究显示，SARS-CoV-2病毒通过桥状细胞突起从一个巨噬细胞传播到另一个巨噬细胞，从而实现传播。细胞核以粉红色标出，病毒蛋白NSP3以绿色标出。图片来源：©MarieLazzerini,NicolasHuot,InstitutPasteur研究结果为了研究SARS-CoV-2病毒的持久性，巴斯德研究所的科学家们与CEA的IDMIT（用于创新疗法的传染病模型）中心合作，对感染了该病毒的动物模型的生物样本进行了分析。研究的初步结果表明，尽管在上呼吸道或血液中检测不到病毒，但在感染6至18个月后，一些人的肺部发现了病毒。另一项发现是，Omicron菌株在肺部持续存在的病毒数量低于SARS-CoV-2原始菌株。这项研究的第一作者、巴斯德研究所艾滋病毒、炎症和持久性研究组的研究员尼古拉斯-胡特（NicolasHuot）指出："我们非常惊讶地发现，在经过如此长的时间之后，在某些免疫细胞--肺泡巨噬细胞--中发现了病毒，而常规的PCR检测结果是阴性的。更重要的是，我们培养了这些病毒，并利用我们开发的研究艾滋病毒的工具观察到它们仍然能够复制。"为了了解先天性免疫在控制这些病毒库中的作用，科学家们随后将注意力转向了NK（自然杀伤）细胞。MichaelaMüller-Trutwin说："先天性免疫的细胞反应是人体的第一道防线，但直到现在对SARS-CoV-2感染的研究还很少。然而，人们早就知道NK细胞在控制病毒感染方面发挥着重要作用。这项研究表明，在一些动物体内，感染了SARS-CoV-2的巨噬细胞对NK细胞的破坏具有抵抗力，而在另一些动物体内，NK细胞能够适应感染（被称为适应性NK细胞）并破坏抵抗性细胞，在这种情况下就是巨噬细胞。"因此，这项研究揭示了一种可能解释"病毒库"存在的机制：长期感染病毒或感染很少病毒的人体内会产生适应性NK细胞，而感染较多病毒的人体内不仅没有适应性NK细胞，而且NK细胞的活性也会降低。因此，先天免疫似乎在控制持续性SARS-CoV-2病毒方面发挥了作用。"我们将开始对大流行开始时感染SARS-CoV-2的人群进行研究，以确定所发现的病毒库和机制是否与长期COVID病例有关。MichaelaMüller-Trutwin说："但这里的结果已经代表了在了解病毒库的性质和调节病毒持续存在的机制方面迈出的重要一步。"参考文献"SARS-CoV-2病毒在肺泡巨噬细胞中的持续存在受IFN-γ和NK细胞的控制"，作者：NicolasHuot、CyrilPlanchais、PierreRosenbaum、VanessaContreras、BeatriceJacquelin、CarolinePetitdemange、MarieLazzerini、EmmaBeaumont、AurelioOrta-Resendiz、FélixA.Rey、R.KeithRey、FélixA.Rosenbaum。Rey、R.KeithReeves、RogerLeGrand、HugoMouquet和MichaelaMüller-Trutwin，2023年11月2日，《自然-免疫学》。DOI:10.1038/s41590-023-01661-4编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1403855.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1403855.htm

"神奇鸡尾酒"在实验室中生成肺部最关键的免疫细胞

"神奇鸡尾酒"在实验室中生成肺部最关键的免疫细胞用透射电子显微镜观察肺泡巨噬细胞样细胞的细节。图片来源：TexasBiomed巨噬细胞是免疫系统中的"吃豆人"，能吃掉人体各组织中的垃圾。尤其是肺泡巨噬细胞，它们居住在肺部气囊的内壁，那里是空气交换的场所。它们通常是对抗侵入肺部深层的病原体（如SARS-CoV-2或导致肺结核的细菌）的最初免疫细胞。德克萨斯生物医学教授、医学博士LarrySchlesinger是发表在《mBio》杂志上论文的资深作者，他说："研究组织特异性细胞对于更好地了解健康和疾病的机制以及筛选潜在的新疗法至关重要。"博士后研究员苏珊塔-帕哈里（SusantaPahari）博士在COVID-19大流行期间开发出了产生肺泡巨噬细胞样(AML)细胞的神奇鸡尾酒。图片来源：德克萨斯生物医学公司新旧对比人类肺泡巨噬细胞的研究一直具有挑战性，因为它们位于肺部深处，很难接触到。通常情况下，它们是通过耗时且昂贵的肺部清洗收集的，这需要使用支气管镜穿过喉咙进入呼吸道收集液体样本。这种新模式从简单的抽血开始。分离出白细胞后，将其放入特氟隆罐中，并加入专门的细胞培养成分。再加入表面活性剂和三种不同的细胞因子蛋白，这些蛋白通常存在于肺泡内壁液中。"我们称之为"神奇鸡尾酒"，"德克萨斯生物医学公司博士后研究员、论文第一作者苏珊塔-帕哈里（SusantaPahari）博士说。"我们正在细胞培养中模拟肺泡环境。它让细胞以为自己是在肺部。"生成的肺泡巨噬细胞样细胞（左）与通过肺洗液收集的人类肺泡巨噬细胞（右）非常相似，而无需花费时间、费用和侵入性收集程序。资料来源：德克萨斯生物医学公司在六天内，细胞分化或转化为肺泡巨噬细胞样细胞。生成的细胞与从肺洗液中收集的人类肺泡巨噬细胞的基因相似度高达94%。德克萨斯生物医学公司团队证实，该模型可用于研究肺结核和COVID-19；细胞很容易吸收病原体。"开发出能够帮助研究界的东西是一件非常有意义的事情，"Pahari博士说。"我们已经收到了全球各地许多要求制定巨噬细胞培养方案的电子邮件。我们现在正在研究开发一种我们可以提供的试剂盒，让其他人更容易复制我们所做的工作。"支点与改进在某种程度上，这一进步是COVID-19大流行的副产品。当大流行袭来时，帕哈里博士无法轻易获得人类肺泡巨噬细胞，他的研究也因此停滞不前。于是，他转而专注于开发一种替代品。经过多年的反复试验，他终于确定了鸡尾酒中最有效的成分组合，并进行了基因测试和验证。该模型改进了施莱辛格博士实验室多年来用于制造人类巨噬细胞的标准方法。施莱辛格博士说："我们一直在使用源于人类单核细胞的巨噬细胞，它本身是一个很好的模型，但与独特的肺泡巨噬细胞并不十分相似。最终奏效的方法让人联想到生成成体诱导多能干细胞的过程，即把成体干细胞放入特定鸡尾酒中，帮助它们恢复到可以分化成全新组织的状态。我很高兴看到肺泡巨噬细胞样细胞的全部潜力，以及它们是否能被整合到下一代肺器官组织中。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1373565.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1373565.htm

研究人员弄清COVID-19奥密克戎亚变异体如何进化以攻破肺部防御系统

研究人员弄清COVID-19奥密克戎亚变异体如何进化以攻破肺部防御系统这项研究提供的证据表明，奥米克龙亚变体可能会以这样一种方式进化，即重新获得有效感染肺部的能力，并在高危患者和免疫力不足的个体中引发严重疾病。研究结果发表在《自然-通讯》（NatureCommunications）杂志上。奥密克戎亚变体：BA.1和BA.2在2022年上半年的COVID-19大流行中，BA.1和BA.2Omicron亚变体占主导地位。与德尔塔变异体和其他变异体相比，这些亚变异体感染肺细胞的能力有所下降。然而，BA.5亚变体在2022年秋季超越了其他Omicron亚变体，其感染效率最初还不清楚。来自德国灵长类动物中心的马库斯-霍夫曼（MarkusHoffmann）和斯特凡-波尔曼（StefanPöhlmann）带领研究小组证明，由于尖峰蛋白发生了突变，BA.5感染肺细胞的效率实际上远高于之前的Omicron亚变体。Omicron亚变体BA.5的尖峰蛋白模型，其中H69Δ/V70Δ突变用红色标出，该突变是造成肺细胞进入增加的部分原因。资料来源：马库斯-霍夫曼（MarkusHoffmann）研究人员发现，BA.5Omicron亚变体的尖峰蛋白的裂解效率高于其前身。此外，BA.5的尖峰蛋白有助于病毒进入肺细胞并提高细胞融合效率。研究小组使用"伪病毒"作为安全模型，研究病毒如何穿透肺细胞。该研究的第一作者马库斯-霍夫曼（MarkusHoffmann）解释说："我们发现BA.5获得了一种突变，这种突变使病毒比以前占优势的Omicron亚变体更有效地穿透肺细胞。因此，Omicron亚变体的不断进化可能会在未来产生高效传播到下呼吸道并可能导致严重疾病的病毒，至少在没有有效免疫保护的患者中是如此。OmicronBA.5特性的改变是由于一个被称为"H69Δ/V70Δ"的关键突变造成的。"感染生物学家MarkusHoffmann博士（左）和德国灵长类动物中心(DPZ)-莱布尼茨灵长类动物研究所感染生物学组组长StefanPöhlmann教授。图片来源：KarinTilch为了验证这些发现，柏林夏里特大学医院病毒学部门的ChristianDrosten团队用真实病毒进行了更多实验。这些试验证实，BA.5株病毒能有效地感染肺细胞，从而证实了哥廷根大学的研究结果。为了确定OmicronBA.5是否也能感染生物体的肺细胞，爱荷华大学的研究人员比较了感染BA.5和感染其他亚变体的小鼠的肺部。他们发现，与早期的Omicron亚变体相比，BA.5在小鼠肺部的复制效率要高出1000倍。最后，德国格赖夫斯瓦尔德-里姆斯岛弗里德里希-洛夫勒研究所在雪貂身上进行的实验表明，BA.5亚变体在上呼吸道中的传播效率比以前的病毒变体更高。德国灵长类动物中心感染生物学组组长斯特凡-波尔曼（StefanPöhlmann）说："总而言之，这表明BA.5亚变体与其他Omicron亚变体类似，具有高度传染性，而且还进化出了高效感染肺细胞的能力，因此，应密切监测Omicron亚变体的进一步进化，以便能够快速识别风险潜力增加的变体。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1372117.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1372117.htm

研究人员虚招增强对流感的持久免疫防御能力的方法

研究人员虚招增强对流感的持久免疫防御能力的方法密苏里大学的研究人员发现了一种增强免疫记忆的方法，它有可能为流感和其他疾病带来更有效的疫苗和治疗方法。图片来源：密苏里大学的BenStewart密苏里大学的研究人员在加强这种T细胞军队方面取得了重大进展。最近，他们在罗伊-布朗特下一代精准健康大楼（RoyBluntNextGenPrecisionHealthBuilding）进行的一项研究中发现，通过操纵T细胞中的一种特定分子信号通路，可以增强免疫记忆的强度和持续时间。这些T细胞参与清除肺部的流感病毒。T细胞能识别病毒中不会变异的部分，因此如果研究人员能更好地了解如何强化T细胞，并延长其适当工作的时间，那么人体的免疫系统最终就能更好地抵御感染，减轻感染的严重程度。图片来源：Mark-Daniels/MU这一突破性发现有可能为未来开发更有效的疫苗和疗法提供支持，以抗击流感和其他呼吸道感染，最终目标是增强机体的免疫记忆，从而预防和减轻感染和再感染的严重程度。这项由美国国立卫生研究院资助的研究由麻省理工大学医学院副教授艾玛-特谢罗（EmmaTeixeiro）和马克-丹尼尔斯（MarkA.Daniels）领导。这项研究利用独特的小鼠模型来研究流感感染。"像我这样的免疫学家一直想知道，为什么肺部的T细胞在感染流感后消失得如此之快，"Teixeiro说。"这项研究可以帮助我们解决这个问题，增加能够抵抗感染的T细胞数量。在这项研究中，我们发现了改善抗流感保护性免疫力的产生和长期维持的新方法，那就是操纵一种被称为IKK2/NFkB信号通路的分子靶点。"MU医学院副教授EmmaTeixeiro领导了这项由美国国立卫生研究院（NIH）资助的研究。图片来源：Mark-Daniels/MUTeixeiro补充说，T细胞可以识别病毒中没有发生变异的部分，因此如果研究人员能够更好地了解如何加强T细胞并延长其适当工作的时间，那么人体的免疫系统最终将更适合对抗感染并减轻感染的严重程度。虽然流感病毒是这项研究的重点，但了解调控组织记忆的潜在分子机制和信号通路有助于改进癌症、自身免疫或其他呼吸道感染患者的治疗方法。"通过揭开这些T细胞的生化和分子秘密，我们可以为其他致力于优化疫苗策略的科学家提供有价值的信息，"Teixeiro说。"好消息是，目前已经有针对我们发现的这一特定途径的临床治疗方法，因此这项研究是朝着正确方向迈出的一大步，但我们还有很长的路要走。""IKK2/NFkB信号传导控制流感感染期间的肺驻留CD8+T细胞记忆"最近发表在《自然-通讯》（NatureCommunications）上。该研究的共同作者包括CurtisJ.Pritzl、DezzaraeLuera、KarinM.Knudson、MichaelJ.Quaney、MichaelJ.Calcutt和MarkA.Daniels。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1384193.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1384193.htm

针对过度活跃的免疫细胞的吸入式药物可减少肺损伤

针对过度活跃的免疫细胞的吸入式药物可减少肺损伤巨噬细胞是一种白细胞，在引发、维持和解决体内炎症方面发挥着关键作用。当肺部细胞因感染或吸入有毒物质而遭到破坏时，肺巨噬细胞会引发大规模的免疫反应，从而导致肺部进一步受损。现在，慕尼黑工业大学的研究人员开发出了一种基于RNA的治疗方法，它能针对肺部过度活跃的巨噬细胞，防止严重的炎症和肺组织瘢痕（又称纤维化）。作为治疗基础的活性物质RCS-21能抑制分子microRNA21（miR-21）的活性，众所周知，miR-21是导致严重肺部感染的巨噬细胞过度活跃的诱因。微RNA是一类小的调节性RNA，已被证明能调节多种细胞功能，并在调节基因表达方面发挥重要作用。最近，它们已成为很有前景的药物靶点。在开发这种物质的过程中，研究人员希望利用巨噬细胞的一个特殊特征：它们拥有糖受体，可以通过入侵者表面复杂的糖分子识别细菌和真菌。该研究的通讯作者斯特凡-恩格尔哈特（StefanEngelhardt）说："我们通过单细胞分析确定，一方面，相应的糖受体是巨噬细胞上最常见的受体之一。另一方面，从某种意义上说，这些受体是巨噬细胞的独特特征--它们几乎不会出现在其他任何地方。"因此，研究人员将RCS-21与一种特殊的糖分子--三甘露糖--结合在一起，通过吸入器给药物诱发肺损伤的小鼠注射，使其有效进入肺部。他们发现，使用三甘露糖可确保药物被输送到预定目标。该研究的主要作者克里斯蒂娜-贝克（ChristinaBeck）说："以喷雾方式给药时，巨噬细胞吸收活性成分的效果明显优于不使用糖分子的情况。相比之下，其他细胞类型甚至完全排除了这种分子"。研究人员观察到，与对照组小鼠相比，接受RCS-21治疗的小鼠体内的miR-21活性降低了一半以上，肺部炎症和纤维化也明显减轻。他们随后在感染了SARS-CoV-2的人体肺组织上测试了这种药物，SARS-CoV-2可引起肺炎和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等并发症，ARDS是一种危及生命的炎症，肺部"僵硬"并导致血氧减少。他们发现，RCS-21还能抑制人体组织中miR-21的活性。研究人员认为，这种药物具有靶向治疗肺部疾病的潜力。恩格尔哈特说："我们能够证明，基于核酸的活性物质可以以非常有针对性的方式使用，至少在肺部是这样。这项技术为开发基于核糖核酸的新型药物开辟了广阔的领域。我期待未来几年在这一领域会发生很多事情。"提高药物安全性的研究正在进行中，首次人体临床试验将于2024年进行。该研究发表在《自然通讯》（NatureCommunications）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1375887.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1375887.htm