耶鲁大学新研究揭示了为什么免疫疗法并非对所有人都有效

耶鲁大学新研究揭示了为什么免疫疗法并非对所有人都有效新的研究侧重于一个被称为"错配修复"的过程的失败耶鲁大学医学院的研究人员最近在《癌症发现》杂志上进行的一项研究发现了一个可能的解释，即为什么会出现这种情况。根据对一项涉及24名子宫内膜癌患者和免疫治疗药物pembrolizumab的2期研究的分析，耶鲁大学团队将肿瘤中DNA修复错误的特定机制确定为决定患者结果的一个关键因素。"我们想了解为什么有些病人对免疫疗法的反应比其他病人好，"共同通讯作者、在耶鲁大学遗传学系和系统生物学研究所工作的医学博士/博士生RyanChow说。耶鲁大学团队的研究集中在一个被称为"错配修复"的过程的失败。当细胞分裂时，其DNA中经常会出现错误。一组特殊的蛋白质通过错配修复来识别和纠正DNA错误。然而，在许多不同类型的癌症中，这一编辑过程出现了故障，导致了高突变水平。该研究小组--由Chow、EricSong博士（耶鲁大学眼科住院医师和前医学博士/博士生）和AlessandroSantin博士（妇产科和生殖科学教授）领导--将错配修复缺陷的事实锁定在两个不同的机制上。在一种情况下，DNA修复机制本身发生突变，导致产生有缺陷的修复蛋白；在第二种情况下，DNA修复机制的生产完全停止了。在这两种情况下，肿瘤都积累了非常高的突变水平，这些突变将使它们成为免疫疗法的良好候选者。"一个比喻是一个功能失调的玩具工厂，"Chow说。"也许工厂制造的玩具坏了，不能用，或者工厂没有人员，完全停止生产玩具。无论哪种方式，孩子们都不会高兴。"然而，研究人员发现，具有缺陷的DNA修复蛋白的肿瘤对免疫疗法的反应明显好于那些DNA修复蛋白的生产已被沉默的肿瘤。他们说，这些差异最终可以追溯到针对这两类肿瘤的免疫反应的变化。Chow说："当涉及到免疫疗法时，似乎旅程，也就是错配修复缺陷的根本原因可能与目的地同样重要。"Song补充说："对临床试验数据的创新使用可以指导我们对免疫疗法如何操纵免疫系统的理解，并最终改善我们治疗病人的方式"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1334333.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1334333.htm

科学家揭示一种肺癌如何转化为另一种肺癌

科学家揭示一种肺癌如何转化为另一种肺癌研究人员捕捉到肺癌转化的蛛丝马迹：免疫荧光图像显示，小细胞肺癌（紫粉色）在小鼠肺部的支气管（绿色）中扩散，支气管中含有残留的肺腺癌肿瘤细胞（蓝色）。图片来源：瓦默斯实验室埃里克-加德纳博士研究人员的研究结果发表在《科学》（Science）杂志上，他们发现，在从肺腺癌向小细胞肺癌（SCLC）转变的过程中，突变细胞似乎通过一种类似干细胞的中间状态发生了细胞身份的改变，从而促进了转变。"在人类患者身上研究这一过程非常困难。因此，我的目标是在小鼠模型中揭示肺腺癌向小细胞肺癌转化的内在机制，"研究带头人埃里克-加德纳博士说，他是刘易斯-托马斯大学医学教授、威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华-迈耶癌症中心成员哈罗德-瓦尔穆斯博士实验室的博士后研究员。这种复杂的小鼠模型耗时数年才开发完成并定性，但却让研究人员破解了这一难题。这项研究是与生理学和生物物理学助理教授、威尔康奈尔医学院迈耶癌症中心成员阿什利-劳格尼（AshleyLaughney）博士，以及劳格尼实验室研究生、三院计算生物学和医学项目成员伊桑-厄利（EthanEarlie）合作进行的。瓦默斯博士说："众所周知，癌细胞会不断进化，尤其是为了逃避有效治疗的压力。这项研究表明，新技术（包括检测单个癌细胞的分子特征）与基于计算机的数据分析相结合，可以描绘出致命癌症进化过程中戏剧性的复杂事件，揭示出新的治疗目标。"SCLC最常发生在重度吸烟者身上，但这种类型的肿瘤也发生在相当多的肺腺癌患者身上，尤其是在接受了针对一种叫做表皮生长因子受体（EGFR）的蛋白质的治疗后，这种蛋白质会促进肿瘤生长。新的SCLC型肿瘤对抗表皮生长因子受体疗法具有抗药性，因为它们的生长是由一种新的癌症驱动因子--高水平的Myc蛋白所推动的。为了揭示这些癌症途径之间的相互作用，研究人员设计小鼠患上了一种常见的肺腺癌，在这种癌症中，肺上皮细胞受表皮生长因子受体基因突变的驱动。然后，他们把腺癌肿瘤变成了SCLC型肿瘤，这种肿瘤通常来自神经内分泌细胞。为此，他们关闭了表皮生长因子受体，同时还发生了其他一些变化，包括肿瘤抑制基因Rb1和Trp53的缺失，以及已知的SCLC驱动基因Myc的增殖。表皮生长因子受体（EGFR）和Myc等癌基因是正常控制细胞生长的基因的变异形式。它们在推动癌症生长和扩散方面的作用众所周知。另一方面，抑癌基因通常会抑制细胞增殖和肿瘤发展。令人惊讶的是，这项研究表明，致癌基因的作用方式与环境有关。虽然大多数肺细胞对Myc的致癌作用有抵抗力，但神经内分泌细胞对Myc的致癌作用却非常敏感。相反，肺气囊的上皮细胞是肺腺癌的前体，它们在表皮生长因子受体突变的作用下过度生长。Laughney博士说："这表明，在错误的细胞类型中，'癌基因'不再像癌基因那样发挥作用。因此，它从根本上改变了我们对致癌基因的看法。"研究人员还发现了一种既不是腺癌也不是SCLC的干细胞样中间体。只有当肿瘤抑制基因RB1和TP53发生突变时，处于这种过渡状态的细胞才会变成神经内分泌细胞。他们观察到，另一种名为Pten的肿瘤抑制因子的缺失加速了这一过程。在这一阶段，致癌基因Myc可以驱动这些中间干样细胞形成SCLC型肿瘤。这项研究进一步支持了寻找靶向Myc蛋白疗法的努力，Myc蛋白与多种癌症有牵连。研究人员现在计划利用他们的新小鼠模型进一步探索腺癌-SCLC的转变，例如详细研究免疫系统如何正常应对这种转变。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1420151.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1420151.htm

香菜：为什么有人咬牙切齿 有人爱得不行？

香菜：为什么有人咬牙切齿有人爱得不行？香菜对大家来说再熟悉不过了，作为在公元前2000年就开始种植的一种植物，它常见于世界各地美食中。然而，有些人却觉得香菜的气味令人作呕，给香菜的气味贴上了“肥皂味”甚至“臭虫味”的标签。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1327973.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1327973.htm

为什么年长的父亲会把更多的基因突变遗传给他们的后代

为什么年长的父亲会把更多的基因突变遗传给他们的后代来自果蝇睾丸的RNA测序数据显示，较老的精子相关细胞(左侧为蓝绿色)和较年轻的精子相关细胞(右侧为粉红色)之间存在显著差异。LiZhao实验室的研究人员研究了生殖细胞产生精子过程中发生的突变，即精子发生过程。他们发现，突变在年轻和年老的果蝇的睾丸中都很常见，但从一开始，年老的果蝇的睾丸就有更多的突变。此外，这些突变中的许多似乎在年轻果蝇的精子发生过程中被身体的基因组修复机制清除了，但它们无法在年老果蝇的睾丸中被修复。“我们试图测试是否较老的生殖细胞在突变修复方面效率较低，或者较老的生殖细胞是否一开始就更突变，”第一作者EvanWitt说，“我们的研究结果表明，实际上两者都有。在精子发生的每个阶段，老年果蝇的每个RNA分子的突变都比年轻果蝇多。”基因层面的自我护理基因组通过一些修复机制来保持自身的完整。当涉及到睾丸时，它们必须加班工作，因为睾丸的基因表达率是所有器官中最高的。此外，在精子生成过程中高度表达的基因往往比那些不表达的基因有更少的突变。这听起来有悖常理，但它是有道理的。一种解释睾丸为什么表达这么多基因的理论认为，这可能是一种基因组监视机制，一种揭示并剔除有问题的突变的方法。但研究人员发现，当涉及到老年精子时，这种清除机制就会停止工作。先前的研究表明，错误的转录偶联修复机制(只修复转录基因)可能是罪魁祸首。遗传的还是新的突变?为了得到这些结果，科学家对大约300只果蝇睾丸的RNA进行了单细胞测序，其中大约一半是年轻果蝇(48小时大)，一半是年老果蝇(25天大)，这推进了他们从2019年开始的一系列研究。为了了解他们检测到的突变是体细胞的，还是遗传自果蝇的父母，还是在个体果蝇的生殖细胞中从头产生的，他们对每只果蝇的基因组进行了测序。研究人员证明每个突变都是真正的原始基因。Witt说:“我们可以直接说，这种突变不存在于同一只果蝇的体细胞DNA中。我们知道这是一种从头突变。”这种非常规的方法——从单细胞RNA测序中推断基因组突变，然后将其与基因组数据进行比较的方法，允许研究人员将突变与发生突变的细胞类型相匹配。Witt说:“这是比较细胞类型之间突变负荷的好方法，因为你可以在整个精子发生过程中跟踪它们。”与人类的关系下一步是将分析扩大到更多年龄组的果蝇，并测试这种转录修复机制是否会发生——如果发生了，就确定负责的途径，Witt说。“是什么基因在突变修复方面，真正推动了年老果蝇和年轻果蝇之间的差异?”Zhao说，因为果蝇的繁殖率很高，研究它们的突变模式可以为新突变对人类健康和进化的影响提供新的见解。Witt补充说:“一个突变较多的男性生殖系是否比突变较少的男性生殖系更具有或更不具有生育能力，这在很大程度上是未知的。除了在人口水平上的研究外，关于它的研究并不多。如果人们从年迈的父亲那里遗传了更多的突变，就会增加新生遗传疾病或某些类型癌症的几率。”...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1339447.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1339447.htm

突变混杂：为什么某些癌症免疫疗法并不总是如期奏效？

突变混杂：为什么某些癌症免疫疗法并不总是如期奏效？在这种因突变而导致DNA错配修复高度缺陷的结肠肿瘤中，T细胞（标记为黑色、绿色和红色）主要积聚在支持组织（粉红色区域）中，只有极少数渗入肿瘤细胞（被支持组织包围的岛屿）。图片来源：研究人员提供麻省理工学院的一项新研究揭示了一种可能的解释。在一项对小鼠的研究中，研究人员发现，测量肿瘤内突变的多样性比测量突变的总体数量更能准确预测治疗是否会成功。如果在临床试验中得到验证，这一信息将有助于医生更好地确定哪些患者将从检查点阻断抑制剂中获益。"免疫检查点疗法虽然在适当的情况下非常有效，但并非对所有癌症患者都有效。这项研究清楚地表明了癌症遗传异质性在决定这些疗法有效性方面的作用，"麻省理工学院科赫癌症研究所（KochInstituteforCancerResearch）成员、大卫-科赫生物学教授泰勒-杰克斯（TylerJacks）说。Jacks、Jacks实验室的前麻省理工学院博士后、现冷泉港实验室助理教授PeterWestcott和EMBL欧洲生物信息研究所（EMBL-EBI）研究小组组长IsidroCortes-Ciriano是这篇论文的资深作者，论文于9月14日发表在《自然-遗传学》（NatureGenetics）杂志上。突变的多样性在所有类型的癌症中，有一小部分肿瘤具有所谓的高肿瘤突变负荷（TMB），这意味着它们的每个细胞中都有非常多的突变。这些肿瘤中有一部分存在DNA修复缺陷，最常见的是DNA错配修复。由于这些肿瘤有如此多的突变蛋白，它们被认为是免疫疗法治疗的理想候选者，因为它们为T细胞提供了大量潜在的攻击目标。在过去几年中，FDA批准了一种名为pembrolizumab的检查点阻断抑制剂，这种抑制剂通过阻断一种名为PD-1的蛋白质来激活T细胞，用于治疗几种TMB较高的肿瘤。然而，随后对接受这种药物治疗的患者进行的研究发现，尽管他们的肿瘤具有较高的突变负荷，但其中一半以上的患者反应不佳或仅表现出短暂的反应。麻省理工学院的研究小组设计了小鼠模型，密切模拟高突变负荷肿瘤的发展过程，从而开始探索为什么有些患者的反应比其他患者好。这些小鼠模型携带有驱动结肠癌和肺癌发展的基因突变，以及一种在这些肿瘤开始发展时会关闭DNA错配修复系统的突变。这导致肿瘤产生许多额外的突变。当研究人员用检查点阻断抑制剂治疗这些小鼠时，他们惊讶地发现，这些小鼠对治疗都没有很好的反应。"我们验证了我们正在非常有效地使DNA修复途径失活，从而导致大量突变。"Westcott说："这些肿瘤看起来就像人类癌症一样，但它们并没有更多地被T细胞浸润，也没有对免疫疗法产生反应。"肿瘤内异质性研究人员发现，缺乏反应似乎是一种称为瘤内异质性的现象造成的。这意味着，虽然肿瘤有很多突变，但肿瘤中每个细胞的突变往往与其他大多数细胞不同。因此，每种癌症突变都是"亚克隆"的，即在少数细胞中表达。(克隆"突变是指在所有细胞中都有表达）。在进一步的实验中，研究人员探索了改变小鼠肺部肿瘤异质性的情况。他们发现，在具有克隆突变的肿瘤中，检查点阻断抑制剂非常有效。然而，当他们通过混合具有不同突变的肿瘤细胞来增加异质性时，他们发现治疗效果变差了。Westcott说："这向我们表明，瘤内异质性实际上干扰了免疫反应，只有在克隆性肿瘤中，才能真正获得强有力的免疫检查点阻断反应。"未能激活研究人员说，之所以会出现这种微弱的T细胞反应，似乎是因为T细胞根本没有看到足够多的特定癌蛋白或抗原就被激活了。当研究人员给小鼠植入含有亚克隆水平蛋白质的肿瘤时，这些蛋白质通常会诱发强烈的免疫反应，但T细胞却无法变得足够强大来攻击肿瘤。Westcott说："你可以拥有这些具有强大免疫原性的肿瘤细胞，它们本应导致深刻的T细胞反应，但在这种低克隆水平下，它们就完全隐身了，免疫系统无法识别它们。T细胞识别的抗原数量不足，因此它们的启动不足，无法获得杀死肿瘤细胞的能力。"为了弄清这些发现是否可以推广到人类患者身上，研究人员分析了两项小型临床试验的数据，这些试验的对象是接受过检查点阻断抑制剂治疗的结直肠癌或胃癌患者。在分析了患者肿瘤的序列后，他们发现，肿瘤比较均匀的患者对治疗的反应更好。结论与启示Cortes-Ciriano说："我们对癌症的认识在不断提高，这也为患者带来了更好的治疗效果。得益于先进的研究和临床研究，癌症确诊后的生存率在过去20年中有了显著提高。我们知道，每位患者的癌症都不尽相同，需要采取量身定制的方法。个性化医疗必须考虑到新的研究，这些研究正在帮助我们理解为什么癌症治疗对某些患者有效，而不是对所有患者有效"。研究人员说，这些发现还表明，用阻断DNA错配修复途径的药物治疗患者，希望产生更多T细胞可以靶向的突变，可能于事无补，反而可能有害。其中一种药物目前正在临床试验中。"如果试图使现有的癌症发生突变，在原发部位已经有许多癌细胞，而其他癌细胞可能已经扩散到全身，那么你就会创造出一个超级异质的癌症基因组集合。我们的研究结果表明，由于瘤内异质性很高，T细胞的反应很混乱，对免疫检查点疗法完全没有反应。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386231.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386231.htm

1. 2014年，北京首钢工学院，老实学生刘振智遭到几个同学的霸凌，反抗中失手将二人反杀，法官却问他：你为什么忍不住，为什么要反

1.2014年，北京首钢工学院，老实学生刘振智遭到几个同学的霸凌，反抗中失手将二人反杀，法官却问他：你为什么忍不住，为什么要反抗？https://t.co/GzzX0w8yAl@catdlbot2.经常看到有些地痞无赖，动不动，拎了菜刀就往人家家里闯，只因为他看你不顺眼，遇见这事的人家一般还真拿这人没办法。因为，中共国没有这样的法律，法律根本不保护大家，所以中共国的法律本质上是恶人的法律，专门用来对付善良人的。https://t.co/vsWP4lmQBj@catdlbot