新型试验小鼠拥有100%功能性人类免疫系统和近似人类肠道微生物群

新型试验小鼠拥有100%功能性人类免疫系统和近似人类肠道微生物群 德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的研究人员成功地改造出了一种具有与人类相同免疫反应的小鼠，而这正是之前许多研究人员失败的地方。虽然小鼠在研究中很常见，而且被认为是最好的工作动物之一，但它们远非完美的人类替代品。一个主要的挑战是小鼠体内的许多基因与人类基因不同，因此它们的免疫系统与我们的免疫系统反应截然不同。这种新型小鼠被称为 TruHuX或 THX，它将使研究障碍成为过去。这种小鼠拥有功能完备的人体免疫系统，最终会像我们任何人一样对治疗做出反应。领导这项开创性研究的医学博士保罗-卡萨利（Paolo Casali）说："THX 小鼠为人类免疫系统研究、人类疫苗开发和疗法测试提供了一个平台。"那么，这对医学研究之外的所有人意味着什么呢？它有可能大大加快药物和免疫疗法的研发速度，缩短"试验和出错"的时间，让科学家们能够在对疗效和安全性更有信心的情况下将治疗方法用于人体试验。卡萨利还认为，THX 小鼠可以取代目前在非人灵长类动物身上进行的免疫学和微生物学测试。小鼠还为新的癌症免疫疗法、细菌和病毒疫苗开发以及疾病建模打开了大门。在未来的某个时刻，技术很可能会促进复杂的人工模型的创造，以取代动物进行医学测试，但遗憾的是，在此之前，它仍然是药物开发和疾病研究的重要组成部分。几十年来，科学家们一直在努力完善人源化小鼠。第一个模型是在 20 世纪 80 年代设计的，用于模拟人类艾滋病病毒感染和机体对艾滋病病毒的反应，现在仍然是研究的重要组成部分。迄今为止，科学家们通过向免疫缺陷小鼠注射人类外周淋巴细胞、未成熟造血干细胞或其他人类细胞来建立这种模型。但这些小鼠的寿命往往很短，会因"人性化"而出现一系列健康问题，而且与其他小鼠模型存在同样的问题，即它们的免疫系统会做出与人类截然不同的反应。卡萨利的团队还从免疫缺陷小鼠（NSG W41突变体）开始，通过动物左心室注射从脐带血中提纯的人类干细胞。经过数周时间让移植细胞沉淀后，再用17b-雌二醇（E2）雌激素对小鼠进行激素调节。研究小组之前的研究发现，这种强效雌激素能促进干细胞存活和淋巴细胞分化，并激活抗体以应对病毒和细菌。归根结底，THX 是一种"超人类"小鼠，拥有完整的人类免疫系统淋巴结、生殖中心、胸腺人类上皮细胞、人类 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞、记忆性 B 淋巴细胞和浆细胞而且可以做出与人类相同的反应。研究小组目前正在利用 THX 小鼠更好地了解人类对 SARS-CoV-2 的免疫反应，并研究参与人类浆细胞活性及其抗体反应的表观遗传因素，这有可能开启新的病毒和癌症疗法。这项研究发表在《自然-免疫学》杂志上。 ... PC版： 手机版：

研究发现新型疫苗佐剂可促进强大的抗肿瘤免疫力

研究发现新型疫苗佐剂可促进强大的抗肿瘤免疫力 都柏林圣三一学院（Trinity College Dublin）的研究人员取得了一项重大突破，有望开发出创新的癌症免疫疗法。他们发现，一种被称为C100的疫苗佐剂或"助推剂"在动物模型中直接注射到肿瘤中时，能促进有效的抗肿瘤免疫。科学家们发现，从甲壳素（自然界中最常见的建筑材料之一，甲壳类动物、昆虫的外骨骼和真菌的细胞壁都是由甲壳素构成的）中提取的C100能非常有效地刺激一种调节抗肿瘤免疫反应的关键传感和信号分子。他们的研究成果今天发表在国际权威期刊《细胞报告医学》（Cell ReportsMedicine）上，前景十分广阔。这项研究的资深作者是三一学院生物化学与免疫学系疫苗免疫学教授、三一生物医学科学研究所的埃德-拉威尔（Ed Lavelle）。他说："原位疫苗是一种癌症免疫疗法，旨在将肿瘤本身转化为疫苗。要使这种疗法发挥良好的作用，您需要使用一种佐剂来启动抗肿瘤免疫。""正如你所预料的那样，即使你已经分离出一个潜在的靶点，也有许多障碍需要清除。其中一个靶点是一种被称为'STING'的传感和信号分子，但直到现在，以它为靶点的佐剂仍未能清除细胞环境中的一些关键障碍。"虽然还需要进一步的工作，但新发表的研究报告描述了 C100 的作用机制，并为它扫清其中一些障碍、激发科学家和临床医生所期望的免疫反应带来了重大希望。现在，科学家们知道了 C100 如何专门激活特定信号通路（cGAS-STING）的一个臂，而不会引起炎症反应，因为炎症反应会干扰抗肿瘤免疫，否则可能会阻碍疗法取得临床成功。此外，研究小组还发现，注射 C100 能与"检查点阻断剂"产生协同治疗效果，后者能解除对免疫反应的抑制。研究文章的共同第一作者乔安娜-特利（Joanna Turley）说："这凸显了C100与其他癌症免疫疗法联合应用的潜力，有助于提高应答率。我们的工作对C100的工作原理提供了详细的新见解，这一点至关重要，因为你需要一个功能蓝图才能设计出治疗作战计划，我们现在有很大希望将C100开发成一种高效的辅助剂，用于未来的癌症免疫疗法"。共同第一作者罗斯-沃德（Ross Ward）补充说："原位疫苗接种的优势在于不依赖于识别高度可变的疫苗新抗原，但需要能诱导保护性抗肿瘤免疫的强效靶向佐剂。我们的研究表明，C100 在这种情况下具有很大的潜力。"DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101560编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

免疫疗法在彻底改变癌症治疗

免疫疗法在彻底改变癌症治疗 麻省总医院癌症研究员在 2023 年 4 月首次用实验性的免疫疗法治疗了一名患有胶质母细胞瘤（glioblastoma）的患者，几天后肿瘤完全消失。对于一种相当于绝症的恶性肿瘤而言，这一结果几乎闻所未闻。几周后的第二名患者以及第三名患者结果都一样。胶质母细胞瘤是最常见的恶性脑癌之一，任何年龄的人都可能患上，它是致命的，患者从诊断到死亡通常只有一年多时间。它的治疗方法主要是通过手术切除，但无法完全切除掉，肿瘤会很快复发。数十年来它的治疗研究都毫无进展。但过去 20 年免疫疗法正在颠覆癌症治疗。它基于一个简单的前提：人类免疫系统十分擅长于攻击它认为是病的东西。如果它可以对抗癌症，会比外科医生的手术刀更彻底的消灭肿瘤，比化疗使用的毒药更持久。研究人员使用的是免疫系统的 T 细胞，他们从患者血液中提取 T 细胞，在实验室中编辑细胞 DNA，再将编辑后的 T 细胞重新引入到肿瘤位置，让身体像对付病毒一样对癌症做出反应将其摧毁。 via Solidot

急性病毒感染造成的神经损伤是由免疫系统的反应引起的

急性病毒感染造成的神经损伤是由免疫系统的反应引起的 今天（2024 年 2 月 5 日）发表在《自然-通讯》（Nature Communications）上的这项研究由麦克马斯特大学博士生伊丽莎白-巴林特（Elizabeth Balint）和医学系教授、加拿大天然免疫与 NK 细胞功能研究主席阿里-阿什卡尔（Ali Ashkar）领导。巴林特说："我们有兴趣了解为什么如此多的病毒感染与神经系统疾病有关。我们的证据表明，造成损害的并不是病毒本身，而是作为免疫系统一部分的一种独特的T细胞群体，它们实际上是造成损害的罪魁祸首"。为了得出这一结论，麦克马斯特研究小组重点研究了寨卡病毒。在实验室测试中，研究人员不出所料地发现了针对寨卡病毒的特异性 T 细胞，这些细胞旨在消灭受感染的细胞。他们还发现了其他一些东西。"在我们的研究中，有趣的是，虽然我们确实发现了一些针对寨卡的特异性T细胞，但我们也发现了一些细胞的功能并不像正常的T细胞，它们正在杀死大量未感染寨卡的细胞"。这些细胞被称为 NKG2D+CD8+ T 细胞，研究人员称，它们的攻击性反应是导致神经系统受损的原因，而不仅仅是寨卡病毒感染，如 COVID-19 甚至脓毒性休克。免疫反应和潜在疗法适度的细胞因子有助于协调机体在抗感染或受伤时的反应，告诉免疫细胞该去哪里以及到达时该做什么。"如果我们体内的免疫细胞反应过度，过度产生炎性细胞因子，这种情况将导致免疫细胞的非特异性激活，进而导致附带损伤。如果这种情况发生在大脑中，就会造成严重后果，"阿什卡尔说。这一发现为研究人员和科学家提供了一个治疗由急性病毒感染引发的神经系统疾病的新靶点。事实上，巴林特已经找到了一种有希望的治疗方法。阿什卡尔说："伊丽莎白已经试验出一种抗体，可以在动物模型中完全阻断和治疗破坏性神经毒性，这种抗体已经在临床试验中用于人类的不同用途。"巴林特希望继续努力，找到一种对人类有效的治疗方法："我们有兴趣研究其他几种不同的病毒，这将有助于我们制定最佳治疗方案。"编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

新研究锁定COVID-19引发脑雾的罪魁祸首 来自免疫系统

新研究锁定COVID-19引发脑雾的罪魁祸首 来自免疫系统 西部大学教授罗宾-克莱因博士（Dr. Robyn Klein）与他人合作完成了一项研究，确定了一种特殊的蛋白质，这种蛋白质似乎是导致与 COVID-19 有关的记忆力衰退的原因。自COVID-19大流行开始以来，10% 到 30% 的普通人群出现了由病毒引起的某种认知障碍，如注意力难以集中、脑雾或记忆力减退。这促使一组研究人员对这些问题的潜在机制进行研究，并找出导致这些认知障碍的特定蛋白质。密苏里州圣路易斯市西部大学和华盛顿大学医学院的研究人员在《自然-免疫学》杂志上发表了一项新研究，该研究还探讨了接种疫苗如何有助于减少 COVID-19 感染后记忆力减退的影响。包括舒立克医学与牙科学院（Schulich School Medicine & Dentistry）教授罗宾-克莱因（Robyn Klein）博士在内的研究小组利用啮齿动物模型来更好地了解 COVID-19 如何影响认知障碍。克莱因是加拿大神经病毒学和神经免疫学卓越研究主席，他说："我们仔细观察了他们在急性感染期间和康复后的大脑，以发现不同免疫细胞进入大脑的异常情况及其对神经细胞的影响。"罗宾-克莱因博士。图片来源：Mac Lai, Schulich Medicine & Dentistry她对大流行初期出现认知障碍的报道感到担忧，这让研究人员怀疑病毒是否入侵了中枢神经系统。克莱因以前的工作研究的是入侵大脑的病毒。克莱因说："我们之前已经证明，在人类或仓鼠大脑中无法检测到这种病毒，这项研究还表明，病毒没有侵入中枢神经系统。这一发现意味着认知障碍是由其他机制导致的。"研究小组发现，SARS-CoV-2感染会增加脑白细胞介素-1β（IL-1β）的水平，这是一种影响免疫系统的细胞因子蛋白。研究小组观察到，IL-1β水平升高的模型会丧失神经发生能力，而神经发生是大脑中新神经元形成的过程，同时还会表现出记忆力减退。研究小组认为，IL-1β是导致SARS-CoV-2诱发认知障碍的一个潜在机制，并想知道是否可以通过接种疫苗来预防。研究人员随后调查了接种疫苗的模型是如何受到影响的。他们发现，接种疫苗与减少记忆力减退等认知障碍之间存在良好的相关性。研究人员发现，事先接种疫苗可减少大脑炎症，降低 IL-1β 的水平。因此，接种疫苗的模型在记忆和大脑功能方面受到的影响较小。克莱因说，要全面了解疫苗接种是如何实现这一结果的，以及这一结果是否会转化为人类的结果，还有更多的工作要做："我们知道，有轶事证据表明，接种过疫苗的人患这种长期 COVID 脑雾的风险要低得多。"研究中使用的疫苗与人类可用的疫苗并不相同，这意味着还需要进行更多的研究，以进一步调查接种疫苗与减少 COVID 长期影响之间的联系。克莱因说："我们所知道的是，如果接种了疫苗，炎症就会大大减少。接种疫苗是为了降低感染影响的风险，而不是完全预防感染。例如，疫苗可以防止个人患上重症肺炎，但这并不意味着疫苗可以完全预防肺炎。对认知的影响可能也是如此。""人们需要了解疫苗，"克莱因说。"他们需要知道疫苗能做什么，不能做什么"。 ... PC版： 手机版：

模拟病毒的DNA粒子可提供无免疫副作用的疫苗

模拟病毒的DNA粒子可提供无免疫副作用的疫苗 DNA 粒子制成的疫苗递送平台避免了使用蛋白质粒子时出现的脱靶效应 巴特实验室/麻省理工学院微粒疫苗通常是由携带许多病毒抗原拷贝的蛋白型病毒微粒支架制成。由于它们模拟天然病毒，因此与传统疫苗相比，这些疫苗能产生更强的免疫反应。它们能激活 B 细胞，使其产生针对所传递抗原的特异性抗体。不过，微粒疫苗的一个潜在缺点是，蛋白质支架会刺激产生针对它和它所携带的抗原（也是一种蛋白质）的抗体，从而降低免疫系统对抗原的反应强度。此外，由于机体会产生针对蛋白质平台的抗体，这就限制了它今后作为疫苗载体的使用，即使是用于不同的病毒。现在，麻省理工学院的研究人员开发出了一种基于 DNA 的支架，可以避免这一问题，确保免疫系统只对抗原而不是平台做出反应。该研究的通讯作者之一丹尼尔-凌伍德说："DNA纳米粒子本身没有免疫原性。如果使用基于蛋白质的平台，你会对平台和感兴趣的抗原产生同样高级别的抗体反应，这会使重复使用该平台变得复杂，因为机体会对它产生高亲和力的免疫记忆"。为了制作支架，研究人员采用了他们以前使用过的"DNA折纸"技术，即折叠DNA，使其模仿病毒的结构。这种技术可以在特定位置附着各种分子，如病毒抗原。将 SARS-CoV-2 穗状病毒蛋白的受体结合部分附着在 DNA 支架上后，他们在小鼠身上进行了测试。他们发现，小鼠并没有像使用蛋白质支架时那样对支架产生抗体，只是对SARS-CoV-2产生了抗体。另一位通讯作者马克-巴特（Mark Bathe）说："我们在这项研究中发现，DNA不会诱发抗体，从而分散对相关蛋白质的注意力。你可以想象，你的 B 细胞和免疫系统正在接受目标抗原的全面训练，而这正是你想要的让你的免疫系统激光聚焦于感兴趣的抗原。"与其他类型疫苗刺激的 T 细胞不同，B 细胞可以持续数十年，提供长期保护。Bathe说："免疫学领域的许多人都对微粒疫苗非常感兴趣，因为它们能产生强大的体液免疫，也就是基于抗体的免疫，它有别于基于T细胞的免疫，而mRNA疫苗似乎能更强烈地激发T细胞免疫。"研究结果表明，DNA 支架是基于蛋白质的平台的有效替代品，但不会产生脱靶效应，研究人员目前正在探索是否可以利用它同时传递不同的病毒抗原，以提供对一系列病毒的保护。Lingwood说："我们有兴趣探索是否能让免疫系统产生更高水平的免疫力，以抵御流感、艾滋病毒和SARS-CoV-2等传统疫苗方法所抵御的病原体。这项研究发表在《自然通讯》杂志上。 ... PC版： 手机版：