新的癌症疗法和疫苗使用CRISPR“策反”癌细胞

新的癌症疗法和疫苗使用CRISPR“策反”癌细胞癌症疫苗是一个新兴的研究领域，患者通常被注射非活性肿瘤细胞或由癌细胞高水平表达的蛋白质。这可以训练免疫系统识别现有的肿瘤并对其发起攻击，并可以防止新肿瘤的扩散或出现。对于这项新的研究，BWH团队采取了一种新的方法，用活的肿瘤细胞代替。虽然给癌症患者带来更多的癌细胞听起来是个坏主意，但这些细胞是用CRISPR技术设计的，使之成为双重药剂。这种改造后的癌细胞可以长途跋涉回到已建立的肿瘤部位，一旦在那里，工程细胞将释放出抗癌药物和因子的有效载荷，提醒免疫系统将它们清除出去。该研究的通讯作者KhalidShah说："我们的团队一直在追求一个简单的想法：利用癌细胞并将其转化为癌症杀手和疫苗。利用基因工程，我们正在重新利用癌细胞来开发一种治疗方法，杀死肿瘤细胞并刺激免疫系统，既消灭原发肿瘤又预防癌症。"这些治疗性肿瘤细胞（ThTCs）在患有晚期胶质母细胞瘤的小鼠中进行了测试，发现它们能够消除许多动物的肿瘤，大大增加了存活率，并对复发和转移性癌症提供长期免疫力。该技术似乎也是安全的，这要归功于一个杀伤开关，如果有需要的话，可以激活该开关来根除ThTCs。尽管结果可能很有希望，但通常的注意事项是适用的--特别是动物研究并不总是能转化为人类。该团队计划继续研究ThTCs，包括它们如何在人类中使用，以及它们对其他癌症类型的效果如何。该研究发表在《科学转化医学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1337613.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1337613.htm

癌症的秘密武器？抵御病毒的酶可能助长肿瘤的进化

癌症的秘密武器？抵御病毒的酶可能助长肿瘤的进化团队获得的一个癌细胞核的三维图像显示了细胞核内的APOBEC3G蛋白（绿色）（蓝色）。在最近发表在《癌症研究》杂志上的这项新研究中，科学家们使用了一个膀胱癌的临床前模型来研究名为APOBEC3G的酶在促进该疾病方面的作用，并发现它大大增加了肿瘤细胞的突变数量，提升了膀胱肿瘤的遗传多样性并加速了死亡率。"我们的研究结果表明，APOBEC3G是膀胱癌进化的一大贡献者，它应该被视为未来治疗策略的一个目标，"研究高级作者、威尔康奈尔医学中心血液学和医学肿瘤学部门以及细胞和发育生物学部门的助理教授BishoyM.Faltas博士说，他也是纽约长老会/威尔康奈尔医学中心专门研究尿路癌的肿瘤学家。APOBEC3家族的酶能够通过化学方式修改一个胞嘧啶核苷酸（遗传密码中的字母"C"）来突变RNA或DNA。这可能导致在该位置出现错误的核苷酸。这些酶的正常作用，包括APOBEC3G，是为了对抗像HIV这样的逆转录病毒--它们试图通过突变病毒基因组中的胞嘧啶来阻碍病毒的复制。这些酶的内在危险性表明，必须有机制来防止它们伤害细胞的DNA。然而，从大约十年前开始，使用新的DNA测序技术的研究人员开始在癌症的背景下发现细胞DNA的广泛APOBEC3型突变。在2016年对人类膀胱肿瘤样本的研究中，同时也是英格兰德精密医学研究所膀胱癌研究主任、桑德拉和爱德华-梅耶癌症中心成员的法尔塔斯博士发现，这些肿瘤中很高比例的突变与APOBEC3有关-而且这些突变似乎在帮助肿瘤逃避化疗的影响方面有作用。这样的发现指出了一种可能性，即癌症通常利用APOBEC3来突变其基因组。这可能有助于它们不仅获得癌症生长所需的所有突变，而且还能提高它们此后多样化和"进化"的能力--尽管有免疫防御、药物治疗和其他不利因素，仍能进一步生长和扩散。在新的研究中，Faltas博士和他的团队，包括第一作者WeisiLiu博士，通过直接的因果关系实验，探讨了APOBEC3G在膀胱癌中的具体作用。APOBEC3G是一种在小鼠中没有发现的人类酶，因此研究小组敲除了小鼠中唯一的APOBEC3型酶的基因，用人类APOBEC3G的基因取代了它。研究人员观察到，当这些APOBEC3G小鼠暴露在一种促进膀胱癌的化学物质中时，与APOBEC基因被敲除但未被替换的小鼠（53%患癌）相比，它们更容易患上这种形式的癌症（76%患癌）。此外，在为期30周的观察期间，所有只被敲除的小鼠都存活了下来，而近三分之一的APOBEC3G小鼠则死于癌症。令他们惊讶的是，研究人员发现小鼠细胞中的APOBEC3G存在于细胞核中，而细胞的DNA是用一种"光学切片"显微镜技术保存的。在此之前，这种蛋白质被认为只存在于细胞核之外。他们还发现，与纯基因敲除小鼠的肿瘤相比，APOBEC3G小鼠的膀胱肿瘤的突变数量大约是两倍。确定了APOBEC3G的特定突变特征并在肿瘤基因组中进行了映射，研究小组发现有充分的证据表明该酶在肿瘤中造成了更大的突变负担和基因组多样性，这可能是APOBEC3G小鼠恶性程度和死亡率更高的原因。"Liu博士说："我们在这些肿瘤中看到了由APOBEC3G引起的独特的突变特征，这与APOBEC3家族的其他成员引起的特征不同。"最后，研究人员在一个广泛使用的人类肿瘤DNA数据库--癌症基因组图谱中寻找APOBEC3G的突变特征，发现这些突变似乎在膀胱癌中很常见，并与更糟糕的结果有关。Faltas博士说："这些发现将为未来通过用药物靶向APOBEC3酶来限制或引导肿瘤演变的努力提供参考。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1340505.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1340505.htm

北大研究团队在《自然》发表肝癌相关重要发现

北大研究团队在《自然》发表肝癌相关重要发现中国北京大学多团队合作在《自然》杂志中发表了关于肝癌新发现的研究论文，为肝癌治疗提供新方向。据澎湃新闻星期五（11月11日）报道，北大第一医院肿瘤转化研究中心张宁团队与北大生物医学前沿创新中心（BIOPIC）张泽民团队、北大人民医院肝胆外科朱继业团队紧密合作，星期三（9日）在《自然》杂志发表了题为“肝癌免疫微环境亚型和中性粒细胞异质性”（Livertumorimmunemicroenvironmentsubtypesandneutrophilheterogeneity）的研究论文。这篇论文首次报道了肝癌“免疫微环境”的五种亚型并就其中一种类型深入研究，揭示出了部分中性粒细胞在癌症免疫中的负面作用，为肝癌治疗、乃至癌症治疗带来新希望。报道介绍，肝癌被称为“癌中之王”。治疗癌症，可以直接针对癌细胞下手，如手术切除、放射治疗、化疗、靶向治疗等，也可以整治癌细胞所赖以生存的“微环境”：通过免疫调节，激发免疫系统的潜力来对抗癌症。由于每名患者的癌症细胞所处的免疫微环境都存在差异，要想实现精准的免疫调节治疗，就要弄清楚癌症的免疫微环境可以分成几种类型。因此，肿瘤的免疫微环境是个很重要的研究方向，不过在单细胞层面上，此前还没有人进行该精度的测序研究、染色研究等。北大团队根据免疫细胞的状态，首次在单细胞层面的精度上，总结提出五种免疫微环境，其中有两种微环境同为免疫抑制型，但发挥作用的免疫细胞分别为髓系细胞和基质细胞。该环境会抑制、阻止免疫细胞正常工作，使得免疫细胞无法吞噬杀死癌细胞。在探究是什么让免疫细胞“罢工”时，研究团队深入探究，发现原来是具有一定免疫功能的中性粒细胞发生了“叛变”。找到这个原因，就提供了一个新的改善免疫微环境的方向，也就是今后肝癌治疗的新方向。文章中还首次发现了之前未报道的11种中性粒细胞。这次分出的89个亚群，也为今后癌症的精准治疗提供了分子遗传学的基础，不仅是对肝癌，对所有的癌症来说，都很有意义。...发布：2022年11月11日8:03PM

新发现找出了阻止癌症扩散的关键伴侣蛋白

新发现找出了阻止癌症扩散的关键伴侣蛋白众所周知，压力是导致癌症转移的一个因素。现在，科学家们发现，当癌细胞感受到压力时，位于内质网（ER）中的伴侣蛋白GRP78（也常被称为BIP）会迁移到细胞核中，"劫持"基因活动。这本质上是对细胞行为的重新编程，使癌症更难控制。资深作者、南加州大学凯克医学院生物化学与分子医学教授艾米-S-李（AmyS.Lee）说："看到GRP78在细胞核中控制基因表达完全出乎意料。说到癌细胞的基本机制，据我所知，这是以前从未有人观察到的新现象。"上排为在细胞核中过度表达GRP78的人类肺癌细胞。下一行是细胞核中缺乏GRP78的细胞。绿色染色描绘的是控制细胞形状和运动的细胞骨架蛋白F-肌动蛋白，蓝色染色描绘的是细胞核。图/ZeLiu、AmyLee/南加州大学凯克医学院早期的研究已经指出了GRP78在癌细胞存活和增殖过程中发挥的重要作用，但对其促进作用的方式还不完全清楚。该蛋白还与COVID-19病毒的复制有关，增加了变异的可能性，从而导致不同的、更耐疫苗的病毒株。伴侣蛋白有助于细胞内其他蛋白质的折叠，而GRP78一直被认为只存在于ER中。通过复杂的RNA测序，科学家们看到了它如何在压力下进入细胞"大脑"，调节表皮生长因子受体基因并与蛋白抑制剂ID2结合。这种'敌意接管'导致ID2无法锁定表皮生长因子受体的基因表达，从而导致其活性上升，使癌细胞更具流动性和侵袭性。李说："令我们大吃一惊的是，我们发现细胞核中受GRP78调控的关键基因主要与细胞迁移和侵袭有关。"阻止GPR78或防止它与ID2结合的治疗方法为科学家们提供了一条新的研发途径。虽然这项研究的对象是肺癌细胞，但GPR78在许多其他癌症中也有类似的功能。可能还有其他蛋白质在细胞被触发和迁移时承担着改变细胞行为的不同角色。"这是一个新概念，"李说。"蛋白质本身就是执行任务的士兵，但现在我们认为这不仅与士兵有关，还与士兵的部署地点有关。"研究小组目前正在研究阻断伴侣蛋白表达的疗法，包括已知的ER应激诱导剂和GRP78抑制剂YUM70。这项研究发表在《美国国家科学院院刊》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1372963.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1372963.htm

基于细菌的癌症疗法着眼于重新激活已接种的疫苗

基于细菌的癌症疗法着眼于重新激活已接种的疫苗一般来说，疫苗的作用是刺激免疫系统对与病毒、细菌或其他病原体（包括癌症）相关的特定抗原产生反应。当然，疫苗通常是在注射给病人之前就给定了目标，但在这项新研究中，马萨诸塞大学阿默斯特分校的研究人员调查了如何重新激活现有的免疫反应来靶向癌症。这项研究的资深作者尼尔-福布斯（NeilForbes）说："我们的想法是，每个人都接种了一大堆疫苗，如果能把这种免疫接种用于癌症，就能用它来消灭癌症。但癌症显然不会在其表面显示病毒分子。所以问题是，我们能否利用沙门氏菌在癌细胞内提取一种分子，然后让免疫系统像攻击入侵的病毒一样攻击该癌细胞？"研究小组对一株沙门氏菌进行了基因工程改造，使其能够寻找癌细胞，一旦发现癌细胞，就会输送一种特殊的蛋白质--在本例中就是鸡蛋中含有的卵清蛋白。这种蛋白质会分散到癌细胞内的液体中。这种细菌疗法适用于罹患胰腺癌的小鼠，重要的是，这些小鼠以前曾接种过卵清蛋白疫苗。当这种蛋白质在细胞液中扩散时，引起了先前启动的免疫系统的注意，从而对肿瘤做出反应。七只试验小鼠中有三只（43%）的癌症被完全治愈，而所有小鼠的存活时间都大幅延长。接下来，研究人员将胰腺癌细胞重新引入小鼠体内，发现这种反应足以防止疾病再次发生。福布斯说："所有肿瘤都没有生长，这意味着小鼠已经产生了免疫力，不仅是对卵清蛋白的免疫力，也是对癌症本身的免疫力。免疫系统已经知道肿瘤是一种免疫原。我正在做进一步的工作，以弄清这究竟是如何发生的。"研究人员希望癌症患者最终可以接种一种疫苗，其中的有效成分是他们已经接种过的病原体的蛋白质--也许是儿童时期的常规风疹接种，或者是最近的COVID-19疫苗。尽管这项研究目前听起来很有希望，但重要的是这些都是非常早期的结果，只在小鼠身上进行了测试，而且数量很少。在开始人体试验之前，还需要进一步的动物实验来确保这项技术的安全性。这项研究发表在《免疫学前沿》（FrontiersinImmunology）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1390511.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1390511.htm

研究发现维生素C等抗氧化剂会刺激癌症生长和转移

研究发现维生素C等抗氧化剂会刺激癌症生长和转移为了生长和转移，癌症肿瘤需要持续供应氧气和营养丰富的血液。这就需要在原有血管的基础上形成新的血管，这一过程被称为血管生成。当组织缺氧时，受影响区域的癌细胞会发出化学信号，促使血管内皮细胞形成新的血管。瑞典卡罗林斯卡医学院（KarolinskaInstitutet）的研究人员对血管生成机制进行了研究，发现抗氧化剂在肿瘤的生长和扩散过程中发挥了意想不到的作用。该研究的通讯作者马丁-伯格（MartinBergö）说："我们发现，抗氧化剂激活了一种导致癌症肿瘤形成新血管的机制，这令人惊讶，因为以前人们认为抗氧化剂具有保护作用。新血管滋养肿瘤，有助于肿瘤生长和扩散。"通常情况下，抗氧化剂可以清除人体细胞中的自由氧自由基，防止或减少氧化应激造成的损害。众所周知，氧化应激会损伤DNA，并调节各种癌症的发展，包括乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌和脑癌。伯格说："不必惧怕普通食物中的抗氧化剂，但大多数人并不需要额外摄入更多的抗氧化剂。事实上，这对癌症患者和癌症风险升高的人来说可能是有害的。"研究人员之前已经证明，维生素C和E等抗氧化剂通过稳定一种名为BACH1的蛋白质加速了肺癌的生长和扩散。当体内自由氧自由基的水平下降时，这种蛋白质就会被激活，当在饮食中摄入额外的抗氧化剂时，或者当肿瘤发生自发突变，激活了抗氧化剂的产生时，这种情况就会发生。在目前的研究中，研究人员使用从患者身上培养的肺癌器官组织进行了大部分肺癌研究，但也对小鼠以及人类乳腺和肾脏肿瘤样本进行了研究。他们发现，通过摄入抗氧化剂或BACH1基因过表达激活BACH1的肿瘤会产生更多新血管，而且对血管生成抑制剂高度敏感。血管生成抑制剂药物被用于治疗癌症，但效果各不相同，而且会产生令人讨厌的副作用。该研究的第一作者王婷说："许多临床试验都对血管生成抑制剂的疗效进行了评估，但结果并不如预期的那么成功。"研究人员发现，BACH1还可以通过一种不需要缺氧的机制诱导血管生成；也就是说，肿瘤可以在有正常氧气水平的情况下形成新血管。他们还发现，BACH1与低氧诱导因子1-α（HIF-1-alpha）蛋白的调控类似，后者的表达与血管生成驱动的肿瘤生长和转移有关，这表明这两种蛋白是共同起作用的。"我们的研究为更有效地预防肿瘤血管生成打开了一扇大门，"王说。"例如，肿瘤中BACH1水平较高的患者可能比BACH1水平较低的患者更能从抗血管生成治疗中获益。"研究人员已经开始展望未来的研究，下一步还将详细研究氧和自由基水平如何调控BACH1蛋白，并将继续确定研究结果的临床意义，并在乳腺癌、肾癌和皮肤癌等其他癌症中开展类似研究。该研究发表在《临床研究杂志》（TheJournalofClinicalInvestigation）上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1381013.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1381013.htm