研究发现提高帕金森病风险的基因突变也抑制了细胞的清理工作

研究发现提高帕金森病风险的基因突变也抑制了细胞的清理工作在被称为轴突的神经细胞部分的末端，有一个突触前终端。在这里，神经冲动被转化为神经递质，后者携带信号穿过两个神经元之间的突触，或一个神经元与一个肌肉细胞或腺体之间的突触。突触上密布着蛋白质，为发生在那里的新陈代谢活动提供能量。它们也是脆弱的结构。维持神经传递所需的代谢活动的强度会对细胞造成压力和损害。如果受损的细胞没有被称为自噬的过程所清除，就会导致细胞碎片的有毒堆积和神经元的死亡，这两种情况都出现在帕金森病中。澳大利亚昆士兰大学的一项新研究考察了自噬功能失调是如何导致神经元退化的。研究人员意识到，当细胞破裂时，它们会发出信号，产生一种叫做内皮素-A（EndoA）的蛋白质，开始清理大脑中的细胞碎片。昆士兰大脑研究所的AdekunleBademosi博士和该研究的主要作者说："我们知道我们可以通过饿死细胞的氨基酸来诱导细胞自噬，随后的碎片分解告诉一种叫做EndoA的蛋白质接近细胞膜并开始回收过程。"他们的研究导致了一种基因突变的发现，这种基因突变与帕金森病风险的增加和大脑中细胞碎片的堆积有关。Bademosi说："我们的团队已经发现，一个与帕金森病有关的突变在一个名为Endophilin-A1的基因中阻止了身体和大脑回收细胞废物的过程。不幸的是，当帕金森病患者的内皮素-A1基因受到影响时，蛋白质EndoA对突触处的这种触发因素变得不敏感，本应被扔出去回收的碎片反而堆积起来。"该研究的结果表明，应该放弃对帕金森病的传统治疗方法，而专注于解决可能成为该病症基础的细胞碎片堆积问题。"现在可能是时候将治疗重点转向自噬，作为这些疾病特征的基础机制。探索使用诱导或抑制自噬的化合物可能为新的、更有效的帕金森病药物铺平道路"。该研究发表在《神经元》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1346601.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1346601.htm

麻省理工学院神经科学家发现逆转阿尔茨海默病的方法

麻省理工学院神经科学家发现逆转阿尔茨海默病的方法麻省理工学院Picower学习和记忆研究所所长、该研究的资深作者Li-HueiTsai说："我们发现，这种肽的效果非常显著。我们看到了在减少神经变性和神经炎症反应方面的奇妙效果，甚至还能挽救行为缺陷。"随着进一步的测试，研究人员希望该肽最终能被用作治疗阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症患者，这些患者有CDK5过度活化。该肽不会干扰CDK1，这是一种与CDK5结构相似的基本酶，而且它与其他用于临床的肽类药物大小相似。Picower研究所的研究科学家Ping-ChiehPao是该论文的主要作者，该论文于4月12日发表在《美国国家科学院院刊》上。在用新肽治疗的小鼠的大脑中（右面两个面板），右上方看到的Tau蛋白（被染成紫色）少了很多。左边的图像显示了用该肽的杂乱版本治疗的小鼠的神经元。在底部的两个面板中，细胞核中的DNA被染成蓝色，显示Tau水平的变化不是由细胞群的显著变化引起的。Tsai在其职业生涯早期就一直在研究CDK5在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中的作用。作为一名博士后，她发现并克隆了CDK5基因，该基因编码了一种被称为细胞周期蛋白依赖性激酶的酶。其他大多数细胞周期蛋白依赖性激酶都参与控制细胞分裂，但CDK5却不是。相反，它在中枢神经系统的发展中起着重要作用，也有助于调节突触功能。CDK5被一个与之相互作用的较小的蛋白质激活，该蛋白质被称为P35。当P35与CDK5结合时，该酶的结构发生变化，使其能够磷酸化--在其目标上添加一个磷酸盐分子。然而，在阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病中，P35被裂解成一个较小的蛋白质，称为P25，它也能与CDK5结合，但比P35的半衰期更长。当与P25结合时，CDK5在细胞中变得更加活跃。P25还允许CDK5对其通常目标以外的分子进行磷酸化，包括Tau蛋白。过度磷酸化的Tau蛋白形成神经纤维缠结，这是阿尔茨海默病的特征之一。在以前的工作中，Tsai的实验室已经表明，转基因小鼠被设计为表达P25，会出现严重的神经变性。在人类中，P25与几种疾病有关，不仅包括阿尔茨海默氏症，还包括帕金森病和额颞叶痴呆症。制药公司曾试图用小分子药物来靶向P25，但这些药物往往会产生副作用，因为它们也会干扰其他细胞周期蛋白依赖性激酶，所以没有一种药物在病人身上进行测试。麻省理工学院的团队决定采取一种不同的方法来靶向P25，即使用一种肽而不是小分子药物。他们设计的肽的序列与CDK5的一段称为T环的序列相同，这是CDK5与P25结合的关键结构。整个多肽只有12个氨基酸长--比大多数现有的多肽药物略长，后者是5到10个氨基酸长。Tsai说："从肽类药物的角度来看，通常越小越好。"我们的多肽几乎在这个理想的分子大小之内。"戏剧性的效果在实验室培养皿中的神经元测试中，研究人员发现，用该肽治疗导致CDK5活性的适度降低。这些测试还表明，该肽并不抑制正常的CDK5-P35复合物，也不影响其他细胞周期蛋白依赖性激酶。当研究人员在CDK5过度活跃的阿尔茨海默病小鼠模型中测试该肽时，他们看到了无数的有益影响，包括减少DNA损伤、神经炎症和神经元损失。这些效果在小鼠研究中比在培养细胞的测试中要明显得多。肽治疗还在不同的阿尔茨海默氏症小鼠模型中产生了巨大的改善，该模型有一个导致神经纤维缠结的Tau蛋白突变形式。治疗后，这些小鼠显示Tau病症和神经元损失都有所减少。除了大脑中的这些影响外，研究人员还观察到行为上的改善。在一项需要学习浏览水迷宫的任务中，用该肽治疗的小鼠比用对照肽（用于抑制CDK5-P25的多肽的干扰版本）治疗的小鼠表现得更好，水迷宫依赖于空间记忆。在这些小鼠研究中，研究人员注射了该肽，并发现它能够穿过血脑屏障，到达海马体和大脑其他部位的神经元。研究人员还分析了用该肽治疗后小鼠神经元中发生的基因表达变化。他们观察到的变化包括大约20个基因的表达增加，这些基因通常由一个叫做MEF2的基因调节器家族激活。Tsai的实验室之前已经表明，MEF2激活的这些基因可以赋予有Tau缠结的人的大脑对认知障碍的恢复力，她假设这种肽治疗可能有类似的效果。斯克里普斯研究中心的神经科学教授斯图尔特-利普顿（StuartLipton）说："如果证明这种肽抑制剂对目标有选择性，并且相对没有临床副作用，那么最终可能会导致对神经退行性疾病的新的治疗，范围包括阿尔茨海默病、前颞叶痴呆症和帕金森病。"Tsai现在计划在其他涉及P25相关神经退行性疾病的小鼠模型中做进一步研究，如额颞叶痴呆症、HIV诱导的痴呆症和糖尿病相关的认知障碍。她说："很难准确地说哪种疾病会最受益，所以我认为还需要做更多的工作。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1354615.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1354615.htm

科学家揭示对基因组健康至关重要的145个基因

科学家揭示对基因组健康至关重要的145个基因2月14日，《自然》杂志发表了一项新研究，通过对近千个转基因小鼠品系进行系统筛选，发现了一百多个与DNA损伤有关的关键基因。这项工作为癌症进展和神经退行性疾病提供了见解，也为蛋白质抑制剂提供了潜在的治疗途径。基因组包含生物细胞内的所有基因和遗传物质。当基因组稳定时，细胞就能准确地复制和分裂，将正确的遗传信息传递给下一代细胞。尽管基因组非常重要，但人们对影响基因组稳定性、保护、修复和防止DNA损伤的遗传因素知之甚少。突破性研究及其影响在这项新研究中，威康-桑格研究所的研究人员与剑桥大学英国痴呆症研究所的合作者一起，着手更好地了解细胞健康的生物学特性，并找出维持基因组稳定性的关键基因。研究小组利用一组转基因小鼠品系，确定了145个在增加或减少异常微核结构的形成中起关键作用的基因。这些结构表明基因组不稳定和DNA损伤，是衰老和疾病的常见标志。当研究人员敲除DSCC1基因时，基因组不稳定性的增加最为显著，异常微核的形成增加了五倍。缺乏该基因的小鼠具有与人类凝聚素病症患者相似的特征，这进一步强调了这项研究与人类健康的相关性。通过CRISPR筛选，研究人员发现DSCC1缺失引发的这种效应可以通过抑制蛋白质SIRT1得到部分逆转。这些发现有助于揭示影响人类基因组一生健康和疾病发展的遗传因素。该研究的资深作者、剑桥大学英国痴呆症研究所的加布里埃尔-巴尔穆斯（GabrielBalmus）教授说："继续探索基因组不稳定性对于开发针对遗传根源的定制治疗方法至关重要，其目标是改善各种疾病的治疗效果和患者的整体生活质量。我们的研究强调了SIRT抑制剂作为治疗粘连蛋白病和其他基因组疾病途径的潜力。它表明，早期干预，特别是针对SIRT1的干预，有助于在基因组不稳定性发展之前减轻与之相关的生物变化。"这项研究的第一作者、威康桑格研究所的大卫-亚当斯（DavidAdams）博士说："基因组稳定性是细胞健康的核心，影响着从癌症到神经变性等一系列疾病，但这一直是一个探索相对不足的研究领域。这项工作历时15年，体现了从大规模、无偏见的基因筛选中可以学到什么。所发现的145个基因，尤其是那些与人类疾病相关的基因，为开发治疗癌症和神经发育障碍等基因组不稳定疾病的新疗法提供了有希望的靶点。"研究要点：对基因组造成损害的各种来源包括辐射、化学接触以及DNA复制或修复过程中的错误。微核是一种小的异常结构，通常被称为"突变工厂"，其中含有错位的遗传物质，而这些物质本应在细胞核中。它们的存在意味着患癌症和发育障碍等疾病的风险增加。凝聚蛋白病是一组因凝聚蛋白功能障碍而导致的遗传病，凝聚蛋白对细胞分裂过程中染色体的正常组织和分离至关重要。这可能导致一系列发育异常、智力障碍、独特的面部特征和生长迟缓。当SIRT1蛋白被抑制时，DNA损伤就会减少，它们就能挽救与内聚力破坏相关的DSCC1缺失所带来的负面影响。这种作用是通过恢复一种名为SMC3的蛋白质的化学水平实现的。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1419823.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1419823.htm

"超级老人"独特的基因突变可能使心脏年龄倒退十年

"超级老人"独特的基因突变可能使心脏年龄倒退十年15年多来，意大利的一个研究小组一直在研究异常健康的百岁老人的心血管状况。这些"超级老人"是指活过100岁的人，同时显示出比一般70或80岁的人更低的心脏病发病率。2018年，一项里程碑式的发现显示，许多心脏健康的超级老人携带了一个特定的、独特的基因突变。在一个被称为BPIFB4的基因中，发现长寿相关变体（LAV）与心血管疾病的发病率明显降低有关。而且，随后的动物研究显示，将该基因传递给小鼠可在心脏病模型中发挥保护作用。在这项新的研究中，研究小组继续探索这种新型基因的潜在治疗效果，首先在实验室中使用人类心脏细胞进行测试，然后在老年动物模型中进行测试。该研究的第一作者莫妮卡-卡塔内奥说，最初的实验室实验显示，该基因疗法在使老年心脏细胞恢复活力方面具有令人印象深刻的潜力。卡坦尼奥解释说："老年患者的细胞，特别是那些支持新血管建设的细胞，被称为'周细胞'，被发现性能较差，并且更加老化。通过在试管中加入长寿基因/蛋白质，我们观察到了一个心脏年轻化的过程：老年心力衰竭患者的心脏细胞已经恢复了正常功能，证明在构建新血管方面更有效率。"在这一发现的同时，研究人员还显示有心脏问题的老年人往往在心肌细胞和内皮细胞中BPIFB4的表达减少。这表明LAV-BPIFB4突变可以防止心血管细胞中这种常见的与年龄有关的衰退。但新研究中最引人注目的发现也许是发现了向老年小鼠提供LAV-BPIFB4的基因疗法实际上可以逆转心脏老化的几个迹象--基本上是使老年小鼠的心脏像中年小鼠一样行动。研究人员在新研究中写道："后期的研究，即向18个月大的小鼠提供LAV-BPIFB4，证实了收缩功能和冠状动脉血流储备的改善，它被恢复到像中年小鼠记录的水平。转化为人类的情况，在老年小鼠身上看到的收缩指数的恢复将相当于将心脏的生物钟倒转10年以上。"英国心脏基金会的副医学主任JamesLeiper指出了这些新发现的非凡意义。没有参与这项新研究的Leiper说，这些发现可能为扭转老年人心脏老化的治疗铺平道路。"我们的心脏功能会随着年龄的增长而下降，但这项研究格外揭示了一个普遍存在于长寿者身上的基因变体可以阻止甚至逆转小鼠的心脏老化，"Leiper说。"这仍然是早期阶段的研究，但有朝一日可以提供一种革命性的方法来治疗心力衰竭患者，甚至从一开始就阻止这种衰弱状况的发生。"来自布里斯托尔大学的保罗-马德杜（PaoloMadeddu）是这项研究的共同第一作者，他谨慎地表示，不要过分夸大这些发现，在一种新的心脏疗法进入临床使用之前，还有很多工作要做。该研究的一些下一步将是探索施用BPIFB4蛋白是否直接改善小鼠的心脏健康，以及走向人类的早期试验。"我们的研究结果证实，健康的突变体基因可以逆转老年人心脏性能的下降，"马德杜说。"我们现在有兴趣确定，给予蛋白质而不是基因是否也能发挥作用。基因疗法被广泛用于治疗由不良基因引起的疾病。然而，基于蛋白质的治疗比基因治疗更安全、更可行"。该研究发表在《心血管研究》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1340757.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1340757.htm

研究人员发现与帕金森病相关的细胞死亡的一个新原因

研究人员发现与帕金森病相关的细胞死亡的一个新原因来自大阪大学的研究人员在对一名临床上典型的帕金森病患者进行尸检时发现了一个意想不到的大脑变化：TDP-43蛋白而非α-突触核蛋白的积累。帕金森病(PD)目前没有已知的治疗方法，创造有效治疗方法的主要挑战之一是--不确定该疾病是如何或为什么发展的。论文中描述的一名患者表现出似乎是标准的PD，既没有该病的家族史也没有可能导致该病的任何基因改变。他有典型的PD运动症状如僵硬、迟钝和平衡问题。另外，他还表现出大脑纹状体中的多巴胺（帮助细胞相互沟通）较低并对药物左旋多巴的治疗反应良好，这两种情况在帕金森病患者中经常出现。患者因肺炎去世后，对其大脑进行了仔细调查。黑质是一个跟帕金森病有关的重要脑区，其显示出炎症增加和脑细胞丢失及其他常见的帕金森病异常，但其他一些跟帕金森病有关的典型变化却没有看到。研究人员无法在任何通常受PD影响的区域找到携带α-突触核蛋白的路易氏体。“这是不寻常的，”该研究的论文第一作者RikaYamashita说道，“当我们进一步观察时，我们意识到该患者的内含物含有另一种类型的蛋白质：43kDa的反式反应DNA结合蛋白，或称TDP-43。”TDP-43蛋白的积累发生在其他神经退行性疾病中，如肌萎缩侧索硬化症和额颞叶变性，但它通常不跟PD相关。然而这份新报告表明，它的积累可能会导致黑质的细胞损失及PD的典型运动症状。该报告的论文第一作者GoichiBeck表示：“该报告对我们如何思考PD的发展有影响。目前大部分寻找PD治疗方法的研究都非常关注α-突触核蛋白--但它可能不是导致该疾病的唯一蛋白质。我们的研究结果表明，TDP-43的积累可能是一个独立于α-突触核蛋白积累的PD的原因。”未来的研究在调查大脑中引起PD的机制时需要将TDP-43考虑在内。这项研究的结果表明了发展PD的新途径并可能导致发现减缓或治愈该疾病的新疗法，而这是目前所缺乏的。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1307533.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1307533.htm

为什么艾滋病被抑制后合并症持续存在？HIV在细胞中留下了"记忆"

为什么艾滋病被抑制后合并症持续存在？HIV在细胞中留下了"记忆"现在，11月14日发表在《细胞报告》杂志上的一项新研究解释了慢性炎症可能发生的原因，以及抑制或甚至根除体内的HIV可能无法解决它。在这项研究中，来自乔治-华盛顿大学的科学家证明了一种HIV蛋白是如何永久性地改变免疫细胞，使其对其他病原体产生过度反应。当这种蛋白质被引入免疫细胞时，研究人员发现，这些细胞中与炎症有关的基因会打开，或变得表达。即使HIV蛋白不再存在于细胞中，这些促进炎症的基因仍然保持表达。研究人员说，这种原始HIV感染的"免疫记忆"是HIV感染者容易受到长期炎症影响的原因，使他们在发展心血管疾病和其他合并症方面面临更大的风险。"这项研究强调了医生和患者认识到抑制或甚至消除艾滋病毒并不能消除这些危险的合并症的风险的重要性，"GW医学和健康科学学院微生物学、免疫学和热带医学教授、该研究的主要作者MichaelBukrinsky说。"患者和他们的医生仍应讨论减少炎症的方法，研究人员应继续追求潜在的治疗目标，以减少HIV感染者的炎症和并发症。"在这项研究中，研究小组在体外分离了人类免疫细胞，并将其暴露于HIV蛋白Nef。引入细胞的Nef数量与大约一半服用抗逆转录病毒药物的HIV感染者体内发现的数量相似，这些人的HIV载量是检测不到的。一段时间后，研究人员引入了一种细菌毒素，使暴露于Nef的细胞产生免疫反应。与未暴露于HIV蛋白的细胞相比，暴露于Nef的细胞产生了更高水平的炎症蛋白，称为细胞因子。当研究小组将暴露于Nef的细胞的基因与未暴露于Nef的细胞的基因进行比较时，他们发现了由于暴露于Nef而处于准备表达状态的促炎症基因。Bukrinsky说，这些发现可能有助于解释为什么某些合并症在其他病毒感染后持续存在，包括COVID-19。Bukrinsky解释说："我们已经看到这种促进炎症的免疫学记忆与其他致病因子一起被报道，并经常被称为'训练有素的免疫'。虽然这种'训练有素的免疫力'演变为一种有益的免疫过程，以保护人们免受新的感染，但在某些情况下，它可能导致病理结果。最终的效果取决于这种记忆的长度，而延长的记忆可能是长期炎症状况的基础，就像我们在HIV感染或Long-COVID病程中看到的那样。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1334009.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1334009.htm