3 月全球多款罕见病药物获批上市，涉及杜氏肌营养不良等疾病领域

3月全球多款罕见病药物获批上市，涉及杜氏肌营养不良等疾病领域3月27日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，Santhera制药/曙方医药的Vamorolone口服混悬液新药上市申请获受理，用于治疗四岁及以上杜氏肌营养不良患者。据不完全统计，3月以来，至少有3款罕见病药物在全球上市，还有4款罕见病药物在美国获孤儿药认定，另有1款在中国申报上市，疾病领域涉及杜氏肌营养不良、早发性异染性脑白质营养不良、黑色素瘤等。（新京报）

科学家发现一种新的遗传性眼病

科学家发现一种新的遗传性眼病美国国家眼科研究所（NEI）的研究人员发现了一种损害黄斑的新疾病，黄斑是敏锐的中央视力所需的光感视网膜的一个小区域。研究人员在《美国医学会眼科杂志》上发表了他们对这种未命名的新黄斑营养不良症的发现。NEI是美国国立卫生研究院的一个分支机构。黄斑营养不良症是一种疾病，由于各种基因的异常，包括ABCA4、BEST1、PRPH2和TIMP3的异常，常常导致中央视力丧失。例如，Sorsby眼底营养不良(SFD)是一种遗传性眼病，与TIMP3变异特别相关，患者往往在成年后出现症状。由于脉络膜新生血管，即在视网膜后面生长出新的、不规则的血管，渗出液体并破坏视力，他们经常会出现视力的突然变化。TIMP3是一种有助于调节视网膜血流的蛋白质，由视网膜色素上皮（RPE）分泌，RPE是滋养和支持视网膜光感光体的一层组织。所有报告的TIMP3基因突变都是在成熟的蛋白质中，在一个称为裂解的过程中从RPE细胞中“切割”出来。“我们发现，令人惊讶的是，两名患者的TIMP3变体不在成熟蛋白中，而是在该基因用于从细胞中‘切割’蛋白的短信号序列中。我们的研究显示这些变体阻止了裂解，导致蛋白质滞留在细胞中，很可能导致视网膜色素上皮细胞的毒性，”主要作者BinGuan博士说。研究小组对这些发现进行了临床评估和家族成员的基因测试，以验证这两个新的TIMP3变体与这种非典型黄斑病有关。拉斯克终身研究员、医学视网膜专家、临床评估患者的CathyCukras博士说：“受影响的人有光斑，或盲点，以及表明疾病的变化，但就目前而言，他们的中心视力得以保留，没有脉络膜新生血管，与典型的Sorsby眼底营养不良不同。”NEI的眼科基因组学实验室收集和管理被招募到NEI临床项目中的多项研究的患者的标本和诊断数据，以促进对罕见眼病的研究，包括索斯比眼底营养不良症。高级作者、NEI眼科基因组学实验室主任、医学博士RobHufnagel说：“发现新的疾病机制，甚至像TIMP3这样的已知基因，可能会帮助那些一直在寻找正确诊断的病人，并有望为他们带来新的治疗方法。”...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1307515.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1307515.htm

科学家揭示对基因组健康至关重要的145个基因

科学家揭示对基因组健康至关重要的145个基因2月14日，《自然》杂志发表了一项新研究，通过对近千个转基因小鼠品系进行系统筛选，发现了一百多个与DNA损伤有关的关键基因。这项工作为癌症进展和神经退行性疾病提供了见解，也为蛋白质抑制剂提供了潜在的治疗途径。基因组包含生物细胞内的所有基因和遗传物质。当基因组稳定时，细胞就能准确地复制和分裂，将正确的遗传信息传递给下一代细胞。尽管基因组非常重要，但人们对影响基因组稳定性、保护、修复和防止DNA损伤的遗传因素知之甚少。突破性研究及其影响在这项新研究中，威康-桑格研究所的研究人员与剑桥大学英国痴呆症研究所的合作者一起，着手更好地了解细胞健康的生物学特性，并找出维持基因组稳定性的关键基因。研究小组利用一组转基因小鼠品系，确定了145个在增加或减少异常微核结构的形成中起关键作用的基因。这些结构表明基因组不稳定和DNA损伤，是衰老和疾病的常见标志。当研究人员敲除DSCC1基因时，基因组不稳定性的增加最为显著，异常微核的形成增加了五倍。缺乏该基因的小鼠具有与人类凝聚素病症患者相似的特征，这进一步强调了这项研究与人类健康的相关性。通过CRISPR筛选，研究人员发现DSCC1缺失引发的这种效应可以通过抑制蛋白质SIRT1得到部分逆转。这些发现有助于揭示影响人类基因组一生健康和疾病发展的遗传因素。该研究的资深作者、剑桥大学英国痴呆症研究所的加布里埃尔-巴尔穆斯（GabrielBalmus）教授说："继续探索基因组不稳定性对于开发针对遗传根源的定制治疗方法至关重要，其目标是改善各种疾病的治疗效果和患者的整体生活质量。我们的研究强调了SIRT抑制剂作为治疗粘连蛋白病和其他基因组疾病途径的潜力。它表明，早期干预，特别是针对SIRT1的干预，有助于在基因组不稳定性发展之前减轻与之相关的生物变化。"这项研究的第一作者、威康桑格研究所的大卫-亚当斯（DavidAdams）博士说："基因组稳定性是细胞健康的核心，影响着从癌症到神经变性等一系列疾病，但这一直是一个探索相对不足的研究领域。这项工作历时15年，体现了从大规模、无偏见的基因筛选中可以学到什么。所发现的145个基因，尤其是那些与人类疾病相关的基因，为开发治疗癌症和神经发育障碍等基因组不稳定疾病的新疗法提供了有希望的靶点。"研究要点：对基因组造成损害的各种来源包括辐射、化学接触以及DNA复制或修复过程中的错误。微核是一种小的异常结构，通常被称为"突变工厂"，其中含有错位的遗传物质，而这些物质本应在细胞核中。它们的存在意味着患癌症和发育障碍等疾病的风险增加。凝聚蛋白病是一组因凝聚蛋白功能障碍而导致的遗传病，凝聚蛋白对细胞分裂过程中染色体的正常组织和分离至关重要。这可能导致一系列发育异常、智力障碍、独特的面部特征和生长迟缓。当SIRT1蛋白被抑制时，DNA损伤就会减少，它们就能挽救与内聚力破坏相关的DSCC1缺失所带来的负面影响。这种作用是通过恢复一种名为SMC3的蛋白质的化学水平实现的。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1419823.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1419823.htm

医管局首引入「脊髓肌肉萎缩症」基因疗法治疗10个月大男婴

医管局首引入「脊髓肌肉萎缩症」基因疗法治疗10个月大男婴医管局首次引入「脊髓肌肉萎缩症」基因疗法，治疗一名10个月大的男婴。病人只需接受一次静脉注射新药「阿哌奥诺基」，不用长期使用传统药物。医管局已把这种新药纳入「关爱基金极度昂贵药物」资助范围。该名全港首个接受此疗法的男婴，是在出生后2星期，接受筛查发现患有脊髓肌肉萎缩症一型，1个月大时出现肌力较弱，手脚无法举起，开始接受传统药物治疗，到8个月大，情况有好转，能坐及转身，直至上月底，在儿童医院接受新药治疗。医管局强调，专家小组已拟定相关临床用药指引，包括主要用于1岁以下，特别是6个月或以下、尚未出现症状，或已出现症状的患病婴儿。接受新基因疗法的患者，不能同时申请现有传统药物的资助。本港现时估计，每年在港新生婴儿筛查中，有大约1至5名脊髓肌肉萎缩症患者被检测确认患病，并适合使用新基因疗法的药物。外国研究显示，新药的好处是只需接受静脉注射用药一次，便能提高脊髓肌肉萎缩症患者存活率。在婴儿期发病的患者和尚未出现症状患者中，基因疗法疗效明显，有效改善运动里程碑，使患者能摆脱永久使用呼吸机的需要。而长期临床数据显示，给予新药后的7.5年，其疗效持续存在；所有尚未出现症状的儿童都能保持或达到所有评估的运动里程碑，包括自行走路。2023-12-1611:36:20

一次性基因编辑疗法可降低遗传性坏胆固醇水平

一次性基因编辑疗法可降低遗传性坏胆固醇水平众所周知，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），即所谓的"坏"胆固醇，是动脉粥样硬化的主要驱动因素，而动脉粥样硬化是血管壁上斑块的堆积，会使人面临心脏病发作和中风的风险。虽然改变生活方式和药物可用于降低低密度脂蛋白胆固醇，但对于某些人来说，高胆固醇是遗传的结果，因此很难达到最佳的低密度脂蛋白胆固醇水平。在杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）中，人们会遗传一种基因，这种基因会导致极高的低密度脂蛋白胆固醇水平，并增加早年心脏病发作的风险。但一项正在进行的试验（首次在人体中进行）的中期结果表明，只需输注一次基因编辑疗法，就能显著降低HeFH患者的低密度脂蛋白胆固醇，而且这种效果可能会持续多年。波士顿VerveTherapeutics公司首席科学官安德鲁-贝林格（AndrewBellinger）说："这项研究揭示了一种新治疗方案的潜力--单疗程疗法可在数十年内大幅降低低密度脂蛋白胆固醇，而不是每天吃药或间歇性注射来降低坏胆固醇。"这种名为VERVE-101的研究性疗法采用一次性静脉输注，利用CRISPR基因编辑技术永久性地关闭肝脏中的9型丙脯氨酸转化酶亚基酶/kexin(PCSK9)基因，该基因通过调节低密度脂蛋白受体（一种能从血浆中清除富含胆固醇的低密度脂蛋白颗粒的蛋白质），在控制血液中低密度脂蛋白胆固醇水平方面发挥着关键作用。研究人员之前在动物身上测试了VERVE-101的疗效和耐受性，并将结果发表在《循环》杂志上。在该研究中，根据给药剂量的不同，治疗可使PSCK9蛋白水平降低67%至83%，LDL-C降低49%至69%，疗效可持续476天。肝酶的短暂升高在第14天完全消失后，动物对VERVE-101的耐受性良好。目前的试验包括新西兰或英国的7名男性和2名女性，他们被诊断患有HeFH，尽管服用了降胆固醇药物，但低密度脂蛋白胆固醇仍极高。参与者的平均年龄为54岁，大多数人都患有严重的冠状动脉疾病，并且已经经历过心脏病发作、接受过冠状动脉搭桥手术或植入过支架。贝林格说："这些数字与以下事实相符：尽管有可用的治疗方法，但全球只有约3%的杂合子家族性高胆固醇血症患者达到了目标治疗目标。"每位参与者都接受了一次VERVE-101静脉输注，第一组三人接受了0.1mg/kg的低剂量。其他组别接受的剂量逐级递增，最高剂量为0.6毫克/千克，只有一名参与者接受了这一剂量。在接受0.45毫克/千克剂量的两名参与者中，低密度脂蛋白胆固醇分别降低了39%和48%。唯一一名接受0.6毫克/公斤剂量治疗的参与者的低密度脂蛋白胆固醇降低了55%。在接受0.45毫克/公斤或0.6毫克/公斤剂量治疗的三名参与者中，PCSK9蛋白水平分别降低了47%、59%和84%。接受0.6毫克/千克剂量治疗的参与者在6个月后低密度脂蛋白胆固醇有所降低。贝林格说："我们非常高兴地看到，之前在动物模型中对VERVE-101所做的测试在人体中得到了忠实的验证。独立数据安全监测委员会对所有安全事件进行了审查，并建议继续进行试验，无需更改方案。"虽然研究仍在进行中，但研究人员表示，参与者经历的大多数不良事件都很轻微，与治疗无关。两名患有晚期冠状动脉疾病的参与者出现了严重的心血管不良事件，特别是心脏骤停、心脏病发作和心律失常。这项研究的局限性之一是，这是一份中期报告，只有一小部分参与者接受了治疗。因此，没有参与者接受替代治疗或不接受治疗进行直接比较。研究结果是通过降低低密度脂蛋白胆固醇来衡量的，而不是心脏病发作发生率的变化；不过，降低低密度脂蛋白胆固醇是HeFH和冠状动脉疾病患者众所周知的有效终点。该研究仍在招募接受VERVE-101最高剂量（0.45毫克/千克和0.6毫克/千克）的参与者。一年后，每位参与者将进行为期14年的长期随访研究，这是美国食品药品管理局对任何人类基因组编辑试验参与者的要求。2015年，美国FDA批准了另外两种PCSK9抑制剂，即alirocumab和evolocumab，每两周注射一次，用于在他汀类药物和其他药物无效或耐受性差时降低低密度脂蛋白胆固醇。但是，除了需要定期注射外，这些药物价格昂贵，可能不在医保范围内。因此，如果VERVE-101被认为是安全有效的，它就可以替代现有的治疗方法，只需一次剂量，据研究人员称，就能带来数十年的益处。研究人员在美国心脏协会2023年科学会议上提交了1b期临床试验的中期报告。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1397035.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1397035.htm

实验室培育肌肉的突破 开启医学和肉类的未来

实验室培育肌肉的突破开启医学和肉类的未来另一方面，在实验室中培养牛的肌肉组织可以改变肉类行业，消除屠宰动物的必要性。不过，目前，ETH团队的研究重点是优化肌肉干细胞的生成，使其更加安全。现在，他们通过一种新方法成功地做到了这一点。肌肉干细胞和纤维可在实验室中由重新编程的结缔组织细胞培育而成（显微镜图片）。资料来源：苏黎世联邦理工学院/巴尔-努尔实验室重编程细胞与该领域的其他研究人员一样，苏黎世联邦理工学院的科学家们使用一种不同的、更容易生长的细胞类型作为生成肌肉细胞的起始材料：结缔组织细胞。他们使用小分子和蛋白质鸡尾酒，对这些细胞进行分子"重编程"，从而将它们转化为肌肉干细胞，然后迅速繁殖并产生肌肉纤维。巴尔-努尔小组的博士生、本研究的两位主要合著者之一XhemQabrati解释说："这种方法使我们能够制造出大量的肌肉细胞。虽然也可以直接从肌肉活检组织中培养肌肉细胞，但细胞在分离后往往会失去功能，因此要生产大量细胞具有挑战性。"所用鸡尾酒的一个重要成分--也是细胞转化的核心催化剂--是蛋白质MyoD。这是一种转录因子，可调节细胞核中某些肌肉基因的活性。MyoD通常不存在于结缔组织细胞中。在这些细胞转变成肌肉细胞之前，科学家必须哄骗它们在细胞核中产生MyoD，持续数天。没有基因工程到目前为止，研究人员都是通过基因工程来完成这一过程：他们利用病毒颗粒将MyoD蛋白的DNA蓝图带入细胞核。在那里，病毒将这些构建指令插入基因组，使细胞能够产生MyoD蛋白。然而，这种方法存在安全风险：科学家无法控制病毒将这些指令插入基因组的具体位置。有时，病毒会整合到一个重要基因的中间，对其造成损害，或者这种插入过程可能导致引发癌细胞形成的变化。这一次，受COVID-19的mRNA疫苗的启发，Bar-Nur和他的同事们采用了一种不同的方法将MyoD传递到结缔组织细胞中：他们没有使用病毒来导入MyoD基因的DNA蓝图，而是将该基因的mRNA转录本导入细胞中。这样细胞的基因组就不会发生变化，从而避免了与这种变化相关的负面影响。mRNA仍能使结缔组织细胞产生MyoD蛋白，从而与ETH研究人员优化的鸡尾酒中的其他成分一起转化为肌肉干细胞和纤维。研究人员最近在《再生医学》（NPJ）杂志上发表了他们的新方法。他们是第一位在没有基因工程的情况下将结缔组织细胞重新编程为肌肉干细胞的人。帮助治疗肌肉萎缩症研究人员在对患有杜兴氏肌肉萎缩症的小鼠进行的实验中表明，这种方法产生的肌肉细胞也具有完全的功能。在人类中，这种罕见的遗传性疾病会导致患者缺乏肌肉稳定性所需的蛋白质，这意味着他们会出现进行性肌肉萎缩和瘫痪。苏黎世联邦理工学院的科学家们将无缺陷的肌肉干细胞注射到携带这种缺陷的杜氏肌营养不良症小鼠的肌肉中。他们能够证明，健康的干细胞能够在肌肉中形成修复的肌纤维。Bar-Nur小组的另一名博士生、本研究的主要合著者InseonKim解释说："这种肌肉干细胞移植对晚期杜兴患者特别有帮助，因为他们已经受到肌肉萎缩的严重影响。"这种方法适用于生产大量的肌肉干细胞。更重要的是，这种方法不需要进行基因工程，也没有相关风险，因此对人类未来的潜在治疗用途很有吸引力。替代肉类生产不过，研究人员还没有把他们的方法应用到人类细胞上；这是他们的下一步工作。Bar-Nur说："此外，我们还希望研究是否有可能通过向患有肌肉疾病的小鼠注射MyoDmRNA和其他鸡尾酒成分，在体内直接将结缔组织细胞转化为肌肉细胞。这种方法有朝一日也能帮助人类患者。"最后，Bar-Nur和他的团队希望将他们的新发现融入到目前正在进行的牛细胞研究工作中，这也是实验室的另一项研究方向。他们希望这种方法将有助于目前培养动物肌肉干细胞用于培养肉类生产的努力。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1377881.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1377881.htm