海创药业：HP537 片用于治疗血液系统恶性肿瘤的临床 I/II 期试验申请获得美国 FDA 批准

海创药业：HP537 片用于治疗血液系统恶性肿瘤的临床 I/II 期试验申请获得美国 FDA 批准 海创药业公告，HP537 片用于治疗血液系统恶性肿瘤的临床 I/II 期试验申请获得美国 FDA 批准。

研究揭示代谢酶致T细胞失去能量 有望优化肿瘤疗法

研究揭示代谢酶致T细胞失去能量 有望优化肿瘤疗法 T细胞通常被称为“杀手细胞”，能够在全身捕获细菌、病毒以及癌细胞，然而在实体肿瘤环境中T细胞难以获得能量来源。一项新研究揭示了这种现象产生的原因，有望为肿瘤治疗提供新思路。 新华社报道，这项新近发表在美国《细胞－代谢》月刊上的论文显示，美国北卡罗来纳大学等机构的研究人员组成的团队发现，一种名为乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的代谢酶导致T细胞进入肿瘤后囤积脂质而不是消耗脂质。 研究人员说，他们抑制了肿瘤模型小鼠体内ACC的表达以后，发现T细胞在肿瘤里能生存得更好。他们判断，ACC是不少代谢通路中的关键分子，作用是阻止细胞分解脂质产生能量，因此ACC的表达可能抑制肿瘤中T细胞产生三磷酸腺苷（ATP），而ATP是细胞能量的来源。 研究人员用CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除小鼠体内ACC以后，发现肿瘤中T细胞的脂质存储量急剧下降，脂质在细胞线粒体中转化成ATP。研究人员认为，这一发现有助优化肿瘤的T细胞疗法。 2024年3月26日 3:39 PM

一治疗系统性红斑狼疮细胞疗法获批临床，成本或降至十万元以下

一治疗系统性红斑狼疮细胞疗法获批临床，成本或降至十万元以下 ·“此次获批IND的BRL-203的一个特点是不使用病毒载体制备，而是使用CRISPR/Cas9基因编辑技术对T淋巴细胞中PD1位点精确编辑，定点插入靶向CD19的CAR分子。这意味着与已上市或在研的同类产品相比，它具有更好的安全性。”2024年11月5日，聚焦于基因和细胞治疗的上海邦耀生物科技有限公司（以下简称“邦耀生物”）宣布，其开发的“靶向CD19非病毒PD1定点整合CAR-T细胞注射液”（管线代号：BRL-203）的临床试验申请（IND）获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准，适应证为“中度或重度难治性系统性红斑狼疮（SLE）”。公司新闻稿称，这是邦耀生物在自身免疫性疾病治疗领域开发的创新型CAR-T产品，也是世界首个治疗自身免疫性疾病并获批IND的非病毒定点整合PD1-CAR-T产品，为自免疾病的治疗提供了多元化的选择。“PD1-CAR-T”指将CAR序列整合到PD1基因中，将PD1免疫检查点抑制和CART肿瘤杀伤功能合二为一，起到PD1免疫治疗与CAR-T疗法联合应用的效果。目前尚未见其它非病毒定点整合CAR-T产品针对自身免疫性疾病在国内申报和开展人体临床试验。据2023年发表于《中华内科杂志》的《系统性红斑狼疮诊疗规范》（以下简称“《诊疗规范》”），系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，患者面颊部常出现蝶形红斑，还有可能导致肌肉骨骼、肾脏、神经和精神系统、肺、心脏、消化系统、血液系统等出现损伤。据邦耀生物新闻稿，近年来，尽管SLE患者的长期生存有所改善，但不可避免的疾病复发及其导致的不可逆的器官损伤仍是患者死亡的重要原因，他们的死亡率是普通人群的3-4倍。自身免疫性疾病是一组异质性疾病，共同的疾病基础是免疫耐受受损。B细胞在自身免疫性疾病的发生中扮演关键角色，功能失调的B细胞会产生针对人体自身组织的抗体，导致疾病发展。CAR-T细胞疗法通过改造患者的T细胞，使其识别并攻击人体内异常的B细胞而发挥作用。目前国内外已有不少团队尝试将CAR-T疗法应用于自身免疫性疾病，用于治疗系统性红斑狼疮、特发性炎性肌病、系统性硬化症以及重症肌无力等自身免疫性疾病。安全性更佳，成本更低CAR-T细胞疗法即“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”，分为自体CAR-T细胞疗法和异体CAR-T细胞疗法。目前研发进度较快、数量较多的是自体CAR-T细胞疗法，其使用方式为：研究人员从患者身上提取发挥免疫功能的T细胞，在实验室中进行编辑，使其产生称为嵌合抗原受体（CAR）的蛋白质，当CAR-T细胞被回输给患者时，它们会寻找并摧毁特定的目标。邦耀生物的BRL-203也是自体CAR-T细胞疗法。异体CAR-T细胞疗法也被称为现货通用型CAR-T细胞疗法。使用方式为：从健康捐献者体内分离提取T细胞，通过基因编辑或非基因编辑改造和体外扩增后，最后像小分子及抗体等“现货型”药品一样，可输入多位患者体内的疗法。邦耀生物也有治疗自身免疫性疾病的通用型CAR-T细胞疗法在研，其管线代号为BRL-303的产品的IIT研究（investigator initiated trial，研究者发起的临床研究）成果于2024年7月和10月接连登上知名期刊《细胞》（Cell）和《自然》（Nature）。11月6日，邦耀生物CEO郑彪博士在接受澎湃科技采访时介绍，此次获批IND的BRL-203的一个特点是不使用病毒载体制备，而是使用CRISPR/Cas9基因编辑技术对T淋巴细胞中PD1位点精确编辑，定点插入靶向CD19的CAR分子。这意味着与已上市或在研的同类产品相比，它具有更好的安全性。郑彪说，他们在CAR-T的安全性方面主要有两个考虑：其一是降低CAR-T可能发生次级T细胞淋巴癌风险。2024年初，美国食品药品监督管理局（FDA）要求美国所有六款已上市的CAR-T产品增加会引发T细胞癌症风险的“黑框警告”。2024年4月18日，FDA要求“终身”跟踪接受已上市CAR-T产品治疗的患者和临床试验参与者的继发性T细胞癌症的潜在发展情况。中国国家药品监督管理局也于2024年2月7日要求批准CAR-T产品上市时在说明书中提示存在发生继发性恶性肿瘤的可能性，并要求终身监测这种风险。此前FDA官员曾在《新英格兰医学杂志》（NEJM）撰文解释，慢病毒载体会将自身基因组插入整合到宿主细胞基因组中，如果其插入位点在与癌症相关的DNA序列附近，就可能导致癌症。邦耀生物所使用的非病毒定点整合技术可以让每个CAR序列精确地插入到基因组的特定位点，从而避免随机插入导致的致瘤风险。其二，CAR-T细胞治疗存在细胞因子风暴、中枢神经系统的毒副作用。“这有可能跟以病毒为载体的CAR-T细胞的异质性有关。现在市场上的CAR-T其实不是一种细胞，而是无数种不同CAR-T细胞的混合物，有的反应低，有的反应高，对质量控制形成挑战。”郑彪说。BRL-203在成本上也具有优势。目前国内已上市的CAR-T细胞疗法价格都在100万元人民币/支左右，一个很重要的原因是病毒载体成本高昂。郑彪解释，病毒载体的制备工艺很复杂，需要GMP认证的工艺（GMP全称为Good Manufacturing Practice，是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求），建立生产线耗费的时间很长，需要投入的资金也多，容易导致产能不足。而邦耀生物BRL-203，使用电转的方法完成CAR序列在T细胞基因组特定位点的精确插入，一步即可完成，工艺非常简单。郑彪说，这样做成的CAR-T细胞疗法，造价有望降至10万元人民币，“将来工艺改革后可能会更便宜。”“中国与欧美在推动CAR-T落地过程中的痛点不一样，中国的痛点主要是价格，美国的痛点主要是产能。”郑彪说。此外据邦耀生物新闻稿，这种方法大大缩短了CAR-T的制备时间，最短3天即可完成制备，减少了患者等待用药的时间。疗效持续性之问疗效方面，此前的非病毒定点整合PD1-CAR-T疗法BRL-201治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）的临床研究结果显示，患者客观缓解率（ORR）高达100%，完全缓解率（CR）达到85.7%，患者长期获益显著高于现有同类病毒CAR-T产品。截至2024年2月10日，中位总生存（mOS）达到39个月，中位无进展生存期（mPFS）达到了20个月。邦耀生物新闻稿称，这是迄今为止全球CAR-T细胞治疗难治复发淋巴瘤中高缓解率和低毒副反应的最好临床结果。单细胞测序结果表明，BRL-201细胞产品中存在高比例的记忆性T细胞且具有更强的抗肿瘤免疫功能，回输后的CAR-T细胞具有长期存续的能力。郑彪告诉澎湃科技，BRL-203实际上是在BRL-201基础上做的适应证拓展，鉴于BRL-201出色的临床有效性，可以相信BRL-203在自身免疫性疾病的治疗中也将展示长期效益。CAR-T细胞疗法在治疗复发难治自身免疫疾病的疗效的长期持续性受到学术界和产业界关注。2021年8月，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究人员在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表论文，对一名患有严重系统性红斑狼疮的20岁女性患者进行了CAR-T细胞治疗，该疗法让她的病情很快得到缓解，且没有明显副作用。这是世界上首次使用CAR-T细胞疗法来治疗系统性红斑狼疮。此后，该团队使用CAR-T细胞疗法成功治疗了数十名包括系统性红斑狼疮在内的多种自身免疫病患者。后来该团队为一位15岁的女性系统性红斑狼疮患者进行了CAR-T细胞治疗，使她回归正常生活。相关研究于2024年4月发表于《柳叶刀》（The Lancet）。研究团队发现的一个问题是：治疗后，女孩的血液中仍然存在大量的CAR-T细胞，这些CAR-T细胞不仅消除了有害的B细胞，也会消除健康的B细胞，这意味着她的身体可能无法有效地防御某些感染。因此，在她自身的B细胞恢复之前，每4周需要回医院接受一次静脉注射免疫球蛋白，以增强免疫力。郑彪告诉澎湃科技，自体CAR-T细胞在体内的持续性比异体CAR-T细胞更长。不过对于不同的疾病，对CAR-T持续性的考量应有所不同。“对肿瘤来说，CAR-T持续性更长是一件好事，可以持续杀死肿瘤，如果持续性不够长，肿瘤有可能复发。但是对自身免疫性疾病来说，CAR-T持续性太长会导致患者免疫缺陷时间比较长，需要增强免疫治疗包括补充免疫球蛋白，防止感染。通用型CAR-T的持续时间大约为三个月，最多半年，可以解决免疫缺陷时间长的问题。” -电报频道- #娟姐新闻:@juanjienews

Cartesian Therapeutics 今天宣布了其在研 mRNA 细胞疗法 Descartes-08 在全身性重症肌无力

Cartesian Therapeutics 今天宣布了其在研 mRNA 细胞疗法 Descartes-08 在全身性重症肌无力（MG）患者中的 2b 期临床试验的积极顶线结果。主要疗效终点评估了重症肌无力复合（MGC）评分减少 5 分或以上的患者比例。次要终点评估了安全性、耐受性和其他验证的 MG 严重程度量表，包括日常生活活动（MG-ADL）、定量重症肌无力（QMG）和 MG 生活质量修订量表（MG-QoL-15R）。Descartes-08 是一种 mRNA 细胞疗法候选药物，也是一种潜在 “first-in-class” mRNA 工程化嵌合抗原受体 T 细胞（mRNA CAR-T）疗法。它通过靶向 BCMA，清除分泌自身抗体的浆细胞。与传统的基于 DNA 的 CAR-T 细胞疗法相比，mRNA CAR-T 细胞疗法的给药设计不需要预处理化疗，而且据观察具有可预测和可控制的药代动力学，可以进行门诊给药，并避免了基因整合和癌症转化的风险。（药明康德）

排除恶性肿瘤 台湾人去年平均寿命提高3.32岁

排除恶性肿瘤 台湾人去年平均寿命提高3.32岁 台湾内政部公布，如果排除恶性肿瘤，台湾民众去年平均寿命可提高3.32岁。 据台湾《自由时报》报道，台内政部星期五（10月13日）公布去年特定死因除外简易生命表。数据显示，台湾民众去年一般平均寿命为79.84岁，如排除台湾十大死因前三位的恶性肿瘤、心脏疾病和严重特殊传染性肺炎（COVID-19），台民众平均寿命将可分别提高3.32岁、1.37岁和0.80岁，显示恶性肿瘤对台民众平均寿命的影响最明显。 台内政部指出，恶性肿瘤已连续41年居台民众十大死因首位，去年死亡人数为5万1927人，占全体死亡人数比率24.9%，若剔除恶性肿瘤死亡者的平均寿命，可提高至83.16岁。值得注意的是，经排除死因为恶性肿瘤的平均寿命与一般平均寿命差距，已由2012年的4.08岁缓步降至2022年的3.32岁，显示恶性肿瘤对平均寿命的影响有所下降。 另外，去年新增的严重特殊传染性肺炎（COVID-19）位居台民众十大死因第三位，若排除此项死因，台民众平均寿命可提高至80.64岁，增加0.80岁。 台内政部进一步指出，从性别观察各特定死因，男性高于女性的死因，包括恶性肿瘤、心脏疾病、严重特殊传染性肺炎（COVID-19）、肺炎、脑血管疾病、事故伤害与慢性下呼吸道疾病。女性高于男性的死因，包括糖尿病、高血压性疾病，与肾炎、肾病症候群及肾病变。

Nature官网头条！中国学者发表国际首个通用CAR-T治疗成果

Nature官网头条！中国学者发表国际首个通用CAR-T治疗成果 中国学者关于CAR-T细胞疗法的研究登上Nature（自然）官网头条。10月5日Nature官网首页，头条文章关注中国学者发表的国际首个通用CAR-T治疗自身免疫病成果。网站截图10月5日，澎湃新闻记者注意到，当天Nature官网头条文章为一篇题为World-first therapy using donor cells sends autoimmune diseases into remission 的报道，它介绍了一项来自中国团队、发表于Cell（细胞）期刊的研究成果，这篇报道发表于当地时间2024年10月4日。Nature所报道的这篇论文于北京时间2024年7月16日在线发表在Cell，是由海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）徐沪济教授团队领衔，华东师范大学、浙江大学医学院第二附属医院的研究人员共同合作，利用CRISPR-Cas9基因编辑技术对健康供体来源的靶向CD19的CAR-T细胞进行基因工程改造，开发出了新一代异体通用型CAR-T疗法，帮助3名风湿免疫性疾病患者达到长期缓解。Nature在文中写道：“这一疗法在三人身上的成功，带来了大规模生产前沿CAR-T疗法的希望。”事实上，此前CAR-T细胞疗法在治疗血液肿瘤、自身免疫病方面已显示出巨大的潜力。2017年以来，美国FDA已批准了6款CAR-T细胞疗法上市，用于治疗白血病、淋巴瘤等血液类癌症。近年来，CAR-T细胞疗法在系统性红斑狼疮、多发性硬化症等自身免疫病方面也展现了巨大前景。但这种疗法通常依赖于个人自身的免疫细胞，这也使得它既昂贵又耗时。而此次来自中国学者的研究显示，三名患者为世界首批（World-first）使用供体细胞（而不是患者自身细胞）来源的CAR-T细胞疗法治疗的自身免疫病患者，也是国际顶尖学术期刊 Cell 首次发表的CAR-T细胞治疗自身免疫疾病的研究。因此，这项突破性进展是大规模生产CAR-T细胞疗法治疗自身免疫病迈出的关键第一步。海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）教授徐沪济。上海长征医院 供图这项研究的第一通讯作者是海军军医大学第二附属医院徐沪济教授，10月5日晚上他在接受澎湃新闻记者采访时介绍了这项发表在Cell上的最新成果，即“异体CD19靶向CAR-T疗法治疗两个常见的风湿病坏死性肌炎和系统性硬化症的研究”。风湿病是指一大类系统性的自身免疫病，包括常见的类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等。坏死性肌炎和系统性硬化症也是风湿病中的两个疾病。徐沪济表示，自体嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法作为一种创新的治疗手段，已经在B细胞等恶性肿瘤的治疗中显示出革命性的疗效。一些风湿免疫性疾病发病过程中，B细胞的异常发育和功能失调是致病的关键因素之一。近期的临床研究已经开始探索将自体CD19靶向CAR-T疗法应用于风湿免疫性疾病的治疗，初步显示出积极的治疗效果。然而，昂贵的费用，制造时间和工艺的复杂性、繁琐的物流以及安全问题等，都是自体CAR-T疗法面临的挑战。值得关注的是，徐沪济研究团队使用邦耀生物生成的由健康供者来源的T细胞，经过基因工程改造，制备出针对B淋巴细胞CD19的通用型靶向CAR-T细胞药物（TyU19），从而实现了CAR-T细胞的批量生产，满足了CAR-T细胞治疗的随时使用。在上述研究中，徐沪济团队成功地治疗了三名有严重复发难治性的风湿免疫疾病的患者。结果表明，靶向CD19的通用型CAR-T细胞在所有患者体内能够有效扩增和完全清除B淋巴细胞，3个月后实现B细胞的重塑。也就是说，该研究在国际上首次报道使用异体通用型CAR-T治疗风湿免疫性疾病，为全世界难治性风湿免疫病的诊治提供新路径、新思路。徐沪济还透露：“目前我们已经使用不同类型的异体CAR-细胞治疗了24例患者，取得了预期的疗效。”徐沪济表示，这一研究展示了异体通用型CAR-T细胞疗法在有效性和安全性方面的巨大潜力，标志着免疫性疾病的治疗已进入新阶段。随着未来研究的深入和临床试验的扩展，有理由期待这一疗法将为更多患者带来福音。Nature在报道中则认为，通用型CAR-T产品如果成功，将使制药公司能够扩大生产规模，未来可能大幅降低成本和生产时间，能够满足大规模患者的需求。但同时，接受供体来源的CAR-T细胞治疗的自身免疫疾病患者是否会面临其他风险，目前还有待时间的检验。海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）徐沪济教授为本文第一通讯作者，华东师范大学生命科学学院杜冰教授、浙江大学第二附属医院吴华香教授、华东师范大学生命科学学院刘明耀教授为本文共同通讯作者。海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）王晓冰副教授、吴歆副教授，华东师范大学生命科学学院谭炳合副教授、浙江大学第二附属医院朱亮副教授为本文共同第一作者。 -电报频道- #娟姐新闻:@juanjienews