研究：帕金森病候选药能缓解部分患者退化症状

研究：帕金森病候选药能缓解部分患者退化症状近日发布在英国《自然·医学》杂志上的新研究显示，一款针对与帕金森病相关的蛋白聚积的候选药物，能缓解症状较严重的帕金森病患者的运动退化症状。新华社报道，帕金森病是一种神经系统变性疾病，临床症状包括震颤、肌肉僵直、运动迟缓等，目前尚无根治方法。帕金森病的产生被认为与大脑内一种名为“α-突触核蛋白”（Alpha-synuclein）的蛋白质异常聚积有关。由瑞士罗氏制药公司开发的候选药物Prasinezumab是首个被设计用来与聚积的“α-突触核蛋白”结合并使其降解的单克隆抗体（Monoclonalantibody）。由罗氏制药公司等组成的国际研究团队在一项为期一年的两期临床试验中，招募了316名帕金森病早期患者，其中105人接受了安慰剂的静脉注射，211人接受了低剂量或高剂量的Prasinezumab抗体注射。虽然初步结果未发现Prasinezumab抗体对帕金森病早期患者的疾病进展有实质性影响，但研究团队随后发现，该抗体可能对症状较严重的帕金森病患者有效。研究人员在进一步分析prasinezumab抗体对患者的潜在疗效后发现，症状较严重的帕金森病患者在接受prasinezumab抗体治疗52周后，其运动退化症状得到缓解。但研究人员也表示，接下来仍需开展更多研究以确定接受更长时间的Prasinezumab抗体疗程是否对病情进展较慢的帕金森病患者有效。2024年4月16日6:56PM

研究人员发现帕金森病的"非常规"机制

研究人员发现帕金森病的"非常规"机制当线粒体分解时，它们通常会被人体的垃圾处理系统清除并回收，这一过程称为线粒体自噬。沃尔特和伊丽莎霍尔研究所(WEHI)的研究人员研究了去除受损线粒体的分子机制，特别是在帕金森病的情况下，在此过程中取得了重要发现。身体清除受损线粒体的方式是一个级联过程。PINK1蛋白监测线粒体健康状况。当检测到问题时，它会激活另一种蛋白质Parkin来标记受损的线粒体以将其清除。然后，这两种蛋白质在第三种蛋白质optineurin(OPTN)的帮助下，在出现故障的线粒体周围形成一个细胞“垃圾袋”。所有这些研究人员都已经知道了。然而，他们在研究中发现，OPTN通过与一种名为TBK1的酶结合来识别并去除受损的线粒体。虽然研究人员知道OPTN的存在并且它在这一过程中发挥着作用，但迄今为止其作用方式尚不清楚。“虽然有许多蛋白质将受损的细胞材料与垃圾处理机制连接起来，但我们发现optineurin以一种非常规的方式做到这一点，这与我们从类似蛋白质中看到的任何其他方式都不同，”该论文的通讯作者MichaelLazarou说。“这一发现意义重大，因为人类大脑依靠optineurin通过PINK1和Parkin驱动的垃圾处理系统降解线粒体。”在帕金森病中，PINK1和Parkin的突变会导致大脑中受损线粒体的积累，从而导致震颤和僵硬，这是神经退行性疾病的标志。研究人员表示，发现OPTN与TBK1的相互作用可能会带来新的治疗方法。该研究的主要作者ThanhNguyen说：“其他蛋白质不需要TBK1来帮助它们触发这种降解过程，这使得optineurin在我们的身体如何去除线粒体方面成为一个真正的异常值。这使我们能够了解涉及TBK1作为潜在药物靶点的这条通路的特征，这是我们寻找新的帕金森病治疗方法的重要一步。”研究人员表示，这一发现为开发利用OPTN作用机制的治疗方法打开了大门。Nguyen说：“最终目标是找到一种方法来提高体内（尤其是大脑）的PINK1/Parkin线粒体自噬水平，以便更有效地去除受损的线粒体。我们还希望设计一种可以模仿optineurin作用的分子，这样即使没有PINK1或Parkin，受损的线粒体也可以被去除。鉴于optineurin对于激活我们大脑中的垃圾处理系统至关重要，这可以防止受损线粒体在该区域的积累，这是帕金森病的重要前兆。”虽然该研究结果的临床应用还需要数年时间，但计划进行更多研究，以更好地理解OPTN这样做的原因。“我们的下一步是与WEHI的帕金森病中心合作，验证我们在神经元模型系统中的发现，以了解optineurin为何会出现这种行为，这将进一步深入了解我们如何针对optineurin和TBK1来增强PINK1/患者的治疗选择未来的帕金突变，”Nguyen说。该研究发表在《分子细胞》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1367559.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1367559.htm

研究发现提高帕金森病风险的基因突变也抑制了细胞的清理工作

研究发现提高帕金森病风险的基因突变也抑制了细胞的清理工作在被称为轴突的神经细胞部分的末端，有一个突触前终端。在这里，神经冲动被转化为神经递质，后者携带信号穿过两个神经元之间的突触，或一个神经元与一个肌肉细胞或腺体之间的突触。突触上密布着蛋白质，为发生在那里的新陈代谢活动提供能量。它们也是脆弱的结构。维持神经传递所需的代谢活动的强度会对细胞造成压力和损害。如果受损的细胞没有被称为自噬的过程所清除，就会导致细胞碎片的有毒堆积和神经元的死亡，这两种情况都出现在帕金森病中。澳大利亚昆士兰大学的一项新研究考察了自噬功能失调是如何导致神经元退化的。研究人员意识到，当细胞破裂时，它们会发出信号，产生一种叫做内皮素-A（EndoA）的蛋白质，开始清理大脑中的细胞碎片。昆士兰大脑研究所的AdekunleBademosi博士和该研究的主要作者说："我们知道我们可以通过饿死细胞的氨基酸来诱导细胞自噬，随后的碎片分解告诉一种叫做EndoA的蛋白质接近细胞膜并开始回收过程。"他们的研究导致了一种基因突变的发现，这种基因突变与帕金森病风险的增加和大脑中细胞碎片的堆积有关。Bademosi说："我们的团队已经发现，一个与帕金森病有关的突变在一个名为Endophilin-A1的基因中阻止了身体和大脑回收细胞废物的过程。不幸的是，当帕金森病患者的内皮素-A1基因受到影响时，蛋白质EndoA对突触处的这种触发因素变得不敏感，本应被扔出去回收的碎片反而堆积起来。"该研究的结果表明，应该放弃对帕金森病的传统治疗方法，而专注于解决可能成为该病症基础的细胞碎片堆积问题。"现在可能是时候将治疗重点转向自噬，作为这些疾病特征的基础机制。探索使用诱导或抑制自噬的化合物可能为新的、更有效的帕金森病药物铺平道路"。该研究发表在《神经元》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1346601.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1346601.htm

大规模 Ⅱ 期临床数据公布 —— 单克隆抗体能减缓快速发展型帕金森病

大规模Ⅱ期临床数据公布——单克隆抗体能减缓快速发展型帕金森病《自然・医学》16日发表一项对大规模II期临床试验数据的探索性分析显示，单克隆抗体prasinezumab能减少快速发展型帕金森病患者的运动退化迹象。prasinezumab是首个被设计用来与聚集的α-突触核蛋白结合并使其降解的实验性治疗单克隆抗体。该抗体在PASADENAII期临床试验的316名帕金森病早期患者中进行了测试，没有发现对疾病发展有实质性影响。不过，受试者的疾病进展具有高度变异性。研究人员表示，后期仍需开展更多研究确定其在疾病进展较慢的患者使用更长疗程后是否有效。

能识别抑制 α- 突触核蛋白聚集的小分子 AI 将帕金森病药物设计提速十倍

能识别抑制α-突触核蛋白聚集的小分子AI将帕金森病药物设计提速十倍英国剑桥大学研究人员使用人工智能（AI）技术大幅加快了帕金森病治疗方法的开发。他们设计并使用了一种基于AI的策略，来识别阻止α-突触核蛋白（帕金森病的特征蛋白）聚集的小分子。研究结果发表在新一期《自然・化学生物学》杂志上。寻找帕金森病潜在治疗方法的一条途径是，识别能抑制α-突触核蛋白聚集的小分子。此次，该团队使用机器学习技术快速筛选了一个包含数百万个条目的化学库，以识别与淀粉样蛋白聚集体结合并阻止其增殖的小分子。最终确定了5种高度有效的化合物。利用AI技术，研究人员将初始筛查过程加快了10倍，并将成本缩减至千分之一，这意味着研发出帕金森病潜在疗法的速度要快很多。(科技日报)

突破性发现：抑制关键酶可阻止帕金森病进展

突破性发现：抑制关键酶可阻止帕金森病进展贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的研究人员在《自然通讯》（NatureCommunications）上发表的一项研究为帕金森病（PD）进展的细胞机制提供了新的见解。帕金森病是一种神经退行性疾病，全球约有1000万人患病。帕金森病是一种神经退行性疾病，由产生多巴胺的脑细胞逐渐丧失引起，多巴胺是一种神经递质，对运动和协调至关重要。随着这些神经元的退化和多巴胺水平的下降，帕金森病患者会出现震颤、僵硬、平衡和协调困难等症状。研究人员在资深作者、BIDMC帕金森病和运动障碍中心主任DavidK.Simon,MD,Ph.D.的实验室与剑桥大学和MissionTherapeutics的同事合作进行了互补实验，结果表明，在小鼠模型中抑制一种特定的酶，可以保护通常随着帕金森病的进展而丧失的多巴胺产生神经元，从而有效阻止疾病的进展。这些发现为开发以这种酶为靶点的新型疗法打开了大门，这种疗法可以减缓或预防帕金森病在人体内的进展--这是一种尚未满足的重大需求。第一作者、西蒙实验室的讲师张芳（Tracy-ShiZhangFang）博士说："我们的实验室专注于研究帕金森病的起源，我们希望有一天能够减缓甚至预防患者的疾病进展。目前的研究结果为未来铺平了道路。"研究重点与方法有证据表明，帕金森病患者体内产生多巴胺的细胞之所以死亡，是因为在清除细胞中老化和功能失调的线粒体时出了问题--线粒体是细胞能量的来源，有时被称为细胞的动力室。西蒙及其同事重点研究了在这一过程中发挥作用的一种名为USP30的酶。研究人员观察到，USP30的缺失可防止帕金森氏症样运动症状的出现，增加神经元中受损线粒体的清除，并防止多巴胺生成神经元的缺失。在第二组实验中，研究小组利用MissionTherapeutics公司开发的一种专有分子来阻断该酶在多巴胺分泌神经元中的作用，从而验证了基因敲除研究。与基因敲除小鼠一样，抑制该酶的作用增加了对功能障碍线粒体的清除，保护了多巴胺分泌神经元。哈佛医学院神经学教授西蒙说："这两种实验策略合在一起比单独使用其中一种更有说服力。我们非常重要的发现共同支持了这样一种观点，即减少USP30值得进一步测试其对帕金森病的潜在疾病调节作用。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1397777.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1397777.htm