科学家发现抗癌药物对细胞器的意外影响

科学家发现抗癌药物对细胞器的意外影响荧光图像显示细胞核（紫色）中有正常的核小体（亮橙色），周围有肌动蛋白丝（深蓝色）。图片来源：斯塔沃斯医学研究所格顿实验室塔玛拉-波塔波娃提供核糖体生物生成是最基本、最耗能的细胞过程之一，它是制造所有蛋白质的细胞机器的形成过程。对于癌细胞来说，这一过程至关重要。斯托沃斯医学研究所（StowersInstituteforMedicalResearch）最近在《eLife》杂志上发表的一项研究筛选了1000多种现有的抗癌药物，以评估它们如何影响核仁的结构和功能，核仁是制造核糖体的无处不在的细胞器。"所有细胞都必须制造蛋白质才能发挥作用，因此它们必须制造核糖体，而核糖体本身也是蛋白质复合物，"第一作者、研究员詹妮弗-格顿（JenniferGerton）博士实验室的研究专家塔玛拉-波塔波娃（TamaraPotapova）博士说，"在癌细胞中，核糖体的生产必须处于超速状态，以补偿需要更多蛋白质的高增殖率。"正常核仁及其在化疗药物抑制转录细胞周期蛋白依赖性激酶后的极端应激状态图解。图片来源：斯托沃斯医学研究所马克-米勒和塔玛拉-波塔波娃提供核小体是细胞核的一个特殊部分，它容纳核糖体DNA，核糖体RNA的产生和核糖体的组装主要在这里进行。核小体的外观差异很大，是这一过程总体健康状况的直观指标。因此，研究小组找到了一种利用这种变化的方法，并询问化疗药物如何影响核小体，从而导致核小体应激。格顿说："在这项研究中，我们不仅评估了抗癌药物如何改变核小体的外观，还确定了导致核小体形状不同的药物类别。这使我们能够根据核小体的外观创建一个分类系统，成为其他研究人员可以使用的资源。"由于癌症的特征是无节制的增殖，现有的大多数化疗药物都旨在减缓这种增殖。"我们的逻辑是，观察这些药物是否有意或无意地影响核糖体的生物生成，以及影响的程度如何，"波塔波娃说。"打击核糖体的生物生成可能是一把双刃剑--它会损害癌细胞的生存能力，同时改变正常细胞的蛋白质生产。"不同的药物会影响癌症生长的不同途径。那些影响核糖体生成的药物会诱发不同的核极应激状态，表现为容易看到的形态变化。然而，核极应激很难测量。荧光图像显示抑制转录酶或细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的药物诱导的核极应激。左上角显示的是一个正常细胞，两种重要的核仁蛋白（品红色和绿色）和DNA（蓝色）都被染色。其余面板显示CDK或转录抑制药物对核小体的影响。图片来源：斯塔沃斯医学研究所格顿实验室塔玛拉-波塔波娃提供波塔波娃说："这是阻碍这一领域发展的问题之一。细胞可以有不同数量、不同大小和形状的核小体，要找到一个能完全描述"正常"核小体的单一参数一直是个挑战。开发这一工具（我们称之为"核小体正常性评分"）使我们能够精确测量核小体应力，其他实验室也可以用它来测量其实验模型中的核小体应力。"通过对核极应激抗癌化合物的全面筛选，研究小组特别发现了一类酶，即细胞周期蛋白依赖性激酶，抑制这类酶几乎可以完全破坏核仁。许多这类抑制剂在临床试验中都失败了，而它们对核仁的有害影响以前并没有得到充分认识。药物在临床试验中失败的原因往往是其脱靶效应可能导致过多的意外毒性。这意味着，针对一种途径设计的分子也可能影响另一种途径或抑制细胞功能所需的酶。在这项研究中，研究小组发现了对整个细胞器的影响。波塔波娃说："我希望这项研究至少能让人们进一步认识到，一些抗癌药物可能会对核仁造成意想不到的破坏，这种破坏可能非常突出。在新药研发过程中应考虑到这种可能性"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1379797.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1379797.htm

一种现有抗癌药物有望杀死"沉默"的HIV细胞并延缓再感染

一种现有抗癌药物有望杀死"沉默"的HIV细胞并延缓再感染这项具有里程碑意义的研究由澳大利亚墨尔本领先的医学研究机构--WEHI和彼得-多尔蒂感染与免疫研究所（多尔蒂研究所）领导，目前正在将这项研究转化为一项新的临床试验，以评估是否可以重新利用血癌疗法，为治愈艾滋病提供一条途径。WEHI和多尔蒂研究所（DohertyInstitute）的一项联合研究发现，基于WEHI突破性研究发现的抗癌药物venetoclax可以杀死冬眠的HIV感染细胞，关键是可以延缓病毒再次爆发。虽然目前的治疗方法可以抑制病毒，但却无法针对冬眠的艾滋病病毒感染细胞，永久性地防止病毒复发。基于这项研究成果的临床试验将在丹麦和澳大利亚启动，以检验venetoclax是否可作为开发治愈艾滋病病毒的潜在途径。据估计，全球有3900万人感染了艾滋病毒，其中包括29400多名澳大利亚人。抗逆转录病毒疗法（ART）是治疗艾滋病病毒感染者的标准疗法，而且非常有效。但这种药物不能针对冬眠的艾滋病病毒感染细胞，这意味着它只能抑制病毒，而不能治愈病毒。艾滋病病毒感染者的抗逆转录病毒疗法是终身性的：如果停止服药，冬眠的艾滋病病毒感染细胞将在很短的时间内重新激活，导致病毒死灰复燃。据估计，目前98%的澳大利亚艾滋病毒感染者体内都检测不到病毒，因为他们正在接受的抗逆转录病毒疗法已经完全抑制了病毒。HIV病毒（如图中红色的病毒）可以隐藏在免疫细胞内，逃避人体的检测。这是目前治愈工作的主要障碍。图片来源：德鲁-贝里，wehi.tv研究的重要发现在这项新研究中，WEHI的研究人员将抗癌药物venetoclax用于增强型艾滋病病毒临床前模型，结果发现即使不使用抗逆转录病毒疗法，它也能将病毒反弹的时间延迟两周。共同第一作者、来自WEHI的菲利普-阿兰杰洛维奇（PhilipArandjelovic）博士说，这一发现是为全球数千万艾滋病病毒感染者开发治疗方案迈出的激动人心的一步。他说："在攻击HIV休眠细胞和延缓病毒反弹方面，venetoclax显示出了超越目前已批准疗法的前景。在延缓病毒反弹方面取得的每一项成就都让我们更接近于防止这种疾病在艾滋病病毒感染者中再次爆发。希望我们的研究结果是朝着这一目标迈出的一步。上左起：PhilipArandjelovic博士和YouryKim博士下左起：MarcPellegrini教授和SharonLewin教授。图片来源：WEHI聚焦Venetoclax这项研究标志着Venetoclax首次被单独用于评估临床前模型中HIV的持久性。不过，研究人员还发现，这种癌症治疗方法可以与另一种作用于相同途径、目前正在临床试验中的药物联合使用，从而在缩短Venetoclax治疗时间的同时，实现更长时间的病毒反弹延迟。"长期以来，人们一直认为一种药物可能不足以彻底消除艾滋病毒。这一发现支持了这一理论，同时也揭示了venetoclax作为抗击HIV武器的强大潜力，"Arandjelovic博士说。艾滋病病毒的主要目标是CD4+T细胞，这是一种对免疫系统正常运作至关重要的白细胞。正是在这些细胞中，艾滋病病毒处于休眠状态，如果病毒不能被有效清除，就会重新激活。多尔蒂研究所的科学家利用接受抑制性抗逆转录病毒疗法的艾滋病病毒感染者捐赠的人类CD4+T细胞，发现venetoclax也能减少这些白细胞中的艾滋病病毒DNA数量。共同第一作者、墨尔本大学的YouryKim博士和多尔蒂研究所的博士后研究员说，在实验室进行研究时，venetoclax能有效减少患者细胞中完整病毒DNA的数量。"这表明，venetoclax能选择性地杀死受感染的细胞，而这些细胞需要依赖关键蛋白才能存活。Venetoclax能够拮抗其中一种关键生存蛋白，"Kim博士说。即将进行的临床试验Venetoclax的商业名称为VENCLEXTA，它是基于1988年DavidVauxAO教授的一项里程碑式的发现。该药物是WEHI与罗氏、基因泰克（罗氏集团成员）和艾伯维公司合作研究的成果。它由罗氏、基因泰克和艾伯维共同开发，并在澳大利亚试用。使用venetoclax治疗艾滋病的I/IIb期临床试验将于今年年底在丹麦启动，并计划于2024年将研究扩展到墨尔本。这项研究将由多尔蒂研究所所长莎伦-卢因（SharonLewin）教授、百年纪念研究所执行所长马克-佩莱格里尼（MarcPellegrini）教授和丹麦奥胡斯大学临床科学家托马斯-拉斯穆森（ThomasRasmussen）博士领导。共同通讯作者、WEHI荣誉研究员MarcPellegrini教授表示，该试验将复制利用WEHI最先进的技术和设施开展的临床前研究。Pellegrini教授曾任WEHI感染性疾病与免疫防御部主任，他说："这项试验将评估venetoclax在接受抑制性抗逆转录病毒疗法的HIV感染者中的安全性和耐受性。"共同通讯作者、墨尔本桂冠教授莎伦-卢因（SharonLewin）总结道："Venetoclax已经帮助了成千上万的血癌患者，现在它被重新用作一种治疗方法，也可以帮助改变艾滋病患者的生活，并结束终身服药的要求，这令人激动。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1380603.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1380603.htm

打开抗癌药物的大门： 柠檬苦素的秘密配方

打开抗癌药物的大门：柠檬苦素的秘密配方新的研究揭示了植物如何制造类柠檬苦素的秘密，这是一组有价值的有机化学品。这些化学品，包括对蜜蜂友好的杀虫剂，具有作为抗癌药物的潜在用途。约翰因斯中心和斯坦福大学联手组成了一个研究小组，并利用突破性的技术揭示了这些宝贵分子的生物合成途径。这些分子由特定的植物家族产生，包括桃花心木和柑橘。PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1350791.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1350791.htm

全美抗癌药物短缺 FDA允许增加从中国的进口

全美抗癌药物短缺FDA允许增加从中国的进口美国监管机构允许从中国进口一种抗癌药物，以获得额外供应。据彭博社报道，美国食品药物管理局(FDA)一位发言人星期一（7月10日）说，该机构已额外批准了齐鲁制药10个批次顺铂产品（一种关键的癌症化疗药物）的分销申请。当前这种药物在美国面临全国性供应短缺，导致医生不得不实行配给，置患者生命于风险之中。彭博社的报道称，当一种药品在美国出现短缺时，FDA通常会允许进口，进口对象为生产这种药物未经美国批准版本的公司。