先进的 RNA 测序技术揭示了 COVID-19 新变异的驱动因素

先进的 RNA 测序技术揭示了 COVID-19 新变异的驱动因素了解助长 SARS-CoV-2 产生变异能力的遗传机制对遏制 COVID 有很大帮助。在今天（4月22日）发表在《自然-微生物学》（Nature Microbiology）上的这项研究中，贝勒医学院和合作机构的研究人员开发了一种名为tARC-seq的新技术，它揭示了影响SARS-CoV-2分化的遗传机制，并使研究小组能够计算出SARS-CoV-2的变异率。利用tARC-seq，研究人员还在实验室中捕捉到了受感染细胞中SARS-CoV-2的新突变，再现了全球大流行病毒测序数据所揭示的观察结果。这些发现有助于监测病毒在人类群体中的进化。"SARS-CoV-2 病毒使用RNA 而不是DNA 来存储其遗传信息。我们实验室长期以来一直对研究 RNA 生物学感兴趣，当 SARS-CoV-2 出现时，我们决定研究它的 RNA 复制过程，RNA 病毒的复制过程通常容易出错，"通讯作者、贝勒大学分子与人类遗传学教授、分子病毒学与微生物学教授 Christophe Herman 博士说。研究人员希望跟踪 RNA 复制错误，因为这些错误对于了解病毒如何进化、如何在人类群体中传播时发生变化和适应至关重要，但目前的方法缺乏精确性，无法检测到罕见的新 SARS-CoV-2 变异，尤其是在病毒数量较少的样本中，如来自患者的样本。Dan L Duncan 综合癌症中心成员赫尔曼说："由于患者样本中的 SARS-CoV-2 RNA 副本非常少，因此很难区分 SARS-CoV-2 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRp）（复制这种病毒 RNA 的酶）产生的错误和序列分析中使用的其他酶产生的错误。我们开发了一种技术，称为靶向精确RNA共识测序（tARC-seq），它使我们能够测量复制极低量特定RNA时的真实误差。"最初的想法是，由于 SARS-CoV-2 有一种内部机制来修复 RdRp 所犯的错误，因此病毒应该不会很快进化或变异。赫尔曼说："这种想法与大流行期间世界各地经常出现新的 COVID 变种这一事实形成了鲜明对比。自大流行开始以来，我们已经看到了一些突出的变种，包括 Alpha、Beta、Delta 和 Omicron，以及这些群体中的变种"。有了改进后的分析工具，研究人员准确测定了实验室细胞培养物和临床样本中SARS-CoV-2的变异频率和变异类型。赫尔曼说："我们发现变异率高于最初的预期，这有助于解释COVID变体频繁出现的原因他们还发现，SARS-CoV-2 RNA 中存在一些热点，这些位置比其他位置更容易发生变异。"例如，我们在与尖峰蛋白相对应的 RNA 区域发现了一个热点，尖峰蛋白是一种能让病毒侵入细胞的蛋白质。此外，尖峰蛋白的RNA也构成了许多疫苗，"赫尔曼说。tARC-seq 方法还发现，新变体的产生涉及模板切换。"RdRp 在复制一个 RNA 模板或序列时，会跳转到附近病毒上的另一个模板，然后继续复制 RNA，因此产生的新 RNA 副本是两个 RNA 模板的混合物，"赫尔曼说。"这种模板切换会导致序列插入或缺失，从而产生病毒变异。我们还观察到了复杂的突变。SARS-CoV-2利用模板切换和复杂突变这两种强大的生物机制，使其能够快速进化，产生变种，以适应并在人类种群中存活。""tARC-seq 使我们能够在实验室细胞培养物中捕捉到新突变的出现，这些新突变再现了全球大流行测序数据中观察到的突变，这既有趣又令人兴奋。我们的新技术捕捉到了个体患者临床样本中新突变的快照，可用于监测人类群体中的病毒进化。"编译来源：ScitechDaily ... PC版：手机版：

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新研究发现吸电子烟会增加 COVID-19 感染风险

新研究发现吸电子烟会增加 COVID-19 感染风险加利福尼亚大学河滨分校的一项研究发现，使用电子烟或吸电子烟者有感染SARS-CoV-2 的风险，SARS-CoV-2 是导致COVID-19 在全球持续传播的病毒。电子香烟中使用的液体称为电子烟液，通常含有尼古丁、丙二醇、植物甘油和调味化学品。研究人员发现，丙二醇/植物甘油单独或与尼古丁一起会通过不同的机制增强 COVID-19 感染机会。研究人员还发现，在电子液体中添加苯甲酸可以防止丙二醇、植物甘油和尼古丁引起的感染。研究结果刊登在《美国生理学杂志》上。分子、细胞和系统生物学系博士后研究员、该研究论文的第一作者拉塔波-潘德通（Rattapol Phandthong）说："吸食仅由丙二醇/植物甘油或pH值为中性至碱性的电子液体产生的气溶胶的用户更容易感染病毒，而吸食由苯甲酸（pH值为酸性）电子液体产生的气溶胶的用户与不吸食者具有相同的病毒易感性。"实验方法和结果研究人员从人体捐献者身上获得气道干细胞，制作出人体支气管上皮的三维组织模型。然后，他们将这些组织暴露在JUUL和BLU电子香烟气溶胶中，研究其对SARS-CoV-2感染的影响。他们发现，所有组织中的 ACE2（SARS-CoV-2 病毒的宿主细胞受体）含量都有所增加。此外，还发现在接触尼古丁气溶胶的组织中，病毒感染细胞所必需的酶 TMPRSS2 的活性也有所提高。研究生部教授普鲁-塔尔博特（Prue Talbot）是范德通的导师，她说，电子烟使用者应谨慎吸食电子烟，因为有些产品会增加他们感染 SARs-CoV-2 的几率。她说："为了保护健康和不再依赖尼古丁，吸烟者最好戒烟。如果他们不能停止吸食，最好是吸食酸性 pH 值或含有苯甲酸的电子液体产生的气溶胶，以防止尼古丁、丙二醇和植物甘油导致的 SARS-CoV-2 感染增强。不过，吸入苯甲酸也有风险，目前这方面的数据还很有限"。复杂性和未来方向研究人员承认，电子烟与 SARS-CoV-2 易感性之间的关系很复杂。Phandthong说："造成这种复杂性的原因是电子烟液的种类繁多、每种电子烟液的化学成分以及电子烟的不同型号。我们的研究只使用了经典烟草味 JUUL 电子烟和 BLU 经典烟草味电子烟。即使只使用这两种电子烟，我们也发现气溶胶和个别成分对 SARS-CoV-2 感染产生了不同的影响。"Phandthong和Talbot希望食品药品管理局能利用他们的研究成果来实施电子烟产品的监管法律："我们的研究结果还有助于改进涉及使用烟草制品和SARS-CoV-2感染的临床试验的设计。与此同时，值得注意的是，科学文献表明，感染了 SARS-CoV-2 的吸食者在恢复期间会出现更多的并发症，而且更有可能患上长 COVID-19，这种并发症可能很严重，而且会在感染后持续好几个月。我们希望我们的研究结果能鼓励吸食者停止吸食，并劝阻非吸食者不要开始吸食。"研究小组只调查了 SARS-CoV-2 感染的初期阶段。感染还有许多后期阶段，例如病毒复制。吸入电子烟气溶胶很可能也会影响到这些其他阶段。编译来源：ScitechDaily ... PC版：手机版：

科学家发现 COVID-19 如何暗中损害心脏带来严重健康后果

科学家发现 COVID-19 如何暗中损害心脏带来严重健康后果不过，研究人员说，这些发现可能与心脏以外的器官有关，也可能与SARS-CoV-2以外的病毒有关。科学家们早就知道 COVID-19 会增加心脏病发作、中风和长 COVID 的风险，而之前的成像研究也表明，50% 以上的 COVID-19 感染者的心脏会出现一些炎症或损伤。科学家们不知道的是，这种损害是因为病毒感染了心脏组织本身，还是因为人体对病毒的免疫反应引发了全身炎症。美国国立卫生研究院下属的国家心肺血液研究所（NHLBI）基础与早期转化研究项目副主任米歇尔-奥利弗博士说："这是一个关键问题，找到答案将使我们对这种严重肺损伤与可能导致心血管并发症的炎症之间的联系有一个全新的认识。研究还表明，通过治疗抑制炎症可能有助于最大限度地减少这些并发症。"为了得出结论，研究人员重点研究了被称为心脏巨噬细胞的免疫细胞，这些细胞通常在保持组织健康方面发挥着关键作用，但在心脏病发作或心力衰竭等损伤时会变成炎性细胞。研究人员分析了21名死于SARS-CoV-2相关ARDS的患者的心脏组织标本，并与33名死于非COVID-19原因的患者的标本进行了比较。他们还用 SARS-CoV-2 感染了小鼠，以观察巨噬细胞在感染后发生了什么变化。在人类和小鼠身上，他们发现 SARS-CoV-2 感染增加了心脏巨噬细胞的总数，也使它们改变了正常的作息规律，变得具有炎症性。该研究的资深作者、哈佛医学院放射学教授、医学博士马蒂亚斯-纳伦多夫（Matthias Nahrendorf）说，当巨噬细胞不再从事正常工作（包括维持心脏的新陈代谢和清除有害细菌或其他外来物质）时，它们就会削弱心脏和身体的其他部分。研究人员随后设计了一项小鼠研究，以检验他们观察到的反应是由于 SARS-CoV-2 直接感染了心脏，还是由于肺部的 SARS-CoV-2 感染严重到足以使心脏巨噬细胞更加炎症。这项研究模拟了肺部炎症信号，但没有实际的病毒存在。结果是：即使在没有病毒的情况下，小鼠也能表现出足够强的免疫反应，产生与研究人员在死于 COVID-19 的病人和感染了 SARS-CoV-2 的小鼠身上观察到的相同的心脏巨噬细胞转移。纳伦多夫说："这项研究表明，COVID感染后，免疫系统会引发全身严重炎症，从而对其他器官造成远程损害这还不包括病毒本身直接对肺组织造成的损害。这些发现也可以更广泛地应用，因为我们的研究结果表明，任何严重的感染都会给全身带来冲击。"研究小组还发现，用中和抗体阻断小鼠的免疫反应可以阻止炎性心脏巨噬细胞的流动，保护心脏功能。虽然他们还没有在人体中进行试验，但这样的治疗方法可以作为一种预防措施，帮助COVID-19患者或那些可能因SARS-CoV-2相关ARDS而导致更严重后果的人。编译自:ScitechDaily ... PC版：手机版：

与病毒一起进化：更新COVID-19疫苗的反应会受到以前接种疫苗的影响

与病毒一起进化：更新COVID-19疫苗的反应会受到以前接种疫苗的影响 COVID-19大流行已经结束，但该病毒仍在继续流行，每周都有数千人住院治疗，并经常产生新的变种。由于该病毒具有极强的变异和免疫逃避能力，世界卫生组织（WHO）建议每年更新 COVID-19 疫苗。但一些科学家担心，首批 COVID-19 疫苗取得的巨大成功可能会对更新版本产生不利影响，从而削弱年度疫苗接种计划的效用。类似的问题也困扰着每年的流感疫苗接种活动；一年的流感疫苗接种所产生的免疫力可能会干扰随后几年的免疫反应，从而降低疫苗的效力。圣路易斯华盛顿大学医学院研究人员的一项新研究有助于解决这个问题。与对流感病毒的免疫不同，先前对导致 COVID-19 的SARS-CoV-2 病毒的免疫不会抑制后来的疫苗反应。研究人员报告说，它反而会促进广泛抑制性抗体的发展。重复接种疫苗的益处这项在线发表于《自然》（Nature）上的研究表明，反复接种 COVID-19 疫苗的人最初接种的是针对原始变种的疫苗，之后接种的是针对变种的强化疫苗和更新疫苗产生的抗体能够中和多种 SARS-CoV-2 变种，甚至是一些远缘冠状病毒。研究结果表明，定期重新接种 COVID-19 疫苗非但不会阻碍人体识别和应对新变种的能力，反而会使人们逐渐积累起广泛的中和抗体，从而保护他们免受新出现的 SARS-CoV-2 变种和其他一些冠状病毒的感染，甚至是那些尚未出现的感染人类的病毒。资深作者、赫伯特-S-加瑟医学教授、医学博士迈克尔-S-戴蒙德（Michael S. Diamond）说："一个人接种的第一种疫苗会诱发强烈的初级免疫反应，这种反应会影响对后续感染和疫苗接种的反应，这种效应被称为'印记'。原则上，印记可以是积极的、消极的或中性的。在这种情况下，我们看到的强烈印记是积极的，因为它与具有显著广泛活性的交叉反应中和抗体的发展相结合。"医护人员于 2020 年 12 月接种了第一剂 COVID-19 疫苗。圣路易斯华盛顿大学医学院研究人员的一项研究发现，重复接种更新版的 COVID-19 疫苗可促进抗体的发展，从而中和导致 COVID-19 以及相关冠状病毒的多种病毒变体。资料来源：马特-米勒/华盛顿大学印记是免疫记忆发挥作用的自然结果。第一次接种会触发记忆免疫细胞的发育。当人们接种第二次与第一次非常相似的疫苗时，第一次疫苗激发的记忆细胞就会被重新激活。这些记忆细胞主导并形成对后续疫苗的免疫反应。就流感疫苗而言，印记会产生负面影响。产生抗体的记忆细胞会排挤产生抗体的新细胞，人们针对新疫苗中的菌株产生的中和抗体相对较少。但在其他情况下，"印记"可能是积极的，因为它能促进交叉反应抗体的产生，从而中和最初疫苗和后续疫苗中的毒株。关于印记及其影响的研究为了了解印记如何影响对重复接种COVID-19疫苗的免疫反应，戴蒙德和包括第一作者、研究生梁洁玉在内的同事们研究了小鼠或接种过一系列COVID-19疫苗和增强剂的人的抗体，这些疫苗和增强剂首先针对的是原始变体，然后是奥米克变体。一些人类参与者也自然感染了导致COVID-19的病毒。第一个问题是印记效应的强度。研究人员测量了参与者体内有多少中和抗体是针对原始变体、奥米克隆变体或两者的。他们发现，只有极少数人产生了针对奥米克龙的特异性抗体，这种模式表明最初的疫苗接种产生了强烈的印记效应。但他们也发现，原始变体的抗体也很少。绝大多数中和抗体与这两种抗体都有交叉反应。下一个问题是交叉反应效应的范围有多大。根据定义，交叉反应抗体可识别两种或两种以上变体的共同特征。有些特征只有相似的变种才共享，有些特征则是所有 SARS-CoV-2 变种甚至所有冠状病毒共享。为了评估中和抗体的广泛性，研究人员用一组冠状病毒对抗体进行了测试，其中包括来自两个omicron支系的SARS-CoV-2病毒、一种来自穿山甲的冠状病毒、导致2002-03年SARS流行的SARS-1病毒以及中东呼吸综合征（MERS）病毒。这些抗体能中和除 MERS 病毒以外的所有病毒，因为 MERS 病毒与其他病毒来自不同的冠状病毒家族分支。进一步的实验表明，这种显著的广泛性是由于原始疫苗和变异疫苗的结合。只接种针对 SARS-CoV-2 原始变体疫苗的人产生了一些交叉反应抗体，这些抗体能中和穿山甲冠状病毒和 SARS-1 病毒，但水平较低。不过，在接种奥米克疫苗后，针对两种冠状病毒的交叉反应性中和抗体有所增加。综上所述，这些研究结果表明，定期重新接种针对变种的最新 COVID-19 疫苗不仅可以让人们抵御疫苗中的 SARS-CoV-2 变异株，还可以抵御其他 SARS-CoV-2 变异株和相关冠状病毒，可能包括尚未出现的变种。分子微生物学教授、病理学与免疫学教授戴蒙德说："在 COVID-19 大流行之初，世界人口的免疫系统还很幼稚，这也是病毒传播如此之快、造成如此之大破坏的部分原因。我们并不确定每年接种更新的 COVID-19 疫苗是否能保护人们免受新出现的冠状病毒的感染，但这是有可能的。这些数据表明，如果这些交叉反应抗体不会迅速减弱我们需要长期跟踪它们的水平才能确定它们可能会在相关冠状病毒引起的大流行中提供一定甚至是实质性的保护。"编译来源：ScitechDaily ... PC版：手机版：

科学家发现可对抗 COVID-19 的新型抗病毒药物

科学家发现可对抗 COVID-19 的新型抗病毒药物研究小组在发表于《自然》（Nature）杂志的论文中报告说，SARS-CoV-2（引起COVID-19的病毒）激活了细胞中的一种途径，阻止了正常免疫反应的关键部分过氧化物酶体和干扰素的产生。研究小组成功测试了一种新型抗病毒药物，这种药物能刺激干扰素的产生，从而逆转这种效应。第一作者、医学和牙科学院细胞生物学教授汤姆-霍布曼（Tom Hobman）解释说，干扰素通过关闭受感染细胞来阻止受感染细胞产生更多病毒，这通常会导致细胞死亡，然后作用于周围细胞，防止它们受到感染。这篇论文建立在他的团队早期研究该研究表明，HIV 是如何进化到激活细胞中的 Wnt/β-catenin 信号通路，从而阻止机体产生过氧化物酶体，而过氧化物酶体能触发干扰素的产生。研究人员认为，另一种RNA病毒 SARS-CoV-2 也会以类似的方式对抗人体的抗病毒反应。药物检测取得可喜成果在这项研究中，研究小组尝试了40种针对Wnt/β-catenin信号通路的现有药物。大多数药物最初都是为治疗癌症而开发和测试的，癌症通常会对干扰素分泌的增加做出反应。其中三种药物大大减少了肺部发现的病毒数量，其中一种药物还能有效减轻小鼠的炎症和其他临床症状。霍布曼说："我们看到，在某些情况下，试管中产生的病毒数量减少了 1 万倍。"在病毒爆发期间，可能已经接触到病毒或已经出现早期症状的人将服用四到五天的疗程，以提高他们的过氧化物酶体水平，限制疾病的严重程度和传播。这种方法的优点在于，在没有病毒感染的情况下，不会产生干扰素。研究人员认为这些药物有可能成为抗击新出现病毒的一线药物。编译自:ScitechDaily ... PC版：手机版：

JN.1变种的"惊人不同"改变了我们与COVID-19战斗的游戏规则

JN.1变种的"惊人不同"改变了我们与COVID-19战斗的游戏规则世界卫生组织（WHO）于 2023 年 12 月将JN.1 列为"关注变体"，并于 1 月强烈声明COVID 是一个持续的全球健康威胁，造成了"太多"可预防的疾病，其长期健康后果令人担忧。JN.1 意义重大。首先，作为一种病原体它是SARS-CoV-2（引起 COVID 的病毒）的一个令人惊讶的新版本，正在迅速取代其他流行毒株（omicron XBB）。它的重要意义还在于它揭示了 COVID 的进化过程。通常情况下，SARS-CoV-2 的变异体看起来与之前的病毒非常相似，每次只积累几个突变，从而使病毒比其母体具有更大的优势。然而，偶尔也会出现变种，就像两年前出现的奥米克龙（B.1.1.529）那样，变种似乎是突然出现的，其特征与之前的明显不同。这对疾病和传播具有重大影响。直到现在，人们还不清楚这种"阶跃式"的进化会不会再次发生，尤其是考虑到稳步进化的omicron变异一直在持续。JN.1 如此与众不同，并引发了如此多的新感染病例，以至于许多人都在猜测世界卫生组织是否会将 JN.1 作为下一个值得关注的变种，并赋予其希腊字母。无论如何，随着 JN.1 的出现，我们已经进入了这一流行病的新阶段。JN.1 从何而来？JN.1（或 BA.2.86.1.1）的故事始于其母系BA.2.86 在 2023 年年中左右的出现，它起源于更早（2022 年）的奥米克隆子变体 BA.2。慢性感染可能会持续数月（有些人甚至数年）而得不到解决，这可能是这些阶跃变异体出现的原因之一。在长期感染者体内，病毒会悄无声息地进行测试，并最终保留许多突变，这些突变有助于病毒躲避免疫，并在患者体内存活。对于 BA.2.86 来说，这导致尖峰蛋白（SARS-CoV-2 表面的一种蛋白质，可使其附着在我们的细胞上）发生了30 多种变异。全球范围内发生的大量感染为病毒的重大进化创造了条件。SARS-CoV-2 的变异率仍然很高。因此，JN.1 本身已经在快速变异和进化。JN.1 与其他变体有何不同？BA.2.86 和现在的 JN.1 在实验室研究中有两种独特的表现。第一个问题与病毒如何逃避免疫有关。JN.1 的尖峰蛋白继承了30 多种突变。它还获得了一种新的突变，即L455S，这种突变进一步降低了抗体（免疫系统保护性反应的一部分）与病毒结合并防止感染的能力。其次是 JN.1进入细胞并在细胞中复制的方式发生了变化。在不深入研究分子细节的情况下，最近来自美国和欧洲的实验室研究发现，BA.2.86从肺部进入细胞的方式与三角型等前微粒体变体相似。然而，相比之下，澳大利亚科比研究所（Kirby Institute）使用不同技术进行的初步研究发现，BA.2.86的复制特性更符合omicron系。进一步研究解决这些不同的细胞进入发现非常重要，因为这对病毒可能喜欢在体内的哪个部位复制有影响，从而可能影响疾病的严重程度和传播。无论如何，这些研究结果表明，JN.1（以及整个 SARS-CoV-2）不仅可以绕过我们的免疫系统，而且正在寻找新的方法来感染细胞并有效传播。我们需要进一步研究这种情况在人体内的表现及其对临床结果的影响。JN.1 有一些区别于其他变体的特点：症状是否更严重？BA.2.86 的阶跃式进化与 JN.1 的免疫吞噬特征相结合，使该病毒的全球增长优势远远超过了我们在 2023 年面临的以 XBB.1 为基础的品系。尽管存在这些特征，但有证据表明我们的适应性免疫系统仍能有效识别和应对 BA.286 和 JN.1。最新的单价疫苗、检测和治疗方法对 JN.1仍然有效。"严重性"有两个要素：一是病毒"本质上"更严重（在没有任何免疫力的情况下，感染后病情更严重）；二是病毒的传播力更强，仅仅因为感染的人更多，就会造成更严重的疾病和死亡。JN.1 的情况无疑是后者。下一步怎么办？我们根本不知道这种病毒是否正处于成为"下一个普通感冒"的进化轨道上，也不知道这个时间框架可能是什么。虽然研究四种历史性冠状病毒的发展轨迹可以让我们窥见未来的方向，但这只是其中一种可能的途径。JN.1 的出现突出表明，我们正在经历一场持续的 COVID 流行病，这似乎是可预见的未来的发展方向。我们现在正处于一个新的大流行病阶段：后紧急状态。然而，无论是急性感染还是长期感染，COVID 仍然是对全球造成危害的主要传染病。在社会和个人层面，我们需要重新思考接受一波又一波感染的风险。总之，这凸显了采取综合战略减少 COVID 传播和影响的重要性，同时尽量减少强制措施（如清洁室内空气干预措施）。建议人们继续采取积极措施保护自己和周围的人。为了更好地防备新出现的流行病威胁，更好地应对当前的流行病威胁，我们必须继续开展全球监测。中低收入国家的代表性较低是一个令人担忧的盲点。加强研究也至关重要。撰稿人：Suman Majumdar - 伯纳特研究所 COVID 和卫生紧急情况副教授兼首席卫生官Brendan Crabb - 伯纳特研究所所长兼首席执行官Emma Pakula - 伯纳特研究所高级研究与政策官员Stuart Turville - 悉尼新南威尔士大学柯比研究所免疫病毒学和发病机制项目副教授编译来源：ScitechDaily ... PC版：手机版：