研究：新药Nexletol可降低心脏病风险 无副作用

研究：新药Nexletol可降低心脏病风险无副作用（早报讯）一项研究发现，一种名为Nexletol的新药能代替他汀类药物（Statins），降低患心脏病的风险，又不会有他汀类药物引起的副作用。美国广播公司（ABC）星期天（3月5日）报道，这项发表于《新英格兰医学杂志》（TheNewEnglandJournalofMedicine）的研究称，Nexletol于2020年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于治疗高胆固醇，但研究发现它还可以降低患心脏病的风险。纽约大学朗格尼医学中心预防心脏病学专家温特劳布博士（HowardWeintraub）说：“（这款药物的）非常显著的影响是心脏病发作率减少了23%。”研究指出，每年至少有93%的40岁以上美国人服用他汀类药物，如立普妥（Lipitor）或Crestor，以降低患心脏病的风险，但相当一部分患者会出现肌肉疼痛等严重副作用。Nexletol与他汀类药物一样可以降低心脏病风险，但病人服用后没有出现副作用。对不能服用他汀类药物的患者来说，Nexletol可以作为一款安全的替代药物。不过，医生建议，患者在开始或停止使用任何新药治疗前，应先咨询医生。

新研究表明限制蛋氨酸摄入可逆转老年肥胖症

新研究表明限制蛋氨酸摄入可逆转老年肥胖症小鼠的体重会随着年龄的增长而增加，但用缺乏蛋氨酸的饮食或用限制蛋氨酸的大肠杆菌JM109-rMET酶处理可逆转老年小鼠的肥胖。这两种方法都能明显降低蛋氨酸水平，其中饮食法更为有效，而且不会减少瘦肌肉质量。虽然人类很难仅仅通过饮食来限制蛋氨酸，但口服蛋氨酸酶和工程大肠杆菌在降低血液蛋氨酸水平方面已显示出前景，这表明它们在逆转老年肥胖症方面具有潜在的临床应用价值。研究小组随后评估了口服生产重组蛋氨酸酶（rMETase）的大肠杆菌（大肠杆菌JM109-rMETase）或蛋氨酸缺乏饮食对逆转C57BL/6小鼠老年肥胖的疗效。"在本研究中，我们测试了用低蛋氨酸饮食来逆转老年肥胖症。[...]本研究还测试了大肠杆菌JM109-rMET酶，以逆转老年诱发的肥胖症"，研究人员YutaroKubota表示。第15天（A）和第29天（B）的血液蛋氨酸水平。图片来源：2023Kubotaetal.15只年龄为12-18个月的C57BL/6雄性小鼠被分为三组。第1组给予正常饮食，辅以非重组大肠杆菌JM109细胞，每天口服两次；第2组给予正常饮食，辅以重组大肠杆菌JM109-rMETase细胞，每天口服两次；第3组给予蛋氨酸缺乏饮食，不做任何处理。大肠杆菌JM109-rMET酶或蛋氨酸缺乏饮食可降低血液中的蛋氨酸水平，并逆转老年性肥胖，14天后体重显著下降。蛋氨酸水平与体重负相关。虽然蛋氨酸缺乏饮食组的疗效高于大肠杆菌JM109-rMET酶组，但本研究结果表明，口服大肠杆菌JM109-rMET酶和蛋氨酸缺乏饮食可有效逆转老年肥胖症。"本研究提供的证据表明，通过低蛋氨酸饮食或大肠杆菌JM109-rMET酶限制蛋氨酸具有治疗老年肥胖症的临床潜力"。这是第一份显示限制蛋氨酸摄入能有效逆转老年肥胖症的报告。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1379851.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1379851.htm

研究人员发现逆转不孕不育症的新方法

研究人员发现逆转不孕不育症的新方法休斯顿卫理公会研究所医学分子生物学助理研究教授、该研究的主要作者CorinaRosales博士说："我们正在研究一种蛋白质，称为血清不透明因子，具有独特的特征。在我们的实验中，血清不透明因子在三小时内将胆固醇水平降低了40%以上。因此，这种蛋白质是相当有效的。"该研究结果最近发表在美国生物化学和分子生物学学会的《脂质研究杂志》上。血清不透明因子启动了一个生物化学级联，最终导致摆脱多余的胆固醇。富含脂质的高密度脂蛋白上的载脂蛋白与它们在肝脏的受体结合，启动胆固醇的分解。高密度脂蛋白（HDL）；载脂蛋白E（ApoE）；载脂蛋白AI（ApoAI）。资料来源：休斯顿卫理公会虽然这种蛋白质的主要功能是增加细菌定植，但它也改变了携带胆固醇的高密度脂蛋白或HDL的结构，使肝脏更容易处理阻碍受孕的多余胆固醇。研究人员还指出，血清不透明因子对高密度脂蛋白的巨大作用可以作为他汀类药物的潜在替代品，他汀类药物是目前降低动脉硬化患者胆固醇的黄金标准。被称为"好胆固醇"的高密度脂蛋白将多余的胆固醇从不同组织带到肝脏进行分解，从而降低胆固醇水平。然而，如果存在高密度脂蛋白功能障碍，脂质代谢会得到改变，然后可能是有害的，就像其对应的低密度脂蛋白，或低密度脂蛋白。通常被称为"坏胆固醇"，低密度脂蛋白将胆固醇从肝脏带到其他组织，高水平的胆固醇会导致积累和疾病。休斯顿卫理公会研究所医学生物化学教授、该研究的通讯作者HenryJ.Pownall博士说："高密度脂蛋白和低密度脂蛋白都含有游离胆固醇和酯化胆固醇的混合物，而游离胆固醇已知对许多组织都有毒性。"因此，高密度脂蛋白的任何功能障碍也可能是几种疾病的一个风险因素"。"为了研究高密度脂蛋白的功能障碍，研究人员与临床前小鼠模型合作，这些小鼠的血液中循环的高密度脂蛋白胆固醇水平不自然地高。虽然这使他们成为研究动脉粥样硬化的理想对象，但罗萨莱斯观察到，这些小鼠也是完全不育的。"胆固醇是所有类固醇激素的骨干，要想有一个可育的动物，需要一个激素的'交响乐团'，"罗萨莱斯说。"我们知道，卵巢上布满了高密度脂蛋白的受体，因此高密度脂蛋白的代谢必须在生育方面发挥非常重要的作用，原因就在于此。"正如预测的那样，当研究人员用一种降脂药物喂养不育小鼠时，低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇水平都降低了，动物暂时从不育中得到了拯救。在这些结果的激励下，他们转向了细菌蛋白血清不透明因子，已知它对高密度脂蛋白具有高度选择性。"血清不透明因子主要在细菌性链球菌感染的背景下为人所知，在那里它是一种毒力因素。但也发现这种蛋白质只对高密度脂蛋白有反应，而对低密度脂蛋白或其他脂蛋白没有反应，"罗萨莱斯说。"我们假设，也许给这些小鼠注射血清不透明因子可能也有助于恢复它们的生育能力"。在他们的下一组实验中，该团队设计了一种腺病毒，将血清不透明因子的基因传递给缺乏高密度脂蛋白受体的高血脂小鼠。当该基因被表达并产生细菌蛋白时，动物的高密度脂蛋白胆固醇明显降低，它们的生育能力也得到恢复。基于这些有希望的临床前结果，研究人员的下一步计划是进行一项临床研究，调查接受特发性不孕症治疗的妇女的血脂水平，这些妇女的根本原因还不完全清楚。如果这些患者有较高的高密度脂蛋白水平，那么研究人员说血清不透明因子可能是未来治疗的一个方向。"即使我们要帮助1%的正在挣扎着受孕的妇女，这也会改变她们的生活，我认为这就是我们的研究能够产生最大影响的地方，"罗萨莱斯说。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1355109.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1355109.htm

Altimmune 一度暴涨超 84% 肥胖症药物研究显示体重减轻 15.6%

Altimmune一度暴涨超84%肥胖症药物研究显示体重减轻15.6%美国制药公司Altimmune(ALT.US)盘初一度暴涨超84%，最高触及5.84美元。该公司研发的肥胖症药物培维肽（Pemvidutide）药物的中期研究结果显示，在为期48周的试验中，最高剂量的培维肽（2.4毫克）帮助肥胖受试者平均减重15.6%，相当于32.2磅（约14.6千克）。这一效果与诺和诺德的重磅减肥药Wegovy相当，后者在68周的实验中取得了平均减重15%的成就。

科学家发现开发无副作用药物的新方法

科学家发现开发无副作用药物的新方法有趣的是，大约三分之一的现有药物都是通过控制这种蛋白质的活化来发挥作用的。日本研究人员现在揭示了一种通过引发受体细胞内区域形状变化来激活GPCR的新方法。这种新方法可以帮助研究人员设计出副作用更小甚至没有副作用的药物。如果说细胞膜就像奥利奥饼干夹心饼干，那么GPCR就像一条蛇，有七段在饼干夹心饼干表面穿来穿去。细胞外环是信息的收件箱。当信息分子与受体的细胞外侧结合时，会引发形状变化，激活G蛋白和连接在受体细胞内侧的ß-arrestin蛋白。就像分子中继一样，信息向下游传递并影响身体的各种过程。这就是我们的视觉、嗅觉和味觉，即对光、嗅觉和味觉信息的感觉。如果作用于GPCR的药物激活了多种信号通路，而不是特定的目标通路，就会产生不良副作用。因此，药物研发的重点在于激活细胞内的特定分子信号通路。从细胞内而不是细胞外激活GPCR可能是实现特异性的一种方法。但到目前为止，还没有证据表明，只有细胞内侧的GPCR可被直接激活，而无需细胞外侧的启动。以东京大学教授OsamuNureki及其实验室为首的研究小组发现了一种与骨代谢相关的GPCR，即人类甲状旁腺激素1型受体（PTH1R）的新的受体激活模式，而无需从细胞外侧进行信号转导。这项研究的作者、博士生小林一弘（KazuhiroKobayashi）说："了解分子机制将使我们能够设计出最佳药物。这种药物'有望治疗骨质疏松症'。"小林从大学本科开始就一直从事动物模型骨形成方面的研究。他说："针对PTH1R的骨质疏松症治疗需要严格的剂量，有行政限制，而且目前还没有更好的替代品。这促使他们的团队寻找针对甲状旁腺激素受体的更好的药物设计策略。"为了通过结构了解功能，他们使用冷冻电子显微镜揭示了与信息分子结合的PTH1R和G蛋白的三维结构。研究小组合成了一种名为PCO371的非肽信息分子，它与受体的细胞内区域结合，并直接与G蛋白亚基相互作用。换句话说，PCO371进入细胞后会激活受体。与PCO371结合的PTH1R结构可以直接稳定地调节PTH1R的胞内侧。而且，由于PCO371只激活G蛋白而不是ß-arrestin，因此不会产生副作用。它的这种特异性结合和受体激活模式使其成为目前缺乏口服药物配体的B1类GPCR（如PTH1R）潜在小分子药物的合适候选者。这类药物可作用于特定的分子通路，从而减少不良反应，减轻患者负担。这项研究的发现将有助于"开发治疗肥胖、疼痛、骨质疏松症和神经系统疾病等疾病的新药"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1373409.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1373409.htm

来自航天飞机的灵感提高了mRNA治疗肥胖症的效果

来自航天飞机的灵感提高了mRNA治疗肥胖症的效果生物工程系副教授迈克尔-米切尔（MichaelJ.Mitchell）在《自然-通讯》（NatureCommunications）上发表了一篇论文，介绍了一种合成可离子化类脂的新方法，类脂是LNPs的关键化学成分，有助于保护和递送药物载荷。这些LNP在实施mRNA疗法（如辉瑞生物技术公司和ModernaCOVID-19疫苗）方面发挥了关键作用。在这篇论文中，Mitchell和他的合作者测试了治疗肥胖症的mRNA药物和治疗遗传病的基因编辑工具的输送。以前的实验表明，尾部带支链的类脂质能更好地向细胞传递mRNA，但制造这些分子的方法耗时耗钱。米切尔实验室博士后、本文共同第一作者韩学祥说："我们提供了一种新颖的构建策略，可以快速、低成本地合成这些类脂质。"新分子的设计灵感来自航天飞机的双助推火箭，它能提高脂质纳米粒子的药物输送效果，同时简化其制造过程。资料来源：米切尔实验室这种方法需要将三种化学物质结合在一起：一个胺"头"，两个环氧化烷基"尾"，最后是两个酰基氯"支尾"。完成后的类脂类似于绑在两枚助推火箭上的航天飞机，这并非巧合：韩回忆说，在大学时，一部关于航天飞机的纪录片给他留下了深刻印象，航天飞机的固体火箭助推器设计使其能够进入轨道。"我想，我们可以在类脂质中添加两个分支尾巴作为'助推器'，以促进mRNA的输送。"添加了分枝尾翼后，配备了新型类脂的LNP向靶细胞递送mRNA的能力显著提高，就像火箭的助推器能让火箭更容易穿透大气层一样。米切尔说："我们看到，使用这些类脂质向靶细胞输送mRNA后，一种调节新陈代谢的激素的数量急剧增加，如果将其视为治疗肥胖症的一种方法，这确实令人兴奋。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1423495.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1423495.htm