研究人员发现与帕金森病相关的细胞死亡的一个新原因

研究人员发现与帕金森病相关的细胞死亡的一个新原因来自大阪大学的研究人员在对一名临床上典型的帕金森病患者进行尸检时发现了一个意想不到的大脑变化：TDP-43蛋白而非α-突触核蛋白的积累。帕金森病(PD)目前没有已知的治疗方法，创造有效治疗方法的主要挑战之一是--不确定该疾病是如何或为什么发展的。论文中描述的一名患者表现出似乎是标准的PD，既没有该病的家族史也没有可能导致该病的任何基因改变。他有典型的PD运动症状如僵硬、迟钝和平衡问题。另外，他还表现出大脑纹状体中的多巴胺（帮助细胞相互沟通）较低并对药物左旋多巴的治疗反应良好，这两种情况在帕金森病患者中经常出现。患者因肺炎去世后，对其大脑进行了仔细调查。黑质是一个跟帕金森病有关的重要脑区，其显示出炎症增加和脑细胞丢失及其他常见的帕金森病异常，但其他一些跟帕金森病有关的典型变化却没有看到。研究人员无法在任何通常受PD影响的区域找到携带α-突触核蛋白的路易氏体。“这是不寻常的，”该研究的论文第一作者RikaYamashita说道，“当我们进一步观察时，我们意识到该患者的内含物含有另一种类型的蛋白质：43kDa的反式反应DNA结合蛋白，或称TDP-43。”TDP-43蛋白的积累发生在其他神经退行性疾病中，如肌萎缩侧索硬化症和额颞叶变性，但它通常不跟PD相关。然而这份新报告表明，它的积累可能会导致黑质的细胞损失及PD的典型运动症状。该报告的论文第一作者GoichiBeck表示：“该报告对我们如何思考PD的发展有影响。目前大部分寻找PD治疗方法的研究都非常关注α-突触核蛋白--但它可能不是导致该疾病的唯一蛋白质。我们的研究结果表明，TDP-43的积累可能是一个独立于α-突触核蛋白积累的PD的原因。”未来的研究在调查大脑中引起PD的机制时需要将TDP-43考虑在内。这项研究的结果表明了发展PD的新途径并可能导致发现减缓或治愈该疾病的新疗法，而这是目前所缺乏的。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1307533.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1307533.htm

研究发现提高帕金森病风险的基因突变也抑制了细胞的清理工作

研究发现提高帕金森病风险的基因突变也抑制了细胞的清理工作在被称为轴突的神经细胞部分的末端，有一个突触前终端。在这里，神经冲动被转化为神经递质，后者携带信号穿过两个神经元之间的突触，或一个神经元与一个肌肉细胞或腺体之间的突触。突触上密布着蛋白质，为发生在那里的新陈代谢活动提供能量。它们也是脆弱的结构。维持神经传递所需的代谢活动的强度会对细胞造成压力和损害。如果受损的细胞没有被称为自噬的过程所清除，就会导致细胞碎片的有毒堆积和神经元的死亡，这两种情况都出现在帕金森病中。澳大利亚昆士兰大学的一项新研究考察了自噬功能失调是如何导致神经元退化的。研究人员意识到，当细胞破裂时，它们会发出信号，产生一种叫做内皮素-A（EndoA）的蛋白质，开始清理大脑中的细胞碎片。昆士兰大脑研究所的AdekunleBademosi博士和该研究的主要作者说："我们知道我们可以通过饿死细胞的氨基酸来诱导细胞自噬，随后的碎片分解告诉一种叫做EndoA的蛋白质接近细胞膜并开始回收过程。"他们的研究导致了一种基因突变的发现，这种基因突变与帕金森病风险的增加和大脑中细胞碎片的堆积有关。Bademosi说："我们的团队已经发现，一个与帕金森病有关的突变在一个名为Endophilin-A1的基因中阻止了身体和大脑回收细胞废物的过程。不幸的是，当帕金森病患者的内皮素-A1基因受到影响时，蛋白质EndoA对突触处的这种触发因素变得不敏感，本应被扔出去回收的碎片反而堆积起来。"该研究的结果表明，应该放弃对帕金森病的传统治疗方法，而专注于解决可能成为该病症基础的细胞碎片堆积问题。"现在可能是时候将治疗重点转向自噬，作为这些疾病特征的基础机制。探索使用诱导或抑制自噬的化合物可能为新的、更有效的帕金森病药物铺平道路"。该研究发表在《神经元》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1346601.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1346601.htm

研究：帕金森病候选药能缓解部分患者退化症状

研究：帕金森病候选药能缓解部分患者退化症状近日发布在英国《自然·医学》杂志上的新研究显示，一款针对与帕金森病相关的蛋白聚积的候选药物，能缓解症状较严重的帕金森病患者的运动退化症状。新华社报道，帕金森病是一种神经系统变性疾病，临床症状包括震颤、肌肉僵直、运动迟缓等，目前尚无根治方法。帕金森病的产生被认为与大脑内一种名为“α-突触核蛋白”（Alpha-synuclein）的蛋白质异常聚积有关。由瑞士罗氏制药公司开发的候选药物Prasinezumab是首个被设计用来与聚积的“α-突触核蛋白”结合并使其降解的单克隆抗体（Monoclonalantibody）。由罗氏制药公司等组成的国际研究团队在一项为期一年的两期临床试验中，招募了316名帕金森病早期患者，其中105人接受了安慰剂的静脉注射，211人接受了低剂量或高剂量的Prasinezumab抗体注射。虽然初步结果未发现Prasinezumab抗体对帕金森病早期患者的疾病进展有实质性影响，但研究团队随后发现，该抗体可能对症状较严重的帕金森病患者有效。研究人员在进一步分析prasinezumab抗体对患者的潜在疗效后发现，症状较严重的帕金森病患者在接受prasinezumab抗体治疗52周后，其运动退化症状得到缓解。但研究人员也表示，接下来仍需开展更多研究以确定接受更长时间的Prasinezumab抗体疗程是否对病情进展较慢的帕金森病患者有效。2024年4月16日6:56PM

突破性发现：抑制关键酶可阻止帕金森病进展

突破性发现：抑制关键酶可阻止帕金森病进展贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的研究人员在《自然通讯》（NatureCommunications）上发表的一项研究为帕金森病（PD）进展的细胞机制提供了新的见解。帕金森病是一种神经退行性疾病，全球约有1000万人患病。帕金森病是一种神经退行性疾病，由产生多巴胺的脑细胞逐渐丧失引起，多巴胺是一种神经递质，对运动和协调至关重要。随着这些神经元的退化和多巴胺水平的下降，帕金森病患者会出现震颤、僵硬、平衡和协调困难等症状。研究人员在资深作者、BIDMC帕金森病和运动障碍中心主任DavidK.Simon,MD,Ph.D.的实验室与剑桥大学和MissionTherapeutics的同事合作进行了互补实验，结果表明，在小鼠模型中抑制一种特定的酶，可以保护通常随着帕金森病的进展而丧失的多巴胺产生神经元，从而有效阻止疾病的进展。这些发现为开发以这种酶为靶点的新型疗法打开了大门，这种疗法可以减缓或预防帕金森病在人体内的进展--这是一种尚未满足的重大需求。第一作者、西蒙实验室的讲师张芳（Tracy-ShiZhangFang）博士说："我们的实验室专注于研究帕金森病的起源，我们希望有一天能够减缓甚至预防患者的疾病进展。目前的研究结果为未来铺平了道路。"研究重点与方法有证据表明，帕金森病患者体内产生多巴胺的细胞之所以死亡，是因为在清除细胞中老化和功能失调的线粒体时出了问题--线粒体是细胞能量的来源，有时被称为细胞的动力室。西蒙及其同事重点研究了在这一过程中发挥作用的一种名为USP30的酶。研究人员观察到，USP30的缺失可防止帕金森氏症样运动症状的出现，增加神经元中受损线粒体的清除，并防止多巴胺生成神经元的缺失。在第二组实验中，研究小组利用MissionTherapeutics公司开发的一种专有分子来阻断该酶在多巴胺分泌神经元中的作用，从而验证了基因敲除研究。与基因敲除小鼠一样，抑制该酶的作用增加了对功能障碍线粒体的清除，保护了多巴胺分泌神经元。哈佛医学院神经学教授西蒙说："这两种实验策略合在一起比单独使用其中一种更有说服力。我们非常重要的发现共同支持了这样一种观点，即减少USP30值得进一步测试其对帕金森病的潜在疾病调节作用。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1397777.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1397777.htm

突破性人工智能方法以10倍的速度识别帕金森病新疗法

突破性人工智能方法以10倍的速度识别帕金森病新疗法研究人员利用人工智能方法大大加快了发现帕金森病治疗方法的速度。剑桥大学的研究人员设计并使用了一种基于人工智能的策略，以确定能够阻止α-突触核蛋白（帕金森病的特征蛋白）凝结或聚集的化合物。研究小组利用机器学习技术快速筛选了包含数百万个条目的化学库，并确定了五种高效力化合物供进一步研究。全世界有600多万人受到帕金森病的影响，预计到2040年，这一数字将增加两倍。目前还没有改变病情的治疗方法。筛选候选药物的大型化学文库--需要在对患者进行潜在治疗测试之前进行--耗费大量时间和金钱，而且往往不成功。利用机器学习提高筛选效率利用机器学习，研究人员能够将初步筛选过程加快十倍，成本降低一千倍，这意味着帕金森病的潜在治疗方法能够更快地到达患者手中。研究结果发表在《自然-化学生物学》（NatureChemicalBiology）杂志上。帕金森病是全球增长最快的神经系统疾病。在英国，现在每37个在世的人中就有一个会在一生中被诊断出患有帕金森病。除运动症状外，帕金森病还会影响胃肠道系统、神经系统、睡眠模式、情绪和认知能力，导致生活质量下降和严重残疾。蛋白质负责重要的细胞过程，但当人们患有帕金森病时，这些蛋白质就会失控，导致神经细胞死亡。当蛋白质折叠错误时，它们会形成称为路易体的异常团块，这些团块在脑细胞内堆积，使脑细胞无法正常运作。"寻找帕金森氏症潜在治疗方法的途径之一，需要确定能够抑制α-突触核蛋白聚集的小分子，而α-突触核蛋白是一种与该疾病密切相关的蛋白质，"领导这项研究的优素福-哈米德化学系米歇尔-文德斯科洛教授说。"但这是一个极其耗时的过程--仅仅确定一个用于进一步测试的候选先导物就可能需要几个月甚至几年的时间"。虽然目前正在进行治疗帕金森病的临床试验，但没有任何改变病情的药物获得批准，这反映出无法直接针对导致该疾病的分子种类。这一直是帕金森病研究的一大障碍，因为缺乏识别正确分子靶点并与之接触的方法。这一技术差距严重阻碍了有效治疗方法的开发。计算药物筛选的创新剑桥大学团队开发了一种机器学习方法，通过对包含数百万种化合物的化学库进行筛选，找出能与淀粉样蛋白聚集体结合并阻止其增殖的小分子。然后，对少数排名靠前的化合物进行实验测试，以筛选出最有效的聚集抑制剂。从这些实验测试中获得的信息以迭代的方式反馈到机器学习模型中，这样经过几次迭代后，就能确定高效力的化合物。错构疾病中心联合主任文德斯科洛说："我们不是通过实验进行筛选，而是通过计算进行筛选。"通过将我们从初步筛选中获得的知识与我们的机器学习模型相结合，我们能够对模型进行训练，以确定这些小分子上负责结合的特定区域，然后我们可以重新筛选，找到更有效的分子"。利用这种方法，剑桥大学团队开发出了针对聚集体表面口袋的化合物，这些口袋是聚集体本身指数级增殖的原因。这些化合物的效力是以前报道的化合物的数百倍，开发成本也低得多。文德斯科洛说："机器学习对药物发现过程产生了真正的影响--它加快了确定最有前途候选药物的整个过程。对我们来说，这意味着我们可以开始多个药物发现项目的工作，而不仅仅是一个。时间和成本的大幅降低使很多事情成为可能，这是一个令人兴奋的时刻。"编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1428165.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1428165.htm

大型临床试验将测试常见化痰药作为帕金森病的治疗方法

大型临床试验将测试常见化痰药作为帕金森病的治疗方法大约十年前，研究人员正在研究一种被称为高雪氏病的新疗法。这种罕见的遗传性疾病使人们缺乏一种叫做葡萄糖脑苷酸酶（或GCase）的酶。研究人员在筛选了数百种已获批准的药物后，发现咳嗽糖浆中的一种常见成分氨溴索（起到化痰作用）能提高GC酶的活性。这一发现之后，帕金森病研究人员注意到了这一点。大脑中低水平的GC酶被认为与帕金森病的病理结构有关，因为这种酶在帮助大脑清除有毒蛋白质方面发挥着关键作用。高达15%的帕金森病患者携带一种特定的基因突变，这种突变减少了GCase的产生，而许多没有这种基因突变的帕金森病患者仍然显示出异常低的GCase水平。因此，如果氨溴索能增加GCase的活性，它能作为帕金森病的治疗方法吗？临床前测试是有希望的，而且很快就变得有可能帮助帕金森病人。但仍有两个问题--该药物是否足以穿过人类的血脑屏障而发挥作用，以及患者能否耐受该药物发挥治疗作用的必要剂量？一项2期人体试验很有希望地回答了这些问题，发现氨溴索在足够大的剂量下可以安全地耐受，进入大脑并提高GCase水平。发表于2020年的研究还显示，氨溴索降低了帕金森病患者体内有毒蛋白质α-突触核蛋白的水平，并有可能改善运动症状。所有这些都为今年在英国开始的一项关键的第三阶段试验铺平了道路。该试验计划招募330名帕金森病患者，为每个受试者提供为期两年的氨溴索或安慰剂。"这将是第一次专门应用于帕金森病遗传病因的药物达到这种水平的试验，代表了10年来在实验室和原则性临床试验中广泛和详细的工作，"试验的首席调查员AnthonySchapira解释道。希望到2025年，该试验将为这种常见的咳嗽药是否能使帕金森病患者受益提供一些新见解。来自慈善机构"治愈帕金森"的威尔-库克说，他的组织正在努力帮助资助像这样的试验，以迅速将新的治疗方法推向临床。这项试验是在寻找帕金森病的新疗法方面迈出的一大步。一旦氨溴索试验开始，它将成为全世界仅有的六项公开记录的帕金森病潜在疾病修饰药物的三期试验之一。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1338829.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1338829.htm