科学家开发出突破性新型抗生素“Cresomycin” 可躲避细菌抗药性

科学家开发出突破性新型抗生素“Cresomycin”可躲避细菌抗药性UIC生物科学副教授尤里-波利卡诺夫（YuryPolikanov）的研究小组与哈佛大学的同事建立了长期研究合作关系，最新发现了这种前景广阔的新型抗生素。UIC的科学家们提供了对细胞机制和结构的重要见解，帮助哈佛大学的研究人员设计和合成新药。在开发这种新型抗生素的过程中，该研究小组重点研究了许多抗生素是如何与一个共同的细胞目标--核糖体相互作用的，以及耐药细菌是如何改造它们的核糖体来保护自己的。波利卡诺夫说："半数以上的抗生素都是通过干扰病原菌的蛋白质生物合成来抑制其生长的，这是一个由核糖体催化的复杂过程。抗生素与细菌核糖体结合，破坏了这种蛋白质制造过程，导致细菌入侵者死亡。"但是，许多细菌物种进化出了简单的防御措施来抵御这种攻击。其中一种防御方法是，它们在核糖体上添加一个由一个碳原子和三个氢原子组成的甲基，从而干扰抗生素的活性。科学家们推测，这种防御只是细菌在物理上阻塞了药物与核糖体结合的部位，"就像在椅子上放了个大头针"，波利卡诺夫说。但他们发现了一个更复杂的状况，他们在最近发表于《自然-化学生物学》（NatureChemicalBiology）的一篇论文中对此进行了描述。研究人员通过使用一种名为X射线晶体学的方法，以近乎原子级的精度观察抗药性核糖体，他们发现了两种防御策略。他们发现，甲基不仅能物理阻断结合位点，还能改变核糖体内部"内脏"的形状，进一步破坏抗生素的活性。克服细菌防御随后，波利卡诺夫的实验室利用X射线晶体学研究了某些药物是如何规避这种常见的细菌抗药性的，其中包括2021年由UIC/哈佛大学合作发表在《自然》杂志上的一种药物。波利卡诺夫说："通过确定抗生素与两种抗药性核糖体相互作用的实际结构，我们看到了现有结构数据或计算机建模无法预测的东西。看到一次总比听到一千次要好，我们的结构对于设计这种前景广阔的新型抗生素以及了解它如何设法摆脱最常见类型的抗药性非常重要。"新抗生素"Cresomycin"是人工合成的。它经过预先组织，可以避开甲基基团的干扰，强力附着在核糖体上，破坏核糖体的功能。这一过程包括将药物锁定为预先优化的形状，以便与核糖体结合，从而帮助它绕过细菌的防御。它只是与核糖体结合，就好像它并不关心是否存在这种甲基化，如此一来能轻松克服几种最常见的耐药性。Cresomycin的巨大潜力在哈佛大学进行的动物实验中，这种药物能防止金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌等常见致病菌耐多药菌株的感染。基于这些令人鼓舞的结果，下一步将对Cresomycin在人体中的有效性和安全性进行评估。即使在这一早期阶段，这一过程也证明了结构生物学在设计下一代抗生素和其他救命药物中的关键作用。波利卡诺夫说："如果没有这些结构，我们就无法了解这些药物是如何与经过修饰的耐药性核糖体结合并发挥作用的。我们确定的结构让我们从根本上了解了这些药物逃避耐药性的分子机制。"编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1419863.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1419863.htm

抗生素和它们的盟友：科学家发现保护肠道微生物组的化合物

抗生素和它们的盟友：科学家发现保护肠道微生物组的化合物这项独特的研究由LisaMaier博士和CamilleV.Goemans博士进行。Goemans博士及其同事的独特研究，分析了144种不同的抗生素对最常见的肠道细菌丰度的影响，为减少抗生素治疗对肠道微生物组的不利影响提供了新的见解。人类肠道中数以万亿计的微生物通过帮助消化、提供营养物质和代谢物以及与免疫系统合作抵御有害细菌和病毒而对健康产生深远影响。抗生素会破坏这些微生物群落，导致失衡，从而导致艰难梭菌感染引起的复发性胃肠道问题，以及肥胖、过敏、哮喘和其他免疫或炎症疾病等长期健康问题。尽管有这种众所周知的附带损害，但由于技术上的挑战，哪些抗生素会影响哪些类型的细菌物种，以及是否能减轻这些负面的副作用还没有被系统地研究。为了了解更多，研究人员系统地分析了用144种不同的抗生素治疗后在肠道中常见的27种不同细菌的生长和存活情况。他们还评估了这些抗生素-细菌组合中超过800种抗生素的最小抑制浓度（MIC）--阻止细菌生长所需的最小抗生素浓度。结果显示，大多数肠道细菌的MIC比致病细菌略高，这表明在常用的抗生素浓度下，大多数被测试的肠道细菌不会受到影响。然而，两类广泛使用的抗生素--四环素类和大环内酯类不仅在比阻止致病菌生长所需的浓度低得多的情况下阻止了健康细菌的生长，而且还杀死了他们测试的一半以上的肠道细菌物种，有可能在很长一段时间内改变肠道微生物组构成。由于药物在不同的细菌物种之间的相互作用不同，研究人员调查了是否可以使用第二种药物来保护肠道微生物。他们将抗生素红霉素（一种大环内酯）和多西环素（一种四环素）与一组1197种药物结合起来，以确定能够保护两种丰富的肠道细菌物种（Bacteriodesvulgatus和Bacteriodesuniformis）免受抗生素影响的合适药物。研究人员确定了几种有希望的药物，包括抗凝血剂地卡因，痛风药物苯溴马隆，以及两种抗炎药物托芬那酸和二氟尼考。重要的是，这些药物并不影响抗生素对致病细菌的效果。进一步的实验表明，这些解毒药物也保护了来自人类粪便样本和活体小鼠的天然细菌群落。德国柏林马克斯-德尔布吕克分子医学中心的UlrikeLöber博士说："一个国际科学家团队的这项艰巨工作确定了一种新的方法，将抗生素与保护性解毒剂相结合，帮助保持肠道微生物组的健康，减少抗生素的有害副作用，而不影响其效率。尽管我们的研究结果很有希望，但还需要进一步研究，以确定最佳和个性化的解毒药物组合，并排除对肠道微生物组的任何潜在长期影响"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1356111.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1356111.htm

新研究揭示了耐抗生素的细菌的分子"超能力"

新研究揭示了耐抗生素的细菌的分子"超能力"艰难梭状芽孢杆菌的插图，具有丰富的鞭毛。科学家们在艰难梭菌中发现了一种增强其抗生素抗性的双重机制，这可能为针对抗性细菌的更有效的治疗策略铺平道路。来自抗生素耐药菌的威胁是众所周知的，因为它很严重。去年，《柳叶刀》杂志报道，2019年估计有127万人死于无法用现有药物治疗的细菌感染。为了应对这一威胁，了解基础的分子机制是至关重要的。在抗生素治疗期间，正常的肠道菌群被扰乱，这为耐抗生素的细菌病原体提供了机会，否则这些细菌会通过与"良好"的肠道细菌竞争而被抑制。最有问题的细菌种类之一是艰难梭状芽孢杆菌，即C.diff。它存在于我们的肠道中，对抗生素治疗有抵抗力，并能引起严重的腹泻感染。这种细菌产生孢子的能力意味着它很容易传播，因此在医疗环境中造成问题，导致死亡率增加和治疗时间延长。VasiliHauryliuk说："在这种情况下，抗生素不是在拯救你，而是在促进二次细菌感染。众所周知，在使用一种叫做克林霉素的抗生素治疗后，感染C.diff的风险会增加，但其原因不明。"筑波大学助理教授、该研究背后的研究人员之一ObanaNozomu说："我们的研究显示，一种新型蛋白质传达了对克林霉素所属的抗生素类的抗性。"瑞典、日本、英国、美国、爱沙尼亚和德国的研究人员在一次国际合作中对C.diff的抗药性机制进行了调查，这项研究的结果已经发表在《核酸研究》上。当研究人员确定了一个负责抗性的新型蛋白质。该蛋白在核糖体上工作--核糖体是生产细菌中蛋白质的分子工厂，使细菌具有能力。核糖体是抗生素的主要目标之一：如果不能合成蛋白质，细菌就不会生长、复制并导致感染。"这种新发现的蛋白质将抗生素分子从核糖体中踢出来。我们还看到，它与另一个抗性因子结合。第二个因素对核糖体进行化学修饰，使抗生素分子与它结合得不那么紧密。"隆德大学高级讲师、这篇文章的共同作者GemmaC.Atkinson说："超强的抗性是两种机制、两种因素结合的结果，这样一来，细菌就拥有了对抗抗生素的'超级力量'。"研究人员使用低温电子显微镜，以便在分子水平上研究对抗生素的抗性机制。这一知识为对抗抗药性和细菌引起的感染的新治疗策略开辟了道路。"几年前，哈佛大学的AndrewG.Myers实验室已经开发了新一代核糖体结合抗生素，被称为伊博霉素。这是一种非常有效的药物，可以击倒'普通'的C.diff细菌。然而，这项研究的结果显示，具有这两种抗性因素的C.diff菌株，不幸的是，对这种抗生素也有抗性。这意味着有必要设计出结合得更紧密的抗生素分子，以克服这种抗性。"VasiliHauryliuk说："我们现在与迈尔斯小组在这个方向上进行合作。"这项研究还发现，某些针对核糖体的抗生素会诱发抗性因子的产生。这也可能为设计新的抗生素分子提供线索，因为如果不合成抗性因子就不能诱发抗性。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1360221.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1360221.htm

细菌迅速适应 新型抗生素也失去效力

细菌迅速适应新型抗生素也失去效力众所周知，阿比西丁能高效杀死细菌，包括超级细菌大肠杆菌（E.coli）和金黄色葡萄球菌（S.aureus或"GoldenStaph"），这种相对较新的抗生素被誉为抗生素耐药性问题的答案。然而，柏林自由大学（FreieUniversitätBerlin）研究人员的一项新研究发现，尽管这种抗生素很新，但常见的问题细菌已经通过基因扩增机制对阿霉素产生了抗药性。阿比西丁的作用模式与其他抗生素不同。它被称为肽抗生素，能抑制DNA回旋酶，这是帮助细菌进行DNA复制的重要酶。DNA回旋酶存在于细菌中，但不存在于人类中，因此它是一个很好的靶点。研究人员使用了一套广泛的工具来研究细菌对阿比西丁产生抗药性的机制，包括RNA测序、蛋白质分析、X射线晶体学和分子建模。他们发现，两种常见的人类感染相关细菌--鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌--在接触浓度越来越高的涕灭威药物后产生了抗药性。他们发现，产生抗药性的原因是细菌细胞中STM3175基因的拷贝数增加了，随着细胞的繁殖，该基因的拷贝数在连续几代中不断扩大，产生了高达1000倍的抗药性。该基因编码一种能与阿比西丁相互作用的蛋白质，保护细菌免受抗生素的杀灭。研究人员还发现，相同的抗药性机制在无害细菌和致病细菌中都很普遍，包括可导致危及生命的伤口感染的弧菌和可导致肺炎和手术后血液感染的铜绿假单胞菌。抗生素耐药性是公共医疗保健领域日益关注的问题，据世界卫生组织（WHO）称，它是全球健康、粮食安全和发展面临的最大威胁之一。据《柳叶刀》杂志2019年的一篇文章报道，当年有127万人死于细菌抗生素耐药性。目前的研究让人们更好地了解了细菌对抗生素产生耐药性的内在机制；不幸的是，这项研究涉及的是一种相对较新的药物，这种药物被吹捧为解决上述耐药性的手段。不过，这项研究的发现可以为开发基于阿比西丁的抗生素疗法提供参考。该研究发表在《PLOSBiology》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376913.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376913.htm

科学家开发出抗击耐药细菌的新型抗生素

科学家开发出抗击耐药细菌的新型抗生素苏黎世大学核磁共振设施负责人、化学家奥利弗-泽尔贝（OliverZerbe）说："不幸的是，新抗生素的研发渠道相当空虚。自从上一种针对以前未使用过的靶分子的抗生素获得批准以来，已经过去了50多年。"在最近发表在《科学进展》（ScienceAdvances）上的一项研究中，泽尔贝现在讨论了一类高效抗生素的开发情况，这类抗生素能以新颖的方式对抗革兰氏阴性细菌。世卫组织将这类细菌列为极度危险的细菌。这类细菌由于具有双层细胞膜，因此抗药性特别强，例如耐碳青霉烯类肠杆菌。除了乌兹赫里大学的团队外，制药公司SpexisAG的研究人员也参与了这项由Innosuisse共同资助的合作研究。研究人员的研究起点是一种名为比他汀的天然肽，昆虫用它来抵御感染。比他汀能破坏革兰氏阴性细菌外膜和内膜之间重要的脂多糖运输桥梁，几年前，现已退休的哈佛大学教授约翰-罗宾逊（JohnRobinson）在一项研究中揭示了这一点。结果，这些代谢物在细胞内积聚，导致细菌死亡。然而，比他汀并不适合用作抗生素药物，原因之一是它的效力较低，而且细菌很快就会对它产生抗药性。因此，研究人员改变了比他汀的化学结构，以增强这种肽的特性。泽尔贝说："要做到这一点，结构分析至关重要。为此，结构分析至关重要。"他的团队合成了细菌转运桥的各个组成部分，然后利用核磁共振（NMR）观察比他汀与转运桥结合的位置和方式，以及如何破坏转运桥。利用这些信息，SpexisAG公司的研究人员计划进行必要的化学修饰，以增强多肽的抗菌效果。除其他外，还进一步进行了突变，以提高分子的稳定性。合成肽随后在感染细菌的小鼠身上进行了测试，结果非常出色。泽尔贝说："事实证明，这种新型抗生素非常有效，尤其是在治疗肺部感染方面。它们对耐碳青霉烯类肠杆菌也非常有效，而大多数其他抗生素在这方面都失效了"。此外，新开发的肽类药物对肾脏没有毒性或危害，而且在血液中长期保持稳定--所有这些特性都是获得药物批准的必要条件。不过，在开始首次人体试验之前，还需要进一步的临床前研究。在选择最有前景的多肽进行研究时，研究人员确保它们也能有效对抗那些已经对比萨丁产生抗药性的细菌。泽尔贝说："我们相信，这将大大减缓抗菌药耐药性的产生。我们现在有望获得一类新的抗生素，这种抗生素对抗药性细菌也同样有效"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1372775.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1372775.htm

微生物中提取的抗生素对新型超级细菌有杀灭效果

微生物中提取的抗生素对新型超级细菌有杀灭效果在开发这种抗生素的过程中，来自德国和美国的研究人员使用了一种名为iCHip的设备，这种设备可以让科学家培养出迄今为止被认为是"细菌暗物质"的细菌，或者是根本无法在实验室中培养的细菌。有趣的是，99%的细菌都属于这一类。iCHip是由一家名为NovoBioticPharmaceuticals的小型初创公司和波士顿东北大学的微生物学家KimLewis共同开发的。这次，该设备帮助研究人员找到了一种抗生素--由北卡罗来纳州的土壤微生物Eleftheriaterraesubspeciescarolina产生的Clovibactin。这些细菌产生的有效物质是为了攻击其他土壤微生物，从而帮助它们战胜其他土壤微生物。该研究的合著者、乌得勒支大学化学系研究员马库斯-温加斯（MarkusWeingarth）说："Clovibactin与众不同。由于它是从以前无法生长的细菌中分离出来的，病原菌以前没有见过这种抗生素，没有时间产生抗药性。"这种抗生素一经发现，研究人员就着手研究它的工作原理。他们发现，这种抗生素的杀菌机制与目前的抗生素不同。它基本上是在细菌入侵者用来构建细胞壁的三种不同前体分子周围形成一个笼子。事实上，"Clovibactin"这个名字来源于希腊语中的"Klovi"，意思是笼子，因为它的作用方式很新颖。目前的一些抗生素也是通过破坏细菌细胞壁来发挥作用的，而克洛维菌素的独特之处在于它能锁住这些被称为焦磷酸盐的分子。Weingarth说："Clovibactin就像一个严实的手套一样包裹着焦磷酸盐。就像一个笼子把目标围了起来。由于Clovibactin只与目标中不变的、保守的部分结合，细菌将更难产生抗药性。事实上，我们在研究中没有观察到任何对Clovibactin的抗药性。"Clovibactin能够穿透耐抗生素超级细菌的防御系统，这一事实进一步增强了人们对它的希望，因为它在与细菌的斗争中又向前迈进了几步。当抗生素附着在有害细菌上时，它会发出丝状物，进一步结合并消灭细菌。它还会使细菌释放出一种被称为自溶酶的酶，进一步帮助细菌溶解自身细胞壁，从而自行消亡。该研究的合著者、德国波恩大学的塔尼娅-施奈德（TanjaSchneider）说："Clovibactin的多靶点攻击机制可在不同位置同时阻断细菌细胞壁的合成。这提高了药物的活性，并大大增强了其对抗药性产生的稳健性"。在小鼠研究中，Clovibactin能有效对抗多种病原体，尤其是对革兰氏阳性菌，如引起常见医院感染的MRSA、葡萄球菌和链球菌，以及引起结核病等一系列疾病的其他入侵者。研究小组现在计划研究如何利用氯维巴坦的有效性，并表示这种抗生素还需要一段时间才能作为药物广泛使用，因为它必须经过临床试验和审批等常规途径。这项研究发表在《细胞》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1378835.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1378835.htm