研究：实验性药物组合阻止了小鼠体内致命肿瘤的生长

研究：实验性药物组合阻止了小鼠体内致命肿瘤的生长小细胞肺癌（SCLC）是最致命的疾病形式之一，但现在科学家们可能有了一个有希望的治疗新途径。通过将一种新的药物与一种已有的药物相结合，研究小组发现他们可以阻止小鼠体内肿瘤的生长。小细胞肺癌最常发生在吸烟者身上，是一种侵略性的疾病，存活率低。虽然化疗最初是有效的，但癌症可以迅速对药物产生抗性，导致复发和疾病进展。在这项新的研究中，圣路易斯华盛顿大学、格勒诺布尔-阿尔卑斯大学和得克萨斯大学的研究人员调查了SCLC细胞如何抵抗化疗造成的损害，以及如何对抗这种损害。在之前的工作中，科学家们发现一种名为RNF113A的蛋白质与癌细胞修复烷基化损伤的能力有关，烷基化损伤是普通化疗药物的攻击模式。经过仔细检查，研究小组发现RNF113A受另一种蛋白质SMYD3的调节，SMYD3在SCLC细胞和其他癌症中表达量较高。特别是，较高水平的SMYD3与更具侵略性的癌症和更强的抗药性有关。有了这个新目标，科学家们研究了阻断SMYD3是否能改善化疗药物的效果。研究小组将人类SCLC细胞移植到小鼠体内，并等待它们在肺部长出肿瘤。然后，他们用一种叫做环磷酰胺的药物治疗一些小鼠，一些用SMYD3抑制剂，一些两者都用，还有一些不用。在单独接受化疗的小鼠中，肿瘤停止生长了大约两周，然后又开始生长，这表明已经建立了抗药性。但在同时给予环磷酰胺和SMYD3抑制剂的小鼠中，肿瘤在整个几个月的实验期间停止了生长。耐人寻味的是，这种治疗方法对一个已经对化疗药物产生抗药性的人类患者的肿瘤也同样有效。由于环磷酰胺与基于铂类化疗药物相比具有更强的副作用，近几十年来，环磷酰胺在某种程度上已不再受到青睐，但新的研究可能意味着它值得被重新提起。该团队希望这项研究能够为一种侵略性的癌症带来新的治疗方法，目前对这种癌症的选择很少。该研究的共同第一作者NimaMosammaparast说：“我们正在与其他一些团体讨论尽快开始一期临床试验。小细胞肺癌患者迫切需要更好的治疗方法，我对这里的可能性感到非常兴奋。”这项研究发表在《癌症发现》杂志上。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1312953.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1312953.htm

一种新药可逆转脑震荡的神经和认知影响

一种新药可逆转脑震荡的神经和认知影响最近发表在《美国国家科学院院刊》上的这项研究发现，ISRIB逆转了创伤性脑损伤（TBI）对树突状棘的影响，树突状棘是神经元中对认知至关重要的一个区域。经药物治疗的小鼠还显示出工作记忆的持续改善。"我们的目标是观察ISRIB是否能改善脑震荡的神经影响，"该研究的共同第一作者、加州大学旧金山分校生理学教授MichaelStryker博士说。"我们很高兴地发现这种药物在使神经元和认知功能正常化方面取得了巨大的成功，并具有持久的效果。"TBI是造成长期神经系统残疾的主要原因，由于注意力和记忆力的困难，患者的生活质量受到影响。它也是痴呆症最强的环境风险因素--即使是轻微的脑震荡也会使一个人的风险急剧增加。扭转脑震荡的影响ISRIB是在共同第一作者彼得-沃尔特博士的实验室创建的，他目前是阿尔托斯实验室的生物化学荣誉教授，在工作时是加州大学旧金山分校的生物化学教授。以前的研究表明，该分子可以成功地阻断综合应激反应，而且它似乎可以改善各种受创伤性脑损伤影响的小鼠模型的认知和行为。然而，抑制ISR恢复认知的细胞机制仍未得到解释。为了研究这个问题，加州大学旧金山分校的研究生ElmaFrias博士开始探索ISR及其抑制如何影响顶叶皮层的神经元，顶叶皮层是一个涉及工作记忆的大脑区域。利用先进的成像技术，Frias观察了创伤性脑损伤对树突棘的影响，树突棘是神经元之间兴奋性交流的主要场所，持续了多天。在健康条件下，神经元显示出相当一致的树突形成、成熟和消除的速度--支持学习和记忆的动态。但在一次轻度脑震荡后，小鼠皮层神经元显示出新形成的树突棘的大规模爆发，并且在它们被测量的时间内继续制造过多的棘突。共同第一作者苏珊娜-罗西（SusannaRosi）博士说："有些人一开始可能会发现这有悖常理，假设更多的树突棘对制造新的记忆是件好事，"她在研究时是加州大学旧金山分校的物理治疗和神经外科教授，现在也在阿尔托斯实验室工作。"但实际上，拥有所有太多新出现的树突棘就像在一个嘈杂的房间里--当太多的人在说话时，你无法听到你需要的信息。"然而，这些新的树突棘并没有坚持很久，大多数在几天内被移除，这意味着它们没有形成持久的功能性突触连接。一旦用ISRIB治疗小鼠，这些反常的动态变化就会迅速逆转。通过阻断ISR，该药物能够修复脑损伤导致的神经元结构变化，并恢复脊柱动态的正常速率。这些神经元结构的改变也与工作记忆的行为测试中的表现改善到正常水平有关，这种情况在最后一次治疗后持续了一个多月。弗里亚斯说："小鼠的一个月相当于人类的几年，因此能够以如此持久的方式逆转脑震荡的影响，真的令人激动。"恢复大脑的愈合潜力作者认为，创伤性脑损伤引发了ISR的持续激活，这反过来又导致了瞬时刺的持续增殖，而瞬时刺不能支持记忆形成。未来的实验将探索ISRIB是否对其他细胞类型、脑区和认知任务有类似的影响。ISRIB的激活与许多神经系统疾病有关，包括阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症（MS）和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。因此，研究人员认为ISRIB可能在多个患者群体中具有治疗潜力。虽然没有证据表明该药物在小鼠身上有毒性，但临床试验目前正在评估ISRIB在人类身上的安全性和有效性。罗西说："这项研究提醒我们，大脑是非常可塑的；它可以被重新连接和治愈。通过短暂地抑制这种应激途径，我们也许能够在许多神经系统疾病中恢复健康的突触和认知功能"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1332301.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1332301.htm

实验性抗体药物可预防甚至逆转糖尿病发病

实验性抗体药物可预防甚至逆转糖尿病发病贝塔细胞中的mAb43（黄色）。资料来源：约翰霍普金斯大学医学院DaxFu实验室当患者的免疫系统开始攻击胰腺中的β细胞时，就会发生1型糖尿病。这些重要的细胞能产生胰岛素，如果没有它们，患者就无法控制血糖水平，导致终生需要注射胰岛素和潜在的健康并发症。但在一项新的研究中，约翰霍普金斯大学医学院的科学家们发现了一种潜在的方法，可以预防疾病的发生，甚至在早期阶段逆转疾病。这种新药被称为mAb43，是一种单克隆抗体，是一种实验性疗法，在治疗一系列疾病方面显示出前景。抗体是一种蛋白质，能与某些细胞（通常是外来病原体）结合，将其清除出体外。疫苗的作用是引导病人的免疫系统产生针对特定目标的抗体。单克隆抗体被设计用于对抗目标，并作为对急性疾病（如感染）的快速反应批量输送给病人。在最近针对疟疾、COVID-19甚至类风湿性关节炎的研究中，这些疗法都显示出了良好的前景。mAb43能与β细胞表面的一种小蛋白结合，然后像"盾牌或斗篷"一样将它们隐藏起来，避免受到免疫细胞的攻击。如果定期服用，这种疗法似乎可以保护β细胞，进而保护患者产生胰岛素的能力。即使已经出现了一些损伤，防护罩也会让贝塔细胞得到休息，使它们能够再生。研究人员在64只饲养的易患1型糖尿病的小鼠身上测试了这种治疗方法。小鼠在10周大时开始接受每周一次的mAb43注射，35周后，所有小鼠均未患糖尿病。耐人寻味的是，有一只小鼠在开始接受抗体治疗前出现了早期症状，之后暂时患上了糖尿病，但在35周后也没有患上糖尿病。所有服用了mAb43的小鼠在75周的实验期结束时都还活着，而这正是小鼠的大部分寿命。这比对照组小鼠的寿命要长得多。对照组小鼠有糖尿病，但没有接受药物治疗，只能活18到40周。仔细观察后，研究小组发现，在小鼠开始接受抗体治疗后，免疫细胞从β细胞中撤退，该区域的炎症也有所减轻。β细胞甚至开始缓慢繁殖。这项研究的作者德维-卡西纳坦（DeviKasinathan）说："mAb43与胰岛素疗法相结合，有可能在β细胞再生的同时逐渐减少胰岛素的使用，最终不再需要补充胰岛素来控制血糖。"最近另一种名为替普利珠单抗的单克隆抗体疗法在三期临床试验中显示出了良好的前景，它的作用是靶向免疫细胞，减少免疫细胞对β细胞的损害。然而，mAb43似乎能在更长的时间内发挥这种作用，甚至有可能在整个服药期间发挥这种作用。研究小组说，由于抗体对β细胞具有很强的选择性，因此长期使用这种疗法似乎是安全的，而且副作用很小。现阶段，这项研究只在小鼠身上使用了一种小鼠抗体，但研究小组计划下一步开发出人类版本的抗体，然后再进行临床试验。但仍有一个重大障碍--单克隆抗体的价格昂贵，难以普及。希望更多的研究能帮助降低成本。这项研究发表在《糖尿病》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1429396.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1429396.htm

新的实验性药物能保护小鼠免受腹部主要血管破裂带来的猝死

新的实验性药物能保护小鼠免受腹部主要血管破裂带来的猝死圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家们进行的一项研究显示，一种实验性药物疗法能保护小鼠免受腹部主要血管破裂带来的猝死。这项研究发表在《生物材料进展》杂志上，可能会带来一种治疗腹主动脉瘤的新方法。腹主动脉是将血液从心脏输送到身体其他部位的一条主要血管，在这种情况下，腹主动脉壁会变弱并向外凸出。在没有注意到的情况下，薄弱点可能开始渗血或可能爆裂，造成严重的紧急情况，如果不迅速治疗，几乎总是以死亡告终。动脉瘤越大，它就越有可能意外地破裂。研究高级作者、盖伊和埃拉-梅-马格尼斯医学教授、风湿病学部主任ChristineT.N.Pham博士说：“当人们被确认患有中等或小型动脉瘤时，我们对他们进行监测。大型动脉瘤可以通过手术修复，但对于较小的动脉瘤，除了等待它们达到可以通过手术修复的尺寸外，没有其他治疗方法。我们在小鼠身上的发现说明了一种潜在的相关疗法，可以防止动脉瘤的破裂。”Pham在圣路易斯的Barnes-Jewish医院和退伍军人事务医疗中心为病人治疗。每年，美国约有20万人被诊断患有腹主动脉瘤，其中大多数是吸烟的老年男性。这种动脉瘤往往不显示任何症状，直到它们突然灾难性地破裂，仅在美国每年就有15000人死亡。根据美国预防服务工作组（由美国卫生与公众服务部支持的疾病预防和循证医学方面的独立专家组成），所有曾经吸烟的65至75岁的男性都应该进行超声波扫描，以检测腹主动脉瘤。几十年来，科学家们已经知道血管中的炎症会导致腹主动脉瘤的进展，但用免疫抑制疗法治疗这种疾病的努力已经失败。免疫系统是身体感染防御的一个重要组成部分。要在充分减少主动脉的炎症以防止动脉瘤恶化，同时又不抑制身体其他部位的免疫系统，使人变得容易受到严重感染之间取得谨慎的平衡是很困难的。在这项研究中，研究人员使用纳米粒子将抗炎有效载荷直接输送到发炎的血管。这种纳米粒子是基于一种叫做melittin的蛋白质片段，并经过优化以携带有效载荷：小段的RNA。改良后的蛋白片段与RNA形成一个复合物，当给小鼠使用时，主要在发炎的组织中积累。在那里，蛋白质片段卸下了RNA的碎片，并帮助它们进入细胞的主舱，在那里，RNA通过干扰一种重要的炎症蛋白NF-kappaB的表达而抑制了炎症。共同作者SamuelA.Wickline博士曾在圣路易斯华盛顿大学医学院工作，现在是南佛罗里达大学的教授和生物技术公司AltamiraTherapeutics的首席科学官，他在华盛顿大学时创造了这种纳米粒子的基本版本。这项研究涉及一种优化版本的纳米粒子，它是由Wickline、Pham和他们在圣路易斯华盛顿大学的合作者医学副教授HuaPan博士和第一作者工作人员科学家HuiminYan博士创建的。研究人员用纳米粒子携带所谓的小干扰RNA（siRNA），针对NF-kappaB的两个亚基：p50和p65。研究人员研究了雄性小鼠，这些小鼠患上了类似腹主动脉瘤的病症，大约一半时间会破裂。他们用含有p50的siRNA、p65的siRNA或不相关的siRNA的纳米粒...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1312769.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1312769.htm

实验性药物可延缓Tau蛋白转化为阿尔茨海默氏症中出现的有毒缠结

实验性药物可延缓Tau蛋白转化为阿尔茨海默氏症中出现的有毒缠结对阿尔茨海默病（AD）治疗方法的研究大多集中在清除积聚的β淀粉样蛋白或tau蛋白上，但当这些有害蛋白积累到一定程度时，它们很可能已经对神经元造成了损害。因此，最好的办法是在淀粉样蛋白积聚之前就加以预防。耶鲁大学医学院的研究人员就是这样做的，他们与约翰斯-霍普金斯大学（JohnsHopkinsUniversity）合作，确定了一种能减缓tau磷酸化的实验性药物。在健康的大脑中，tau可调节微管的组装并维持其结构稳定性，微管是神经元成分的结构骨架。然而，在注意力缺失症中，tau表现出更高的磷酸化，即磷酸基团被添加到tau肽中，从而导致tau聚集成神经纤维缠结，这是注意力缺失症的一个主要病理特征。研究表明，衰老大脑中的炎症会导致常见的晚发性注意力缺失症（又称散发性注意力缺失症）中的tau磷酸化。这项研究的通讯作者艾米-阿恩斯滕（AmyArnsten）说："我们能够通过恢复随着年龄增长和炎症而丧失的调节作用来减少磷酸化。这种保护机制不同于迄今为止采取的其他方法"。研究人员将注意力集中在大脑酶谷氨酸羧肽酶II（GCPII）上。GCPII的表达不仅会因炎症而增加，还会侵蚀代谢型谷氨酸受体3（mGluR3）所提供的保护作用。他们对约翰霍普金斯大学药物发现项目合成的一种名为2-MPPA的GPCII抑制剂进行了测试，测试对象是患有天然GCPII和tau病理学的老年猕猴，每天给药，持续六个月。研究人员发现，2-MPPA可减少tau过度磷酸化，接受该药物治疗的猴子认知能力有所改善，而且没有明显的副作用。研究人员说，他们的研究结果表明，抑制GCPII可能特别有助于降低炎症引起的散发性注意力缺失症的风险。下一步是开发一种可用于人体的药物。"我们希望开发出一种可以口服且安全的GCPII抑制剂，"该研究的合著者之一芭芭拉-斯鲁舍（BarbaraSlusher）说。"我们相信这种机制具有巨大的潜力。"该研究发表在《阿尔茨海默氏症与痴呆症转化研究与临床干预》（Alzheimer's&DementiaTranslationalResearch&ClinicalInterventions）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1395579.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1395579.htm

大鼠实验研究显示脑震荡可导致颅骨明显增厚

大鼠实验研究显示脑震荡可导致颅骨明显增厚众所周知，反复敲击头部会增加我们神经系统健康的风险，但一项新的研究试图填补关于它们对头骨可能意味着什么的重要细节。在大鼠身上进行的实验表明，定期对头部进行撞击会导致头骨厚度和体积的"强劲"增长，科学家们现在希望探索这对其保护大脑免受伤害的能力意味着什么。该研究由澳大利亚莫纳什大学的研究人员领导，他们曾假设，除了影响大脑，脑震荡也会导致头骨的改变。这一观点的前提是，骨骼是一种活的组织，可以被机械力塑造，特别是如果它们被反复应用。为了探索这个想法，研究小组在大鼠身上模拟了轻微的脑部创伤，他们设计了一个重锤装置，以24小时为间隔，以一组、两组或三组进行打击。在两周时收集颅骨进行分析，并在10周的最后一轮撞击后再次收集，然后用微型CT扫描进行成像。打击两周后大鼠颅骨骨质厚度略有增加，但在10周时，每天接受两次撞击的组别表现出受伤部位近端颅骨的"体积和厚度的强劲增长"。这与头骨的一个区域（称为diploë）的骨髓腔的体积减少相结合。研究报告的作者布里奇特-桑普尔（BridgetteSemple）副教授说："我们一直忽视了头骨在冲击力如何影响大脑方面的潜在影响。这些新发现强调，头骨可能是影响个人反复脑震荡后果的一个重要因素"。科学家们不确定这些影响是否是一件好事，但他们注意到，至少在理论上，更厚的头骨是更强大的头骨，所以可能是改变后的骨骼在守护大脑免受进一步冲击方面具有保护作用。为了探索这个想法，该团队正计划进一步研究，以调查加厚的头骨是否能改变这种伤害中冲击脑组织的力量大小。桑普尔说："这是一个有点难的问题。正如我们所知，反复的脑震荡会对大脑结构和功能产生负面影响。无论如何，脑震荡绝不是一件好事。"这项研究发表在《科学报告》杂志上。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1312455.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1312455.htm