澳大研发新型纳米酶技术可提高免疫治疗效果

澳大研发新型纳米酶技术可提高免疫治疗效果 #澳门大学 澳门大学健康科学学院副教授赵琦带领的研究团队成功研发出一种新型纳米酶技术，利用重塑肿瘤的微环境来增强嵌合抗原受体(CAR) T细胞的抗肿瘤效果，从而提高病人自身免疫系统抗肿瘤的能力。该研究成果为CAR T细胞治疗实体肿瘤的一个重大突破性的进展，并已获权威学术期刊《Small》刊登。 研究显示，CAR T细胞的过继细胞疗法是一种创新的癌症治疗疗法...

一治疗系统性红斑狼疮细胞疗法获批临床，成本或降至十万元以下

一治疗系统性红斑狼疮细胞疗法获批临床，成本或降至十万元以下 ·“此次获批IND的BRL-203的一个特点是不使用病毒载体制备，而是使用CRISPR/Cas9基因编辑技术对T淋巴细胞中PD1位点精确编辑，定点插入靶向CD19的CAR分子。这意味着与已上市或在研的同类产品相比，它具有更好的安全性。”2024年11月5日，聚焦于基因和细胞治疗的上海邦耀生物科技有限公司（以下简称“邦耀生物”）宣布，其开发的“靶向CD19非病毒PD1定点整合CAR-T细胞注射液”（管线代号：BRL-203）的临床试验申请（IND）获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准，适应证为“中度或重度难治性系统性红斑狼疮（SLE）”。公司新闻稿称，这是邦耀生物在自身免疫性疾病治疗领域开发的创新型CAR-T产品，也是世界首个治疗自身免疫性疾病并获批IND的非病毒定点整合PD1-CAR-T产品，为自免疾病的治疗提供了多元化的选择。“PD1-CAR-T”指将CAR序列整合到PD1基因中，将PD1免疫检查点抑制和CART肿瘤杀伤功能合二为一，起到PD1免疫治疗与CAR-T疗法联合应用的效果。目前尚未见其它非病毒定点整合CAR-T产品针对自身免疫性疾病在国内申报和开展人体临床试验。据2023年发表于《中华内科杂志》的《系统性红斑狼疮诊疗规范》（以下简称“《诊疗规范》”），系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，患者面颊部常出现蝶形红斑，还有可能导致肌肉骨骼、肾脏、神经和精神系统、肺、心脏、消化系统、血液系统等出现损伤。据邦耀生物新闻稿，近年来，尽管SLE患者的长期生存有所改善，但不可避免的疾病复发及其导致的不可逆的器官损伤仍是患者死亡的重要原因，他们的死亡率是普通人群的3-4倍。自身免疫性疾病是一组异质性疾病，共同的疾病基础是免疫耐受受损。B细胞在自身免疫性疾病的发生中扮演关键角色，功能失调的B细胞会产生针对人体自身组织的抗体，导致疾病发展。CAR-T细胞疗法通过改造患者的T细胞，使其识别并攻击人体内异常的B细胞而发挥作用。目前国内外已有不少团队尝试将CAR-T疗法应用于自身免疫性疾病，用于治疗系统性红斑狼疮、特发性炎性肌病、系统性硬化症以及重症肌无力等自身免疫性疾病。安全性更佳，成本更低CAR-T细胞疗法即“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”，分为自体CAR-T细胞疗法和异体CAR-T细胞疗法。目前研发进度较快、数量较多的是自体CAR-T细胞疗法，其使用方式为：研究人员从患者身上提取发挥免疫功能的T细胞，在实验室中进行编辑，使其产生称为嵌合抗原受体（CAR）的蛋白质，当CAR-T细胞被回输给患者时，它们会寻找并摧毁特定的目标。邦耀生物的BRL-203也是自体CAR-T细胞疗法。异体CAR-T细胞疗法也被称为现货通用型CAR-T细胞疗法。使用方式为：从健康捐献者体内分离提取T细胞，通过基因编辑或非基因编辑改造和体外扩增后，最后像小分子及抗体等“现货型”药品一样，可输入多位患者体内的疗法。邦耀生物也有治疗自身免疫性疾病的通用型CAR-T细胞疗法在研，其管线代号为BRL-303的产品的IIT研究（investigator initiated trial，研究者发起的临床研究）成果于2024年7月和10月接连登上知名期刊《细胞》（Cell）和《自然》（Nature）。11月6日，邦耀生物CEO郑彪博士在接受澎湃科技采访时介绍，此次获批IND的BRL-203的一个特点是不使用病毒载体制备，而是使用CRISPR/Cas9基因编辑技术对T淋巴细胞中PD1位点精确编辑，定点插入靶向CD19的CAR分子。这意味着与已上市或在研的同类产品相比，它具有更好的安全性。郑彪说，他们在CAR-T的安全性方面主要有两个考虑：其一是降低CAR-T可能发生次级T细胞淋巴癌风险。2024年初，美国食品药品监督管理局（FDA）要求美国所有六款已上市的CAR-T产品增加会引发T细胞癌症风险的“黑框警告”。2024年4月18日，FDA要求“终身”跟踪接受已上市CAR-T产品治疗的患者和临床试验参与者的继发性T细胞癌症的潜在发展情况。中国国家药品监督管理局也于2024年2月7日要求批准CAR-T产品上市时在说明书中提示存在发生继发性恶性肿瘤的可能性，并要求终身监测这种风险。此前FDA官员曾在《新英格兰医学杂志》（NEJM）撰文解释，慢病毒载体会将自身基因组插入整合到宿主细胞基因组中，如果其插入位点在与癌症相关的DNA序列附近，就可能导致癌症。邦耀生物所使用的非病毒定点整合技术可以让每个CAR序列精确地插入到基因组的特定位点，从而避免随机插入导致的致瘤风险。其二，CAR-T细胞治疗存在细胞因子风暴、中枢神经系统的毒副作用。“这有可能跟以病毒为载体的CAR-T细胞的异质性有关。现在市场上的CAR-T其实不是一种细胞，而是无数种不同CAR-T细胞的混合物，有的反应低，有的反应高，对质量控制形成挑战。”郑彪说。BRL-203在成本上也具有优势。目前国内已上市的CAR-T细胞疗法价格都在100万元人民币/支左右，一个很重要的原因是病毒载体成本高昂。郑彪解释，病毒载体的制备工艺很复杂，需要GMP认证的工艺（GMP全称为Good Manufacturing Practice，是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求），建立生产线耗费的时间很长，需要投入的资金也多，容易导致产能不足。而邦耀生物BRL-203，使用电转的方法完成CAR序列在T细胞基因组特定位点的精确插入，一步即可完成，工艺非常简单。郑彪说，这样做成的CAR-T细胞疗法，造价有望降至10万元人民币，“将来工艺改革后可能会更便宜。”“中国与欧美在推动CAR-T落地过程中的痛点不一样，中国的痛点主要是价格，美国的痛点主要是产能。”郑彪说。此外据邦耀生物新闻稿，这种方法大大缩短了CAR-T的制备时间，最短3天即可完成制备，减少了患者等待用药的时间。疗效持续性之问疗效方面，此前的非病毒定点整合PD1-CAR-T疗法BRL-201治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）的临床研究结果显示，患者客观缓解率（ORR）高达100%，完全缓解率（CR）达到85.7%，患者长期获益显著高于现有同类病毒CAR-T产品。截至2024年2月10日，中位总生存（mOS）达到39个月，中位无进展生存期（mPFS）达到了20个月。邦耀生物新闻稿称，这是迄今为止全球CAR-T细胞治疗难治复发淋巴瘤中高缓解率和低毒副反应的最好临床结果。单细胞测序结果表明，BRL-201细胞产品中存在高比例的记忆性T细胞且具有更强的抗肿瘤免疫功能，回输后的CAR-T细胞具有长期存续的能力。郑彪告诉澎湃科技，BRL-203实际上是在BRL-201基础上做的适应证拓展，鉴于BRL-201出色的临床有效性，可以相信BRL-203在自身免疫性疾病的治疗中也将展示长期效益。CAR-T细胞疗法在治疗复发难治自身免疫疾病的疗效的长期持续性受到学术界和产业界关注。2021年8月，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究人员在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表论文，对一名患有严重系统性红斑狼疮的20岁女性患者进行了CAR-T细胞治疗，该疗法让她的病情很快得到缓解，且没有明显副作用。这是世界上首次使用CAR-T细胞疗法来治疗系统性红斑狼疮。此后，该团队使用CAR-T细胞疗法成功治疗了数十名包括系统性红斑狼疮在内的多种自身免疫病患者。后来该团队为一位15岁的女性系统性红斑狼疮患者进行了CAR-T细胞治疗，使她回归正常生活。相关研究于2024年4月发表于《柳叶刀》（The Lancet）。研究团队发现的一个问题是：治疗后，女孩的血液中仍然存在大量的CAR-T细胞，这些CAR-T细胞不仅消除了有害的B细胞，也会消除健康的B细胞，这意味着她的身体可能无法有效地防御某些感染。因此，在她自身的B细胞恢复之前，每4周需要回医院接受一次静脉注射免疫球蛋白，以增强免疫力。郑彪告诉澎湃科技，自体CAR-T细胞在体内的持续性比异体CAR-T细胞更长。不过对于不同的疾病，对CAR-T持续性的考量应有所不同。“对肿瘤来说，CAR-T持续性更长是一件好事，可以持续杀死肿瘤，如果持续性不够长，肿瘤有可能复发。但是对自身免疫性疾病来说，CAR-T持续性太长会导致患者免疫缺陷时间比较长，需要增强免疫治疗包括补充免疫球蛋白，防止感染。通用型CAR-T的持续时间大约为三个月，最多半年，可以解决免疫缺陷时间长的问题。” -电报频道- #娟姐新闻:@juanjienews

【FDA调查CAR-T疗法后T细胞恶性肿瘤的严重 #风险 】

【FDA调查CAR-T疗法后T细胞恶性肿瘤的严重 #风险 】 #美国 食品药品监督管理局(FDA)收到T细胞恶性肿瘤的报告，包括接受BCMA或CD19导向的自体CAR T细胞免疫疗法治疗的患者中的嵌合抗原受体CAR阳性淋巴瘤。尽管这些产品的总体益处继续超过其批准用途的潜在风险，但FDA正在调查已确定的具有严重后果(包括住院和死亡)的T细胞恶性肿瘤风险，并正在评估监管措施的必要性。

免疫疗法在彻底改变癌症治疗

免疫疗法在彻底改变癌症治疗 麻省总医院癌症研究员在 2023 年 4 月首次用实验性的免疫疗法治疗了一名患有胶质母细胞瘤（glioblastoma）的患者，几天后肿瘤完全消失。对于一种相当于绝症的恶性肿瘤而言，这一结果几乎闻所未闻。几周后的第二名患者以及第三名患者结果都一样。胶质母细胞瘤是最常见的恶性脑癌之一，任何年龄的人都可能患上，它是致命的，患者从诊断到死亡通常只有一年多时间。它的治疗方法主要是通过手术切除，但无法完全切除掉，肿瘤会很快复发。数十年来它的治疗研究都毫无进展。但过去 20 年免疫疗法正在颠覆癌症治疗。它基于一个简单的前提：人类免疫系统十分擅长于攻击它认为是病的东西。如果它可以对抗癌症，会比外科医生的手术刀更彻底的消灭肿瘤，比化疗使用的毒药更持久。研究人员使用的是免疫系统的 T 细胞，他们从患者血液中提取 T 细胞，在实验室中编辑细胞 DNA，再将编辑后的 T 细胞重新引入到肿瘤位置，让身体像对付病毒一样对癌症做出反应将其摧毁。 via Solidot

卵巢癌免疫治疗新靶点被发现

卵巢癌免疫治疗新靶点被发现 记者从华中科技大学同济医学院附属同济医院获悉，该院教授、中国工程院院士马丁，高庆蕾教授、方勇教授联合美国 MD 安德森癌症中心梁晗教授团队的一项最新研究，发现了卵巢癌免疫治疗新靶点 eTreg。研究揭示了以清除 eTreg 细胞为目标的同源重组修复缺陷（HRD）肿瘤免疫治疗方案，为高浆卵巢癌的精准治疗开辟了新路径。相关研究成果在线刊登于国际顶尖期刊《细胞》。（新华社）

中国团队发表研究成果 肿瘤治疗有望更精准

中国团队发表研究成果 肿瘤治疗有望更精准 中国科研团队发表一项研究成果，未来有望让肿瘤治疗更加精准。 据中新社报道，记者星期四（7月11日）获悉，重庆大学附属三峡医院作为第一完成单位和第一通讯作者单位，联合清华大学、北京协和医院及中南大学湘雅医院，于10日23时在国际学术期刊《自然》（Nature）发表最新研究成果。 发表论文题目为《Tumor vasculature at single-cell resolution》（单细胞分辨率的肿瘤脉管图谱）。此项研究首次构建了全球最大规模的泛癌种脉管系统全息细胞图谱，不仅为充分理解肿瘤血管生成的复杂过程提供了全景视角，也将为临床提升抗血管生成治疗疗效提供科学方案。 论文通讯作者、重庆大学附属三峡医院副院长印明柱介绍，如同城市中的交通要道一般，血管通过运输营养，使肿瘤细胞得到增殖及转移，是肿瘤生存和发展的基础。掌握肿瘤中的脉管系统如何生成、构建，以及各种细胞在这一过程中发挥怎样的作用，对抑制肿瘤脉管形成，从而治疗肿瘤，具有重要意义。 目前，印明柱团队正根据研究成果推进产学研一体化工作，为进一步推进抗血管生成治疗疗效的评估与临床应用奠定基础。比如结合诺贝尔物理学奖获得者、欧洲科学院院士费伦茨·克劳斯的阿秒脉冲检测技术，有望研发出价格亲民的“癌症伴随诊断试剂盒”，造福更多肿瘤患者。 2024年7月12日 6:06 PM