大型临床试验将测试常见化痰药作为帕金森病的治疗方法

大型临床试验将测试常见化痰药作为帕金森病的治疗方法大约十年前，研究人员正在研究一种被称为高雪氏病的新疗法。这种罕见的遗传性疾病使人们缺乏一种叫做葡萄糖脑苷酸酶（或GCase）的酶。研究人员在筛选了数百种已获批准的药物后，发现咳嗽糖浆中的一种常见成分氨溴索（起到化痰作用）能提高GC酶的活性。这一发现之后，帕金森病研究人员注意到了这一点。大脑中低水平的GC酶被认为与帕金森病的病理结构有关，因为这种酶在帮助大脑清除有毒蛋白质方面发挥着关键作用。高达15%的帕金森病患者携带一种特定的基因突变，这种突变减少了GCase的产生，而许多没有这种基因突变的帕金森病患者仍然显示出异常低的GCase水平。因此，如果氨溴索能增加GCase的活性，它能作为帕金森病的治疗方法吗？临床前测试是有希望的，而且很快就变得有可能帮助帕金森病人。但仍有两个问题--该药物是否足以穿过人类的血脑屏障而发挥作用，以及患者能否耐受该药物发挥治疗作用的必要剂量？一项2期人体试验很有希望地回答了这些问题，发现氨溴索在足够大的剂量下可以安全地耐受，进入大脑并提高GCase水平。发表于2020年的研究还显示，氨溴索降低了帕金森病患者体内有毒蛋白质α-突触核蛋白的水平，并有可能改善运动症状。所有这些都为今年在英国开始的一项关键的第三阶段试验铺平了道路。该试验计划招募330名帕金森病患者，为每个受试者提供为期两年的氨溴索或安慰剂。"这将是第一次专门应用于帕金森病遗传病因的药物达到这种水平的试验，代表了10年来在实验室和原则性临床试验中广泛和详细的工作，"试验的首席调查员AnthonySchapira解释道。希望到2025年，该试验将为这种常见的咳嗽药是否能使帕金森病患者受益提供一些新见解。来自慈善机构"治愈帕金森"的威尔-库克说，他的组织正在努力帮助资助像这样的试验，以迅速将新的治疗方法推向临床。这项试验是在寻找帕金森病的新疗法方面迈出的一大步。一旦氨溴索试验开始，它将成为全世界仅有的六项公开记录的帕金森病潜在疾病修饰药物的三期试验之一。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1338829.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1338829.htm

大规模 Ⅱ 期临床数据公布 —— 单克隆抗体能减缓快速发展型帕金森病

大规模Ⅱ期临床数据公布——单克隆抗体能减缓快速发展型帕金森病《自然・医学》16日发表一项对大规模II期临床试验数据的探索性分析显示，单克隆抗体prasinezumab能减少快速发展型帕金森病患者的运动退化迹象。prasinezumab是首个被设计用来与聚集的α-突触核蛋白结合并使其降解的实验性治疗单克隆抗体。该抗体在PASADENAII期临床试验的316名帕金森病早期患者中进行了测试，没有发现对疾病发展有实质性影响。不过，受试者的疾病进展具有高度变异性。研究人员表示，后期仍需开展更多研究确定其在疾病进展较慢的患者使用更长疗程后是否有效。

研究人员发现与帕金森病相关的细胞死亡的一个新原因

研究人员发现与帕金森病相关的细胞死亡的一个新原因来自大阪大学的研究人员在对一名临床上典型的帕金森病患者进行尸检时发现了一个意想不到的大脑变化：TDP-43蛋白而非α-突触核蛋白的积累。帕金森病(PD)目前没有已知的治疗方法，创造有效治疗方法的主要挑战之一是--不确定该疾病是如何或为什么发展的。论文中描述的一名患者表现出似乎是标准的PD，既没有该病的家族史也没有可能导致该病的任何基因改变。他有典型的PD运动症状如僵硬、迟钝和平衡问题。另外，他还表现出大脑纹状体中的多巴胺（帮助细胞相互沟通）较低并对药物左旋多巴的治疗反应良好，这两种情况在帕金森病患者中经常出现。患者因肺炎去世后，对其大脑进行了仔细调查。黑质是一个跟帕金森病有关的重要脑区，其显示出炎症增加和脑细胞丢失及其他常见的帕金森病异常，但其他一些跟帕金森病有关的典型变化却没有看到。研究人员无法在任何通常受PD影响的区域找到携带α-突触核蛋白的路易氏体。“这是不寻常的，”该研究的论文第一作者RikaYamashita说道，“当我们进一步观察时，我们意识到该患者的内含物含有另一种类型的蛋白质：43kDa的反式反应DNA结合蛋白，或称TDP-43。”TDP-43蛋白的积累发生在其他神经退行性疾病中，如肌萎缩侧索硬化症和额颞叶变性，但它通常不跟PD相关。然而这份新报告表明，它的积累可能会导致黑质的细胞损失及PD的典型运动症状。该报告的论文第一作者GoichiBeck表示：“该报告对我们如何思考PD的发展有影响。目前大部分寻找PD治疗方法的研究都非常关注α-突触核蛋白--但它可能不是导致该疾病的唯一蛋白质。我们的研究结果表明，TDP-43的积累可能是一个独立于α-突触核蛋白积累的PD的原因。”未来的研究在调查大脑中引起PD的机制时需要将TDP-43考虑在内。这项研究的结果表明了发展PD的新途径并可能导致发现减缓或治愈该疾病的新疗法，而这是目前所缺乏的。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1307533.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1307533.htm

突破性发现：抑制关键酶可阻止帕金森病进展

突破性发现：抑制关键酶可阻止帕金森病进展贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的研究人员在《自然通讯》（NatureCommunications）上发表的一项研究为帕金森病（PD）进展的细胞机制提供了新的见解。帕金森病是一种神经退行性疾病，全球约有1000万人患病。帕金森病是一种神经退行性疾病，由产生多巴胺的脑细胞逐渐丧失引起，多巴胺是一种神经递质，对运动和协调至关重要。随着这些神经元的退化和多巴胺水平的下降，帕金森病患者会出现震颤、僵硬、平衡和协调困难等症状。研究人员在资深作者、BIDMC帕金森病和运动障碍中心主任DavidK.Simon,MD,Ph.D.的实验室与剑桥大学和MissionTherapeutics的同事合作进行了互补实验，结果表明，在小鼠模型中抑制一种特定的酶，可以保护通常随着帕金森病的进展而丧失的多巴胺产生神经元，从而有效阻止疾病的进展。这些发现为开发以这种酶为靶点的新型疗法打开了大门，这种疗法可以减缓或预防帕金森病在人体内的进展--这是一种尚未满足的重大需求。第一作者、西蒙实验室的讲师张芳（Tracy-ShiZhangFang）博士说："我们的实验室专注于研究帕金森病的起源，我们希望有一天能够减缓甚至预防患者的疾病进展。目前的研究结果为未来铺平了道路。"研究重点与方法有证据表明，帕金森病患者体内产生多巴胺的细胞之所以死亡，是因为在清除细胞中老化和功能失调的线粒体时出了问题--线粒体是细胞能量的来源，有时被称为细胞的动力室。西蒙及其同事重点研究了在这一过程中发挥作用的一种名为USP30的酶。研究人员观察到，USP30的缺失可防止帕金森氏症样运动症状的出现，增加神经元中受损线粒体的清除，并防止多巴胺生成神经元的缺失。在第二组实验中，研究小组利用MissionTherapeutics公司开发的一种专有分子来阻断该酶在多巴胺分泌神经元中的作用，从而验证了基因敲除研究。与基因敲除小鼠一样，抑制该酶的作用增加了对功能障碍线粒体的清除，保护了多巴胺分泌神经元。哈佛医学院神经学教授西蒙说："这两种实验策略合在一起比单独使用其中一种更有说服力。我们非常重要的发现共同支持了这样一种观点，即减少USP30值得进一步测试其对帕金森病的潜在疾病调节作用。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1397777.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1397777.htm

吞咽困难？这可能是帕金森病的早期预警信号

吞咽困难？这可能是帕金森病的早期预警信号一项新的研究表明，某些肠道疾病，如便秘、吞咽困难和无腹泻的肠易激综合征，可能预示着帕金森病的发生。该研究分析了来自美国医疗记录网络的数据，发现这些肠道问题在被诊断为帕金森病之前的患者中更为普遍。为了验证这一假说，研究人员使用了来自美国全国医疗记录网络（TriNetX）的数据，将24624名被诊断为不明原因帕金森病的患者与那些被诊断患有其他神经系统疾病--阿尔茨海默病（19046人）或脑血管疾病（23942人）--或未患有上述疾病的患者（24624人；对比组）进行了比较。帕金森病患者与其他组的患者在年龄、性别、种族和民族以及诊断时间等方面进行了匹配，以比较他们在帕金森病诊断前平均6年的电子健康记录中出现肠道疾病的频率。随后，研究人员以不同的方式检验了相同的假设，他们将网络中所有被诊断出患有18种肠道疾病中任何一种的成年人分成不同的组，每种疾病一组。这些组中的人与没有特定肠道疾病的人进行配对，并通过他们的医疗记录进行为期5年的监测，以了解其中有多少人患上了帕金森病或其他神经系统疾病。这两项分析表明，4种肠道疾病与帕金森病诊断风险较高有关。具体来说，胃排空延迟、吞咽困难和便秘都与帕金森病确诊前5年内患病风险增加一倍以上有关，而无腹泻的肠易激综合征与患病风险增加17%有关。研究人员说，切除阑尾似乎具有保护作用，这让人们对阑尾在导致帕金森病的疾病过程中的潜在作用产生了疑问。炎症性肠病和迷走神经切断术（切除全部或部分迷走神经以治疗消化性溃疡）都与风险升高无关。其他一些肠道问题，包括功能性消化不良（无明显原因的胃部烧灼感或饱胀感）、肠易激综合征伴腹泻以及腹泻加大便失禁，在帕金森病患者中也更为普遍。不过，这些情况在阿尔茨海默病或脑血管疾病发病前也更为普遍。这是一项观察性研究，因此无法确定病因。研究人员还强调了他们研究结果的一些局限性，包括监测时间相对较短，电子健康记录中记录的诊断信息可能不完整。尽管如此，他们还是得出了结论："这项研究首次提供了大量观察证据，证明临床诊断不仅包括便秘，还包括吞咽困难、胃瘫和无腹泻的肠易激综合征，这些诊断可能会特别预测帕金森病的发展"。他们补充说："这些发现值得警惕帕金森病高危患者的[胃肠道]综合征，并强调有必要进一步调查阿尔茨海默病和脑血管疾病的[胃肠道]先例"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1379711.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1379711.htm

研究发现提高帕金森病风险的基因突变也抑制了细胞的清理工作

研究发现提高帕金森病风险的基因突变也抑制了细胞的清理工作在被称为轴突的神经细胞部分的末端，有一个突触前终端。在这里，神经冲动被转化为神经递质，后者携带信号穿过两个神经元之间的突触，或一个神经元与一个肌肉细胞或腺体之间的突触。突触上密布着蛋白质，为发生在那里的新陈代谢活动提供能量。它们也是脆弱的结构。维持神经传递所需的代谢活动的强度会对细胞造成压力和损害。如果受损的细胞没有被称为自噬的过程所清除，就会导致细胞碎片的有毒堆积和神经元的死亡，这两种情况都出现在帕金森病中。澳大利亚昆士兰大学的一项新研究考察了自噬功能失调是如何导致神经元退化的。研究人员意识到，当细胞破裂时，它们会发出信号，产生一种叫做内皮素-A（EndoA）的蛋白质，开始清理大脑中的细胞碎片。昆士兰大脑研究所的AdekunleBademosi博士和该研究的主要作者说："我们知道我们可以通过饿死细胞的氨基酸来诱导细胞自噬，随后的碎片分解告诉一种叫做EndoA的蛋白质接近细胞膜并开始回收过程。"他们的研究导致了一种基因突变的发现，这种基因突变与帕金森病风险的增加和大脑中细胞碎片的堆积有关。Bademosi说："我们的团队已经发现，一个与帕金森病有关的突变在一个名为Endophilin-A1的基因中阻止了身体和大脑回收细胞废物的过程。不幸的是，当帕金森病患者的内皮素-A1基因受到影响时，蛋白质EndoA对突触处的这种触发因素变得不敏感，本应被扔出去回收的碎片反而堆积起来。"该研究的结果表明，应该放弃对帕金森病的传统治疗方法，而专注于解决可能成为该病症基础的细胞碎片堆积问题。"现在可能是时候将治疗重点转向自噬，作为这些疾病特征的基础机制。探索使用诱导或抑制自噬的化合物可能为新的、更有效的帕金森病药物铺平道路"。该研究发表在《神经元》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1346601.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1346601.htm