大型临床试验将测试常见化痰药作为帕金森病的治疗方法

大型临床试验将测试常见化痰药作为帕金森病的治疗方法大约十年前，研究人员正在研究一种被称为高雪氏病的新疗法。这种罕见的遗传性疾病使人们缺乏一种叫做葡萄糖脑苷酸酶（或GCase）的酶。研究人员在筛选了数百种已获批准的药物后，发现咳嗽糖浆中的一种常见成分氨溴索（起到化痰作用）能提高GC酶的活性。这一发现之后，帕金森病研究人员注意到了这一点。大脑中低水平的GC酶被认为与帕金森病的病理结构有关，因为这种酶在帮助大脑清除有毒蛋白质方面发挥着关键作用。高达15%的帕金森病患者携带一种特定的基因突变，这种突变减少了GCase的产生，而许多没有这种基因突变的帕金森病患者仍然显示出异常低的GCase水平。因此，如果氨溴索能增加GCase的活性，它能作为帕金森病的治疗方法吗？临床前测试是有希望的，而且很快就变得有可能帮助帕金森病人。但仍有两个问题--该药物是否足以穿过人类的血脑屏障而发挥作用，以及患者能否耐受该药物发挥治疗作用的必要剂量？一项2期人体试验很有希望地回答了这些问题，发现氨溴索在足够大的剂量下可以安全地耐受，进入大脑并提高GCase水平。发表于2020年的研究还显示，氨溴索降低了帕金森病患者体内有毒蛋白质α-突触核蛋白的水平，并有可能改善运动症状。所有这些都为今年在英国开始的一项关键的第三阶段试验铺平了道路。该试验计划招募330名帕金森病患者，为每个受试者提供为期两年的氨溴索或安慰剂。"这将是第一次专门应用于帕金森病遗传病因的药物达到这种水平的试验，代表了10年来在实验室和原则性临床试验中广泛和详细的工作，"试验的首席调查员AnthonySchapira解释道。希望到2025年，该试验将为这种常见的咳嗽药是否能使帕金森病患者受益提供一些新见解。来自慈善机构"治愈帕金森"的威尔-库克说，他的组织正在努力帮助资助像这样的试验，以迅速将新的治疗方法推向临床。这项试验是在寻找帕金森病的新疗法方面迈出的一大步。一旦氨溴索试验开始，它将成为全世界仅有的六项公开记录的帕金森病潜在疾病修饰药物的三期试验之一。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1338829.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1338829.htm

研究：帕金森病候选药能缓解部分患者退化症状

研究：帕金森病候选药能缓解部分患者退化症状近日发布在英国《自然·医学》杂志上的新研究显示，一款针对与帕金森病相关的蛋白聚积的候选药物，能缓解症状较严重的帕金森病患者的运动退化症状。新华社报道，帕金森病是一种神经系统变性疾病，临床症状包括震颤、肌肉僵直、运动迟缓等，目前尚无根治方法。帕金森病的产生被认为与大脑内一种名为“α-突触核蛋白”（Alpha-synuclein）的蛋白质异常聚积有关。由瑞士罗氏制药公司开发的候选药物Prasinezumab是首个被设计用来与聚积的“α-突触核蛋白”结合并使其降解的单克隆抗体（Monoclonalantibody）。由罗氏制药公司等组成的国际研究团队在一项为期一年的两期临床试验中，招募了316名帕金森病早期患者，其中105人接受了安慰剂的静脉注射，211人接受了低剂量或高剂量的Prasinezumab抗体注射。虽然初步结果未发现Prasinezumab抗体对帕金森病早期患者的疾病进展有实质性影响，但研究团队随后发现，该抗体可能对症状较严重的帕金森病患者有效。研究人员在进一步分析prasinezumab抗体对患者的潜在疗效后发现，症状较严重的帕金森病患者在接受prasinezumab抗体治疗52周后，其运动退化症状得到缓解。但研究人员也表示，接下来仍需开展更多研究以确定接受更长时间的Prasinezumab抗体疗程是否对病情进展较慢的帕金森病患者有效。2024年4月16日6:56PM

“减肥神药”可治疗阿片类药物成瘾？仍处早期探索阶段

“减肥神药”可治疗阿片类药物成瘾？仍处早期探索阶段相关研究结果于当日在美国科学促进会（AmericanAssociationfortheAdvancementofScience，AAAS）的会议上披露。利拉鲁肽是丹麦跨国药企诺和诺德（NVO.US）研发的第一代胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），共有两款产品：用于糖尿病治疗的Victoza（2011年进入中国市场，商品名为“诺和力”）和更高剂量、用于减重的Saxenda。GLP-1类药物模仿肠道激素GLP-1的作用，能够促进胰岛素释放，抑制胰高血糖素的分泌，并减少食欲及食物摄入，进而有助于控制血糖水平和降低体重。此前有研究显示，GLP-1RA对酒精成瘾等其他成瘾性疾病，以及抑郁症、焦虑症等精神疾病有缓解作用，但其作用机制尚未被厘清。近年来，一些科学家正在探索GLP-1RA与精神疾病相关的具体机制，提出了一些假说。阿片类药物成瘾潜在疗法？前述研究共纳入20名阿片类药物使用障碍患者，其中10人在19天内使用利拉鲁肽，剂量逐步增加，另外10人使用安慰剂。结果显示，在已经服用丁丙诺啡以治疗阿片类药物成瘾的患者中，使用利拉鲁肽的患者比服用安慰剂的患者更可能报告对阿片类药物的零渴望。从研究的第十天开始，由于利拉鲁肽剂量的增加，效果具有统计学意义。安全性方面，两组患者表现出的副作用在大多数情况下没有差异，表明GLP-1药物对阿片类药物成瘾患者来说是安全的。但使用利拉鲁肽的患者胃肠道不适发生率是使用安慰剂患者的两倍，这是导致患者退出试验的主要原因，只有9名患者完成了为期三周的试验。美国宾夕法尼亚州立大学（ThePennsylvaniaStateUniversity）临床心理学家、该试验的主要研究者之一斯科特·邦斯（ScottBunce）提出，利拉鲁肽和丁丙诺啡联用可以缓解一些安全性问题，保持低剂量使用利拉鲁肽或许也可以减轻副作用。该研究在美国卡隆治疗中心（TheCaronTreatmentCenter）进行，受到美国国家药物滥用研究所和利拉鲁肽开发商诺和诺德的资助。两位研究者——邦斯和宾夕法尼亚州立大学赫尔希医学院（PennStateCollegeofMedicineinHershey）的行为神经科学家帕特里夏·“苏”·格里格森（Patricia“Sue”Grigson）认为：GLP-1可能是现有药物成瘾疗法的潜在替代品或辅助手段。美国是阿片类药物使用大国。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准三种治疗阿片类药物成瘾的药物，分别为美沙酮、丁丙诺啡和纳曲酮。但美国疾病控制与预防中心（CDC）和美国国立卫生研究院（NIH）最近发表的一项研究估计，只有20%的患者使用了这些药物。美国宾夕法尼亚大学（UniversityofPennsylvania）神经药理学家希思·施密特（HeathSchmidt）认为，应非常谨慎地解释这些初步结果。因为这项试验样本量小、参与者多样性有限、试验时间相对较短。此外，治疗机构中招募的患者可能不具备代表性，因为他们更可能复发，且治疗积极性可能更高。高患者退出率是这项研究最大的局限，这限制了对结果的解释，而且突出了使用GLP-1治疗药物成瘾的潜在障碍。美国华盛顿大学成瘾精神病学家安德鲁·萨克森（AndrewSaxon）表示：“药物成瘾患者对戒断感到非常焦虑和恐惧，恶心是最早的戒断症状之一。”不过，美国北卡罗来纳大学教堂山分校（UniversityofNorthCarolinaatChapelHillUNC）的心理学家克里斯蒂安·亨德肖特（ChristianHendershot）认为，这些数据可以作为概念验证，并成为更大规模试验的垫脚石，“在许多情况下，对阿片类药物的渴望可以预测复发。下一个问题是，像利拉鲁肽这样的药物能否抑制自然环境中的（对阿片类药物的）渴望和（药物成瘾）复发。”格里格森和邦斯也强调其研究结果的初步性和后续研究的必要性。他们计划在美国的三个门诊地点对200名使用美沙酮或丁丙诺啡的患者实施随机对照试验，其中一半接受司美格鲁肽治疗，另一半接受安慰剂治疗。司美格鲁肽是诺和诺德的第二代GLP-1RA，共有三款产品：用于治疗2型糖尿病的降糖针Ozempic、用于减重的针剂Wegovy和用于2型糖尿病并正在拓展减重适应证的口服片Rybelsus。作用机制尚待探索此前有对啮齿动物和非人灵长类动物的研究表明，GLP-1RA使酒精和药物的摄入量减少，相似的作用也在初步人体临床试验中有据可考。2021年发表于《英国药理学杂志》（BritishJournalofPharmacology）的一篇综述文章讨论了可能的作用机制：在已发表的报告中，大部分研究者认为GLP-1RA通过降低奖励/强化作用来减少对酒精和药物的摄入。据其介绍，一些科学家利用特定组织中缺乏GLP-1受体的基因工程小鼠或光遗传学刺激等技术识别介绍大鼠和小鼠酒精摄入量减少的神经元或大脑区域，发现GLP-1受体似乎在多个层面上调节参与奖励和成瘾的大脑回路。另有科学家提出，使用GLP-1RA后的酒精和药物使用减少可能是一种非特异性作用。GLP-1系统调节食物和液体摄入，科学家们观察到，GLP-1RA减少的食物消耗量与减少的酒精摄入量相当。食物、酒精、药物摄入量减少可能都与恶心和全身不适有关。此前亦有多项研究表明，GLP-1RA或有助于缓解抑郁症、焦虑症等精神疾病。2023年8月，北京医院国家老年医学中心郭立新教授和潘琦教授团队的一项荟萃分析从10个数据库中检索5项随机对照试验和1项前瞻性队列研究，共包括2071名参与者，结果显示接受GLP-1RA治疗的成年人抑郁评分显著降低，研究人员认为这表明GLP-1RA可能是缓解抑郁症的潜在疗法。现有研究报告的GLP-1RA益处还包括改善认知功能，改善阿尔兹海默病、帕金森病等神经退行性疾病等。一些研究正在探索GLP-1RA的作用机制及其在大脑中的活性，以进一步揭示其与精神疾病之间的关系。提出的假说包括：GLP-1RA作用于大脑齿状回区域（位于通往海马体的门户，对学习和记忆功能至关重要）；新陈代谢健康改善精神健康；体重降低减轻相关精神疾病症状；GLP-1可以减轻大脑炎症并保护神经元。值得注意的是，多项研究指出，目前GLP-1RA的精神疾病益处研究仍处于早期阶段，整体数量较少，相关的作用机制假说也尚未被充分论证，仍需进行更大规模的试验和进一步的基础研究。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1419369.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1419369.htm

《自然・医学》16日发表一项对大规模II期临床试验数据的探索性分析显示，单克隆抗体prasinezumab能减少快速发展型帕金森

《自然・医学》16日发表一项对大规模II期临床试验数据的探索性分析显示，单克隆抗体prasinezumab能减少快速发展型帕金森病患者的运动退化迹象。帕金森病目前没有疾病修饰疗法，这种神经退行性疾病的特点为运动和非运动症状都会随时间推移而恶化。大脑内α-突触核蛋白的聚集是帕金森病的一个特征，已有多项临床前研究发现这种病理症状是推动疾病发展的一个关键因素。prasinezumab是首个被设计用来与聚集的α-突触核蛋白结合并使其降解的实验性治疗单克隆抗体。该抗体在PASADENAII期临床试验的316名帕金森病早期患者中进行了测试，没有发现对疾病发展有实质性影响。不过，受试者的疾病进展具有高度变异性。瑞士巴塞尔的罗氏研究中心团队分析了此次II期临床试验中运动症状进展较快的4个预先指定的亚组的潜在效果发现，相较于使用安慰剂患者的运动症状，prasinezumab能在治疗52周后缓解所有进展较快亚组的运动症状退化。在接受治疗的进展较慢的亚组中没有观察到这种效果。研究人员表示，后期仍需开展更多研究确定其在疾病进展较慢的患者使用更长疗程后是否有效。（科技日报）

科学家或找到了可诊断早期帕金森病的方法

科学家或找到了可诊断早期帕金森病的方法帕金森病可以通过使用特殊的脑部扫描在其早期阶段被发现。帕金森病是一种使人衰弱的脑部疾病，随着时间的推移而恶化，会影响患者的行走甚至说话的能力。它的诊断非常复杂，并且不可能在早期阶段诊断出。我们大多数人都熟悉一种被称为核磁共振的方法，它经常被用来观察大脑结构。然而它目前只用于排除其他潜在的诊断，因为它不足以敏感到能够显示帕金森病患者大脑中发生的生物变化。耶路撒冷希伯来大学(HU)的研究人员在AvivMezer教授的指导下得出结论，通过修改一种被称为定量MRI(qMRI)的相关方法有可能揭示出帕金森症的细胞变化。通过使用他们的技术，他们能检查纹状体的微观结构--这是一个已知会随着帕金森病的发展而退化的深层大脑区域。通过使用Mezer的博士生EliorDrori开发的一种新分析方法，纹状体细胞组织的生物变化被清楚地揭示出来。此外，他们能证明这些变跟与帕金森病的早期阶段和患者的运动功能障碍有关。他们的研究结果最近发表在著名的《ScienceAdvances》上。qMRI通过使用不同的激发能量拍摄几张MRI图像来实现其敏感性。华盛顿大学的研究人员则能利用他们的qMRI分析来揭示纹状体不同区域内组织结构的变化。这些测量的结构敏感性以前只能在实验室检查病人死后的脑细胞中实现。对于检测早期疾病或监测药物的疗效来说，这并不是一个理想的情况Mezer解说道：“当你没有测量结果时，你不知道什么是正常的、什么是不正常的大脑结构以及在疾病进展过程中什么在变化。”新信息将有助于对该疾病的早期诊断并为监测未来药物疗法的疗效提供“标记”。“我们所发现的，是冰山一角，”Mezer指出。这是一项技术，他们现在将扩展到调查大脑其他区域的微观结构变化。此外，该团队现在正在将qMRI发展成为一种可用于临床的工具。Mezer预计，这约是3-5年后的事情。Drori进一步表示，这种类型的分析将能确定帕金森病患者群体中的亚群--其中一些人对某些药物的反应可能跟其他人不同。最终，他认为这种分析将带来个性化的治疗并使未来的药物发现与每个人接受最合适的药物。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1310193.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1310193.htm

减肥市场风云 - 从临床数据看减肥药争奇斗艳

减肥市场风云-从临床数据看减肥药争奇斗艳由GLP-1引爆的减肥风潮正席卷全球，巨大的需求打开了千亿美元级别的市场空间。面对如此诱人的前景，国内外企业争相抢滩，减肥药开发直接进入白热化竞争。领跑者诺和诺德与礼来叱咤风云，市值屡创新高。前者手握司美格鲁肽皮下制剂Wegovy、口服司美格鲁肽和双重机制疗法CagriSema等雄厚资产，后者则有替尔泊肽、口服GLP-1R激动剂orforglipron和GIPR/GLP-1R/GCGR三重激动剂retatrutide等重磅筹码傍身。层次迭代分明，天王山之战持续上演中。各路后起之秀也已集结在减肥这条超级赛道上。辉瑞畅想凭借双子星danuglipron和lotiglipron抢食减肥市场千亿美元份额，然而每日口服一次的lotiglipron已经陨落。安进旗下GIPR抗体融合GLP-1新药AMG133早期数据一出，艳惊四座。勃林格殷格翰的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂survodutide亦有一定的想象空间。国内药企中，信达倾力挖掘从礼来引进的GLP-1R/GCGR双激动剂IBI362的潜能，进度领先。恒瑞主打多元，每日一次的诺利糖肽推进至II期临床，GLP-1R/GIPR激动剂HRS9531和口服GLP-1R激动剂HRS-7535初显减重效果。华东医药凭借每日一次的利拉鲁肽抢先卡位减重市场，后备单靶、双靶、三靶和口服小分子的系列GLP-1管线。此外，还有石药集团、豪森和中国生物制药等重量级玩家下注。整个减肥赛道的角逐激烈程度不言自明。就目前来看，跑在前列的选手都有机会从中分一杯羹。毕竟，减肥药受众广泛，市场容量足够大，而既往获得FDA批准用于长期减重的药物仅有6款，需要更多新药来填补巨大的需求缺口。再加上，减肥药兼具医疗和消费属性，且肥胖人群不断扩增，未来市场增长空间明确。至于谁能主宰这片战场，要论先机，更取决于产品本身质素。在安全可控的前提下出色的减肥效果是终极必杀技，用药的便捷性与依从性提供另一大突破口，产品代际升级将保证长远的竞争力。注：部分减肥药物关键临床研究数据对比（*数据为安慰剂调整后数据）诺和诺德vs．礼来：王不见王减肥赛道上，诺和诺德和礼来总是在行业的观察与讨论中，持续拉高着市场的期待值。高手过招间，颇有一种“王不见王”的既视感。诺和诺德的打法思路已十分清晰，即围绕提高GLP-1受体激动剂司美格鲁肽的疗效“天花板”展开，包括研发口服片剂、摸索最优剂量、创新组合疗法等。而司美格鲁肽注射剂到片剂的升级便是诺和诺德提高竞争壁垒的第一步。面对口服多肽的难题，诺和诺德选择利用吸收增强剂SNAC（N-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠）来修饰司美格鲁肽。与注射剂型相比，司美格鲁肽口服片剂无疑为患者供了更方便的选择。在代号名为PIONEER（先驱者）的研究中，诺和诺德评价了司美格鲁肽片剂3/7/14mg三个剂量在不同基线患者中的疗效与安全性。对比PIONEER研究与SUSTAIN研究（评估司美格鲁肽1.0mg注射剂型系列研究）的疗效数据来看，以基线HbA1c8.1%、体重92kg亚组举例，片剂14mg的减重数据（-4.2kg）并没有打败注射剂1.0mg的减重数据（-4.5kg）。对减肥人士来说，疗效会是制胜王道，每日一次的片剂在疗效更优的每周一次的注射剂面前也会缺少说服力。于是诺和诺德紧接着又开展了PIONEER-PLUS和OASIS系列研究，直接将司美格鲁肽片剂的最高剂量拉到了50mg。最新公布的IIIa期OASIS-1研究结果显示，基线平均体重为105.4kg的患者在治疗68周后，司美格鲁肽片50mg组患者平均体重减轻了17.4%（-18.34kg），而安慰剂组减轻了1.8%（-1.9kg）；在治疗68周后，司美格鲁肽片50mg组中有89.2%的患者体重减轻幅度≥5%，而安慰剂组这一比例仅为24.5%。对比评价司美格鲁肽2.4mg注射剂减重效果的STEP-1研究数据来看，基线平均体重为105.3kg的患者在68周后体重减轻了16.9%。这意味着司美格鲁肽片50mg的减重效果已经可以媲美司美格鲁肽2.4mg注射剂。减重效果之外，安全性和耐受性是司美格鲁肽片需要被额外关注的点。OASIS-1研究中最常见的不良事件是胃肠道反应，且绝大多数为轻度到中度。不过，诺和诺德并未披露具体的安全性数据。目前看来，司美格鲁肽片50mg的安全性还有待更大样本量的III期数据给出答案。但毫无疑问的是，司美格鲁肽片剂的治疗效果已经触到了注射版本的高度。复方制剂CagriSema注射液则是诺和诺德提高竞争壁垒的第二步。CagriSema注射液是一款一周一次皮下注射给药的长效疗法，主要组分是司美格鲁肽和长效胰淀素（amylin）类似物Cagrilintide。Amylin又称胰淀粉样多肽（IAPP），可通过饱腹感通路的中枢控制减少食物摄入。CagriSema注射液结合了Cagrilintide+Semeglutide的优点，为减肥提供了综合疗法。II期研究（NCT04982575）结果显示，治疗32周后，与Cagrilintide单药组（-8.1%）和司美格鲁肽单药组（-5.1%）相比，CagriSema组的体重平均变化更为显著（-15.6%）。比较有趣的是，虽然CagriSema作为一种组合疗法，但其显示出了比Sema和Cagri单药更优异的安全性与耐受性。与CagriSema相比，Sema和Cagri单药的停药和严重副作用更为普遍。不仅如此，诺和诺德曾放出豪言，预期CagriSema在III期研究中可使非糖尿病肥胖患者的体重减轻至少25%。CagriSema到底能否发挥出疗效“1+1>2”叠加安全性”1+1<2“的buff，也只能待大样本的III期临床数据揭晓时，让诺和诺德为我们给出答案。高手对决，讲究布局。诺和诺德日拱一卒，礼来则步步为营，小分子GLP-1R激动剂orforglipron、GIPR/GLP-1R双重激动剂Tirzepatide（替尔泊肽）、GIPR/GLP-1R/GCGR三重激动剂retatrutide齐驱并进。礼来推出orforglipron的意图很清晰，即全力压缩司美格鲁肽片的市场想象空间。与司美格鲁肽片服药后半小时禁食的要求不同，orforglipron不受饮食限制。论依从性，这局礼来略胜一筹。作为全球进展最快的小分子GLP-1R激动剂，orforglipron在肥胖或超重患者中显示出了明显的减重获益。II期研究（NCT05051579）显示，在基线体重为108.7kg的肥胖或超重成年患者中，接受12、24、36、45mgorforglipron治疗的患者在36周后体重减轻9.4%~14.7%，而安慰剂组为2.3%。仅从减重数据上看，45mgorforglipron的疗效稍弱于司美格鲁肽片50mg。目前，礼来已加速启动了3项orforglipron针对肥胖和超重患者的ATTAIN系列研究（即ATTAIN-1、ATTAIN-2和ATTAIN-J研究），预计将于2025年完成。Orforglipron与司美格鲁肽片在疗效与安全性上的优劣，还需待样本量更大的III期研究结果来确证。在双靶点赛道，Tirzepatide正大步流星，频繁刷新着市场对减肥药物的认知和预期。最新公布的III期SURMOUNT-3研究数据显示，经过前12周的生活方式干预，再接受72周Tirzepatide治疗后，基线平均体重为109.5kg患者减重平均幅度高达26.6%。换句话说，Tirzepatide将这类患者的体重减少了1/4，显著的效果已无形之中在GLP-1赛道的玩家们面前筑起了一座难以逾越的高墙……礼来也选择直面诺和诺德，启动了头对头比较Tirzepatide与司美格鲁肽减肥作用的III期SURMOUNT-5研究，预计2024年末完成。当然，礼来的布局远不止于此，Tirzepatide正在同步进行肥胖相关合并症的多项III期研究，包括SURMOUNT-MMO研究（减少肥胖合并症及死亡风险）、SURMOUNT-OSA研究（阻塞性睡眠呼吸暂停）、SURMOUNT-NASH研究（非酒精性脂肪性肝炎）、TREASURE-CKD研究（慢性肾病）、SUMMIT研究（射血分数保留的心衰）、SURPASS-CVOT研究（心血管风险）等。面对Tirzepatide展开的全方位攻势，司美格鲁肽凭借心血管结局获益先下一城。8月初，诺和诺德公布了注射司美格鲁肽心血管结局研究（CVOT）SELECT试验的初步结果。这是一项为期5年的超大规模临床研究，共纳入了17，604...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1394345.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1394345.htm